陸子贇，岳朝艷，應(yīng)春妹

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200011

抑制素是一種由二硫鍵連接的糖蛋白二聚體激素，是轉(zhuǎn)化生長因子-b超家族的成員，由α亞基和幾個(gè)β亞基組成，包括抑制素A和抑制素B[1]。懷孕期間的抑制素A主要是由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成和分泌，參與胎盤局部各種激素的調(diào)節(jié)，與子宮內(nèi)膜胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和分化有關(guān)，可影響妊娠的發(fā)生、發(fā)展和維持。因此，抑制素A可影響胎兒的生長和妊娠的結(jié)局。抑制素A水平在妊娠8～10周時(shí)達(dá)到第一個(gè)高峰，在妊娠14～30周時(shí)相對穩(wěn)定，從妊娠晚期到足月逐漸升高，在分娩時(shí)達(dá)到最高水平[2-4]。抑制素A水平升高與子癇前期的發(fā)生、胎兒畸形和胎兒生長受限有關(guān)[5-8]，但很少有關(guān)于抑制素A與母親及胎兒妊娠并發(fā)癥或不良結(jié)局的報(bào)道。本研究擬探討孕婦抑制素A與子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、巨大兒、出生低體質(zhì)量兒和早產(chǎn)兒的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年7月本院就診的12 124例單胎活產(chǎn)孕婦為研究對象，其中正常妊娠孕婦8 333例作為對照組，有妊娠并發(fā)癥或不良結(jié)局孕婦3 791例作為研究組。妊娠并發(fā)癥或不良結(jié)局中包括子癇前期560例，妊娠期高血壓505例，妊娠期糖尿病 1 336例，巨大兒699例，出生低體質(zhì)量兒276例和早產(chǎn)兒415例。母親和新生兒的臨床數(shù)據(jù)和結(jié)果均是從臨床記錄中獲得。子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國婦產(chǎn)科學(xué)院相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，在妊娠20～39周診斷[9]；妊娠期高血壓定義為間隔4 h測得兩次舒張壓>90 mm Hg或一次舒張壓>110 mm Hg，兩次收縮壓>140 mm Hg或一次收縮壓>160 mm Hg[10]；妊娠期糖尿病根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)在妊娠24～28周診斷[11]；巨大兒定義為新生兒出生體質(zhì)量>4 000 g；出生低體質(zhì)量兒定義為新生兒出生體質(zhì)量<2 500 g；早產(chǎn)兒定義為<37周胎齡的新生兒，早產(chǎn)包括自發(fā)性早產(chǎn)、早產(chǎn)胎膜破裂和醫(yī)學(xué)適應(yīng)證的早產(chǎn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：在本院接受唐氏篩查和分娩的單胎孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠前患有1型或2型糖尿?。蝗焉锴坝懈咧Y、高血壓、心血管疾病或代謝綜合征；妊娠前有肝硬化、慢性腎衰竭、嚴(yán)重貧血或免疫系統(tǒng)疾病病史；妊娠前有未經(jīng)治療的內(nèi)分泌疾病(腎上腺功能亢進(jìn)、腎上腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退)；沒有完整的母嬰記錄。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本采集 于妊娠14～20周空腹采集孕婦外周血5 mL，放置在血清分離管中，室溫平衡30 min，然后以1 000×g離心5 min。在采集后2 h內(nèi)處理標(biāo)本。

1.2.2唐氏篩查 采用美國貝克曼庫爾特公司的Coulter 分析儀檢測，檢測期間室內(nèi)質(zhì)控在控，室內(nèi)精密度<10%。通過唐氏篩查軟件將血清抑制素A水平轉(zhuǎn)換為中位數(shù)的倍數(shù)(MOM)，并根據(jù)母親的年齡、體質(zhì)量、吸煙狀況、孕齡及是否有胰島素依賴性糖尿病進(jìn)行校正。

2 結(jié) 果

2.1孕婦和胎兒的基本情況分析 子癇前期、妊娠期高血壓和妊娠期糖尿病的發(fā)病率分別為4.62%(560/12 124)、4.17%(505/12 124)和11.02%(1 336/12 124)；巨大兒、出生低體質(zhì)量兒兒和早產(chǎn)兒的發(fā)生率分別為5.77%(699/12 124)、2.28%(276/12 124)和3.42%(415/12 124)。見表1、2。

表1 母親的臨床基本情況分析

表2 胎兒的臨床基本情況分析

2.2抑制素A相關(guān)分析結(jié)果 結(jié)果表明，抑制素A是子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、巨大兒、出生低體質(zhì)量兒、早產(chǎn)兒的影響因素(P<0.05)；年齡是子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)兒的影響因素(P<0.05)；產(chǎn)次是子癇前期、妊娠期高血壓和出生低體質(zhì)量兒的影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 各類妊娠并發(fā)癥或不良結(jié)局的多因素Logistic回歸分析

2.3抑制素A MOM值相關(guān)分析結(jié)果 相關(guān)分析結(jié)果表明，妊娠并發(fā)癥或不良結(jié)局的發(fā)生率隨抑制素A的MOM值變化產(chǎn)生明顯變化，當(dāng)抑制素A的MOM值>2時(shí)，母親和胎兒的妊娠并發(fā)癥或不良結(jié)局的發(fā)生率明顯升高。見圖1。

注：A為在不同抑制素A MOM 值下子癇前期的發(fā)生率；B為在不同抑制素A MOM 值下妊娠期高血壓的發(fā)生率；C為在不同抑制素A MOM 值下妊娠期糖尿病的發(fā)生率；D為在不同抑制素A MOM 值下巨大兒的發(fā)生率；E為在不同抑制素A MOM 值下出生低體質(zhì)量兒的發(fā)生率；F為在不同抑制素A MOM 值下早產(chǎn)兒的發(fā)生率。圖1 在不同抑制素 A MOM 值下不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率

3 討 論

子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)兒、巨大兒和出生低體質(zhì)量兒是危害母嬰健康的常見的妊娠并發(fā)癥或不良結(jié)局。本研究探討妊娠14～20周的孕婦血清抑制素A水平，并評估其與相關(guān)妊娠并發(fā)癥或不良結(jié)局的關(guān)系。結(jié)果表明，高血清抑制素A水平是子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、巨大兒、出生低體質(zhì)量兒和早產(chǎn)兒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有研究指出抑制素A與子癇前期無關(guān)[12]，但更多的研究表明，抑制素A水平升高與子癇前期的發(fā)生有關(guān)[7,8,13]，抑制素A水平與子癇前期的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]。抑制素A與妊娠期高血壓的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論，有研究提示妊娠期高血壓孕婦與健康孕婦的血清抑制素A水平無明顯差異[5]，但有專家認(rèn)為抑制素A與妊娠期高血壓有關(guān)[12]。本研究結(jié)果表明，高血清抑制素A水平是子癇前期和妊娠期高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

子癇前期母體子宮螺旋動(dòng)脈動(dòng)力不足及胎盤功能障礙，均與滋養(yǎng)層功能障礙有關(guān)。抑制素A作為胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的肽激素，可以調(diào)節(jié)胚胎植入分化，并參與胎盤的形成。同時(shí)，抑制素A可影響母體血管的正常通透性和完整性，影響母體心血管疾病對妊娠的適應(yīng)性，減少胎盤血流，加重胎盤缺血和代謝紊亂，并導(dǎo)致子癇前期的病理改變[15-16]。關(guān)于抑制素A與妊娠期糖尿病關(guān)系的報(bào)道較少，研究表明妊娠期糖尿病孕婦血清抑制素A水平低于健康孕婦[12]，該研究僅包括27例妊娠期糖尿病孕婦。本研究納入1 336例妊娠期糖尿病孕婦，結(jié)果表明妊娠期糖尿病孕婦與健康孕婦血清抑制素A水平無明顯差異。然而，妊娠期糖尿病孕婦的血清抑制素A MOM值明顯高于健康孕婦(P<0.05)。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，高血清抑制素A水平是妊娠期糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。妊娠期糖尿病孕婦的胎盤中存在氧化應(yīng)激現(xiàn)象，氧自由基的過度形成會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化作用，破壞胎盤組織生物膜的結(jié)構(gòu)和功能，并導(dǎo)致細(xì)胞腫脹和反應(yīng)性增殖，可改變胎盤、細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的功能，從而影響胎盤的生長。妊娠期糖尿病可以被視為胎盤的一種病理學(xué)疾病，類似子癇前期。在妊娠期糖尿病中，抑制素A合成的增加是對胎盤病理過程的一種代償反應(yīng)。本研究對抑制素A與妊娠期糖尿病的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)抑制素A水平升高是妊娠期糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

以前的研究表明過高的抑制素A水平與胎兒生長受限有關(guān)[7]，但抑制素A與新生兒體質(zhì)量異常之間的關(guān)系報(bào)道較少。本研究結(jié)果表明，高血清抑制素A水平是導(dǎo)致巨大兒和出生低體質(zhì)量兒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。伴有胎兒生長受限的產(chǎn)婦抑制素A水平跟子癇前期產(chǎn)婦抑制素A水平一樣[17]，胎盤血流量減少和胎兒供血不足可能導(dǎo)致出生低體質(zhì)量兒的發(fā)生，抑制素A水平升高是對機(jī)體病理過程的代償性反應(yīng)。

目前，關(guān)于抑制素A與早產(chǎn)兒分娩的關(guān)系尚沒有統(tǒng)一的結(jié)論。有研究表明，高血清抑制素A水平與早產(chǎn)兒的發(fā)生有關(guān)[12,18]，也有研究認(rèn)為它們之間沒有相關(guān)性[8,19]。本研究結(jié)果提示高血清抑制素A水平是早產(chǎn)兒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)果不同的可能原因：(1)本研究樣本量較大，減少了回溯性病例對照研究中容易發(fā)生的選擇偏差，而上述研究病例數(shù)較少；(2)上述研究是直接采用抑制素A水平進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，而本研究沒有直接采用抑制素A水平，而是采用了抑制素A的MOM值進(jìn)行分析。在轉(zhuǎn)換過程中，還對孕周、體質(zhì)量指數(shù)和胰島素依賴型糖尿病進(jìn)行了校正。但本研究也存在一些不足：(1)研究集中在妊娠中期抑制素A對不良妊娠的預(yù)測價(jià)值，但是使用中期抑制素A評估妊娠并發(fā)癥或不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的有效性有限。(2)本研究分組中沒有包含糖尿病合并巨大兒，子癇前期合并胎兒生長受限，因此，對子癇前期合并胎兒生長受限、糖尿病合并巨大兒的孕婦，抑制素A的OR值可能更高。

綜上所述，妊娠期抑制素A水平升高與子癇前期、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、巨大兒、出生低體質(zhì)量兒和早產(chǎn)兒有關(guān)。臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視抑制素A水平升高的孕婦，加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)，可減少妊娠并發(fā)癥，避免妊娠不良結(jié)局。