王帆帆 劉健 方妍妍 文建庭 賀明玉 韓琦 李旭

【摘 要】目的：基于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘和Meta分析探析中醫(yī)藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證的用藥規(guī)律，系統(tǒng)評(píng)價(jià)中醫(yī)藥對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證的療效，為臨床治療提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2021年9月中醫(yī)藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究，提取基本信息，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類(lèi)分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。從中再篩選出有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)，提取所需的血瘀證相關(guān)指標(biāo)：28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28評(píng)分）、D-二聚體（DD）、纖維蛋白原（FIB）、血小板計(jì)數(shù)（PLT），并納入RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入文獻(xiàn)63篇，70個(gè)完整處方，其中高頻藥物有當(dāng)歸、紅花、黃芪、川芎、白芍、桃仁等，藥性多溫、平，藥味多甘，多歸于肝、脾經(jīng);關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到14條三項(xiàng)關(guān)聯(lián)，4條四項(xiàng)關(guān)聯(lián);聚類(lèi)分析得到4個(gè)藥物組合;復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到20個(gè)藥物構(gòu)成的核心藥物群，具有活血化瘀、益氣健脾、祛風(fēng)除濕等功效。Meta分析納入14篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，中醫(yī)藥組在改善類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的DAS28評(píng)分、DD、FIB、PLT等方面優(yōu)于西醫(yī)藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。結(jié)論：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證的用藥以活血化瘀為主，常與具有益氣健脾、祛風(fēng)除濕等功效的藥物配伍使用。Meta分析表明，中醫(yī)藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證有確切療效，且在改善患者的DAS28評(píng)分、DD、FIB、PLT等方面優(yōu)于西藥治療。

【關(guān)鍵詞】 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;血瘀證;中醫(yī)藥;用藥規(guī)律;數(shù)據(jù)挖掘;Meta分析

Literature Data Mining and Meta-analysis of Treating Rheumatoid Arthritis of Blood Stasis Syndrome with Traditional Chinese Medicine

WANG Fan-fan，LIU Jian，F(xiàn)ANG Yan-yan，WEN Jian-ting，HE Ming-yu，HAN Qi，LI Xu

【ABSTRACT】Objective：Based on literature data mining and meta-analysis，to analyze the medication law of traditional Chinese medicine（TCM）in the treatment of rheumatoid arthritis of blood stasis syndrome，systematically evaluate the curative effect of TCM on rheumatoid arthritis of blood stasis syndrome，and provide reference for clinical treatment.Methods：The the basic information of researches on the treatment of rheumatoid arthritis with TCM was retrieved from the databases of CNKI，Wanfang，and VIP（from the establishment of the database to September 2021），to establish the database，and carry out frequency statistics，association rule analysis，cluster analysis and complex network analysis.Then select the literature with randomized controlled trials，extract the required indicators related to blood stasis syndrome such as 28 joint disease?activity scores（DAS28 scores），D-Dimer（DD），fibrinogen（FIB），and platelet（PLT），and incorporate them into RevMan 5.3

for meta-analysis.Results：Sixty-three literature articles and seventy complete prescriptions were included.Among them，the high-frequency medicinals were Danggui（Radix Angelicae Sinensis），Honghua（Flos Carthami），Huangqi（Radix Astragali），Chuanxiong（Rhizoma Chuanxiong），Baishao（Radix Paeoniae Alba）and Taoren（Semen Persicae），which are mostly warm，bland in nature and sweet in flavor，acting on the liver and spleen meridians.Association rule analysis resulted in fourteen three-item associations and four four-item associations.Four drug combinations were obtained by cluster analysis.The core drug group composed of twenty drugs was obtained by complex network analysis，which has the effects of activating blood circulation and removing blood stasis，supplementing qi and strengthening spleen，removing wind and eliminating dampness.Meta-analysis included fourteen literature articles，whose results showed that the TCM group was better than the western medicine group in improving the DAS28 score，DD，F(xiàn)IB，and PLT of patients with rheumatoid arthritis，and the difference was statistically significant（P < 0.05）.Conclusion：The medication of blood stasis syndrome of rheumatoid arthritis is mainly to promote blood circulation and remove blood stasis，which is often used in combination with medicinals of invigorating qi and spleen，removing wind and eliminate dampness.Meta-analysis shows that TCM has a definite effect on rheumatoid arthritis with blood stasis syndrome，and is superior to western medicine in improving patients' DAS28 score，DD，F(xiàn)IB，and PLT.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;blood stasis syndrome;traditional Chinese medicine;the law of medication;data mining;Meta-analysis

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要特征的自身免疫病，基本病理變化是致炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)等導(dǎo)致的關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、血管翳的形成以及軟骨的破壞[1]。臨床常見(jiàn)關(guān)節(jié)晨僵、腫脹、疼痛等癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[2]。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，多將其稱(chēng)為“尪痹”。在對(duì)痹證辨證論治過(guò)程中，“瘀血”是一種重要的病理因素和致病產(chǎn)物，并且貫穿于病程的始終。本研究旨在搜集中醫(yī)藥治療RA血瘀證的相關(guān)文獻(xiàn)，挖掘用藥規(guī)律，并對(duì)其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，分析RA血瘀證患者在中醫(yī)藥干預(yù)下的具體指標(biāo)變化，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)挖掘文獻(xiàn)來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2021年9月中醫(yī)藥治療RA的臨床研究文獻(xiàn)。以“類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“血瘀證”“中藥”等為檢索詞進(jìn)行檢索。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①有治療RA血瘀證完整處方的文獻(xiàn)，包括病案分析、臨床療效觀察、專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)方等;②藥物劑量及名稱(chēng)明確的文獻(xiàn);③醫(yī)案臨床有效。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究;②合并其他疾病，影響數(shù)據(jù)針對(duì)性的文獻(xiàn);③中藥劑量不完整者;④方劑重復(fù)者;⑤綜述類(lèi)文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘中藥名稱(chēng)規(guī)范 參照《中藥學(xué)》[3]、2015版《中華人民共和國(guó)藥典》[4]規(guī)范中藥名稱(chēng)，如“夜交藤”規(guī)范為“首烏藤”，“麥門(mén)冬”規(guī)范為“麥冬”，“川牛膝”“懷牛膝”規(guī)范為“牛膝”等。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS Modeler 18進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)定強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥15%、置信度≥80%，提升度> 1）。應(yīng)用SPSS statistics 23.0進(jìn)行高頻藥物聚類(lèi)分析。運(yùn)用Liquorice軟件繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。

1.6 Meta分析文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①?gòu)臄?shù)據(jù)挖掘納入的文獻(xiàn)中篩選;②研究類(lèi)型為中醫(yī)藥治療RA的RCT;③干預(yù)方法西醫(yī)藥組為西藥干預(yù)，中醫(yī)藥組為中醫(yī)藥或者在西醫(yī)藥組條件下加中醫(yī)藥治療;④結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效、28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28評(píng)分）、D-二聚體（DD）、纖維蛋白原（FIB）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3 軟件分析納入的指標(biāo)，對(duì)各RCT結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P > 0.05，I2≤50%，表示研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型;若P < 0.05，I2 > 50%，表示研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入63篇文獻(xiàn)，Meta分析納入文獻(xiàn)14篇。

2.1 數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果

2.1.1 高頻藥物功效分類(lèi) 出現(xiàn)頻率最高的17味中藥（頻率≥15.00%）可歸納為活血化瘀藥如當(dāng)歸、紅花、桃仁、雞血藤等;益氣健脾藥如黃芪、白芍、白術(shù)等;祛風(fēng)除濕藥如獨(dú)活、防風(fēng)、羌活、威靈仙等;通絡(luò)止痛藥如川芎、地龍、附子等。見(jiàn)表1。

2.1.2 藥物性味歸經(jīng) 根據(jù)納入文獻(xiàn)中藥出現(xiàn)的頻次進(jìn)行計(jì)算和分析，藥性以溫（408次，50.50%）為主，其次為平（193次，23.89%）;藥味以甘（404次，31.34%）為主，其次為辛（391次，30.33%）、苦（367次，28.47%）;藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)（530次，26.47%）為主，其次為脾經(jīng)（368次，18.38%）、心經(jīng)（249次，12.44%）。見(jiàn)圖1。

2.1.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 采用SPSS Modeler 18對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度為15.00%，最小置信度為80.00%，得到三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則20條、四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則4條。見(jiàn)表2、表3。

2.1.4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析獲得核心藥物群，見(jiàn)圖2。藥物的圓點(diǎn)大小與藥物的重要程度呈正比。

2.2 Meta分析納入RCT的基本特征 14篇文獻(xiàn)的西醫(yī)藥組干預(yù)措施均為西醫(yī)藥。共納入患者1060例，其中單篇文獻(xiàn)最小樣本量為40例，最大樣本量為120例。見(jiàn)表4。

2.3 Meta分析質(zhì)量評(píng)價(jià) 所納入的14篇RCT文獻(xiàn)，在序列過(guò)程中均提及使用隨機(jī)法，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚;12篇文獻(xiàn)未說(shuō)明是否使用盲法，評(píng)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不詳;1篇文獻(xiàn)的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整;所有數(shù)據(jù)均被恰當(dāng)處理;無(wú)選擇性結(jié)局報(bào)告;無(wú)其他偏倚。見(jiàn)圖3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 2組患者臨床療效比較 共有6篇文獻(xiàn)[5-10]

報(bào)道了臨床療效，共532例患者，其中中醫(yī)藥組266例，西醫(yī)藥組266例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P = 0.97，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)藥組在改善RA患者臨床療效方面明顯優(yōu)于西醫(yī)藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.26，95%CI = [1.16，1.37]，P < 0.000 01）。見(jiàn)圖4。

2.4.2 2組患者DAS28評(píng)分比較 共有8篇文獻(xiàn)[5-9，14-16]報(bào)道了DAS28評(píng)分，共607例患者，其中中醫(yī)藥組308例，西醫(yī)藥組299例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)藥組在改善RA患者DAS28評(píng)分方面明顯優(yōu)于西醫(yī)藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -0.94，95%CI = [-1.21，-0.67]，P < 0.000 01）。見(jiàn)圖5。

2.4.3 2組患者DD比較 共有9篇文獻(xiàn)[5，7-9，11，13-14，16-17]報(bào)道了DD，共756例患者，其中中醫(yī)藥組383例，西醫(yī)藥組373例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)藥組在降低RA患者DD水平方面明顯優(yōu)于西醫(yī)藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -0.58，95%CI = [-0.86，-0.30]，P < 0.000 1）。見(jiàn)圖6。

2.4.4 2組患者FIB比較 共有10篇文獻(xiàn)[5-11，13，16-17]報(bào)道了FIB，共839例患者，其中中醫(yī)藥組425例，西醫(yī)藥組414例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

結(jié)果顯示，中醫(yī)藥組在降低RA患者FIB水平方面明顯優(yōu)于西醫(yī)藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -0.80，95%CI = [-1.05，-0.55]，P < 0.000 01）。見(jiàn)圖7。

2.4.5 2組患者PLT比較 共有3篇文獻(xiàn)[10，14，16]報(bào)道了PLT，共193例患者，其中中醫(yī)藥組102例，西醫(yī)藥組91例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2 = 96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，中醫(yī)藥組在降低RA患者PLT水平方面明顯優(yōu)于西醫(yī)藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD = -103.88，95%CI = [-160.38，-47.38]，P = 0.000 3）。見(jiàn)圖8。

3 討 論

本研究所納入的63篇文獻(xiàn)中，用藥功效分類(lèi)方面，近現(xiàn)代醫(yī)家喜用活血化瘀藥治療RA血瘀證，其中頻率較高的為紅花、川芎、桃仁、雞血藤、牛膝等;其次為益氣養(yǎng)血藥如當(dāng)歸、黃芪等;祛風(fēng)除濕藥如防風(fēng)、羌活、獨(dú)活、威靈仙等;通絡(luò)止痛藥如沒(méi)藥、地龍、附子等?？梢?jiàn)近現(xiàn)代醫(yī)家治療RA血瘀證活血與補(bǔ)血并用，補(bǔ)血同時(shí)又配伍補(bǔ)氣藥，益氣以助行血。

藥物歸經(jīng)方面，前2位為肝、脾。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，協(xié)調(diào)脾胃升降，有利于運(yùn)化傳輸。脾在體合肉，主四肢，脾氣健旺，氣血生化充足，則肢體肌肉得養(yǎng)，用藥歸經(jīng)符合RA的病機(jī)特點(diǎn)。藥性以溫為主，人的生命有賴(lài)于體內(nèi)陽(yáng)氣推動(dòng)，故陽(yáng)氣常宜培補(bǔ)，不宜過(guò)度攻伐。風(fēng)邪得辛溫而解，寒邪得溫則散，水濕痰飲得溫則化，氣血得溫則行。藥味前3位為甘、辛、苦，甘通于脾，有補(bǔ)脾益氣之功效，且甘能補(bǔ)能和能緩，RA病程較長(zhǎng)，宜徐徐圖之。辛能行、能散，可發(fā)散行氣活血，常配伍甘味藥可使藥劑補(bǔ)而不滯。熱邪可致瘀，血瘀又可與熱邪互結(jié)成瘀熱，瘀熱阻絡(luò)則見(jiàn)關(guān)節(jié)紅腫疼痛。而苦能泄、能燥、能堅(jiān)，可清泄火熱、燥濕堅(jiān)陰，且利水而不傷陰。

系統(tǒng)聚類(lèi)分析顯示，治療RA血瘀證獲得4組聚類(lèi)方：C1紅花、桃仁、地龍，功效為活血化瘀通絡(luò);C2當(dāng)歸、川芎，功效為活血止痛;C3雞血藤、丹參，功效為活血祛瘀、通經(jīng)止痛;C4獨(dú)活、羌活、牛膝、防風(fēng)、桂枝，功效為祛風(fēng)濕、止痹痛。由聚類(lèi)結(jié)果可以看出，大多藥物具有活血、化瘀及通經(jīng)的作用。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析挖掘出的藥對(duì)藥組中有桃仁-川芎-紅花-當(dāng)歸、當(dāng)歸-雞血藤-川芎等功效相近，均能活血化瘀;同時(shí)也有當(dāng)歸-桃仁-黃芪-紅花、桃仁-地龍-紅花、當(dāng)歸-牛膝-川芎等雖性質(zhì)、功效相異，配合使用卻能達(dá)到活血通經(jīng)作用。

由復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到的核心藥物可以看出，近代醫(yī)家治療RA血瘀證的常用藥可分為以下幾類(lèi)：①活血化瘀藥：如紅花、川芎、桃仁、雞血藤等。以上皆為活血化瘀之良藥，其中川芎偏于辛溫，兼有行氣祛風(fēng)止痛的功效。②益氣養(yǎng)血藥：如當(dāng)歸、丹參等。血隨氣行，正氣不足，則血液運(yùn)行不暢，從而導(dǎo)致血瘀，如王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》曰：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)血管，血管無(wú)力，血必停留而瘀。”而當(dāng)歸既能補(bǔ)血，又能活血，既可通經(jīng)，又能活絡(luò)，補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)，為血中之要藥。③祛風(fēng)除濕藥：如茯苓、徐長(zhǎng)卿、忍冬藤等?！堆C論·痹痛》中提出：“虛人感受外風(fēng)，客于脈分，則為血痹?！倍潭偕菩杏诩”恚o助衛(wèi)氣，警惕外界風(fēng)邪侵襲。

Meta分析選取的指標(biāo)是通過(guò)查閱文獻(xiàn)，參考眾多研究者采取的結(jié)局指標(biāo)歸納總結(jié)出來(lái)的。《實(shí)用血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》中提到，關(guān)節(jié)腫脹、壓痛可作為血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，RA患者體內(nèi)存在血小板和凝血纖溶指標(biāo)的改變，呈現(xiàn)血液高凝狀態(tài)，臨床表現(xiàn)為血瘀證（關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、唇紫、舌紅或伴有瘀斑）。凝血纖溶指標(biāo)主要包括DD、FIB。近代研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的FLT水平顯著高于正常人[20-22]。本研究納入14篇文獻(xiàn)對(duì)中醫(yī)藥治療RA血瘀證的臨床療效進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療RA在降低DD、FIB、PLT等方面療效較好。

綜上，通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥治療RA血瘀證臨床研究文獻(xiàn)的挖掘分析及Meta分析，可見(jiàn)RA血瘀證的治療規(guī)律。同時(shí)可以看出，RA臨床癥狀和血瘀證相關(guān)指標(biāo)在中醫(yī)藥干預(yù)下有明顯改善，且效果優(yōu)于常規(guī)西藥療法。下一步將從分子生物學(xué)的角度研究中醫(yī)藥改善RA血瘀證基因的表達(dá)與調(diào)控。

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收稿日期：2022-03-05;修回日期：2022-04-18