楊妮 林姬 陳灼英 李微微 黃建芬 劉錦輝 沈詩(shī)佳

[摘要] 目的 比較磺達(dá)肝癸鈉和低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效。方法 選取2021年1—6月就診于福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院接受治療的128例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表將研究對(duì)象分為觀察組與對(duì)照組，每組各64例。對(duì)照組采用低分子肝素鈉注射液治療，觀察組采用皮下注射磺達(dá)肝癸鈉治療，治療兩周，比較兩組的凝血功能、抗心磷脂清除率、激素水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療前兩組的PT、TT、APTT及FIB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組的PT、TT、APTT長(zhǎng)于對(duì)照組，F(xiàn)IB低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者的抗心磷脂抗體清除率為 73.43%（47/64），明顯高于對(duì)照組的 57.81%（37/64），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者的β-hCG、孕激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組患者的β-hCG、孕激素水平均較治療前上升，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。 觀察組注射部位皮膚反應(yīng)、肝功能異常發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.05），兩組患者的口或鼻黏膜出血、血小板減少和陰道出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 磺達(dá)肝癸鈉治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者可改善妊娠結(jié)局，不良反應(yīng)極少，值得臨床應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 復(fù)發(fā)性流產(chǎn);磺達(dá)肝癸鈉;低分子肝素;凝血功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R563.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）10-0055-04

[Abstract] Objective To compare the curative effect of fondaparinux sodium and low molecular weight heparin on recurrent spontaneous abortion. Methods A total of 128 patients with recurrent spontaneous abortion who received treatment in our hospital from January to June 2021 were selected as the research subjects. The subjects were divided into the observation group and the control group by random number table， with 64 cases in each group. The control group was treated with low-molecular-weight heparin sodium injection， and the observation group was treated with subcutaneous injection of fondaparinux sodium. The treatment lasted two weeks. The blood coagulation function， anticardiolipin clearance rate， hormone levels， and adverse reactions were compared between the two groups. Results Before treatment， there was no significant difference in PT， TT， APTT， and FIB between the two groups （P>0.05）. After treatment， the PT， TT and? APTT in the observation group were longer than those in the control group （P<0.05），the FIB? level in the observation group was lower than that in the control group（P<0.05）. The anticardiolipin antibody clearance rate was 73.43% （47/64）， which was significantly higher than 57.81% （37/64） in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no statistically significant difference in the levels of β-hCG and progesterone between the two groups of patients （P>0.05）. After treatment， the levels of β-hCG and progesterone in the two groups were higher than before treatment， and the levels of the observation group were higher than the control group （P<0.05）. The incidence of skin reaction at the injection site and abnormal liver function in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of oral and nasal mucosal bleeding， thrombocytopenia， and vaginal bleeding between the two groups （P>0.05）. Conclusion Fondaparinux sodium in the treatment of recurrent spontaneous abortion can improve the pregnancy outcome with fewer adverse reactions， which is worthy of clinical application.2207F6A8-CA3C-4BE2-BF1F-3FA6AF6630A2

[Key words] Recurrent spontaneous abortion;Fondaparinux sodium;Low molecular weight heparin;Coagulation function

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指孕婦連續(xù)發(fā)生2次及以上妊娠28周之前的胚胎停育或流失。RSA的病因極其復(fù)雜，因此，對(duì)于選擇合適的治療方法維持其繼續(xù)妊娠，是臨床醫(yī)生面對(duì)的重大課題[1-2]。大部分研究認(rèn)為，RSA與孕期病理血液高凝狀態(tài)即血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS）密切相關(guān)，可導(dǎo)致胎盤(pán)局部微血栓形成，造成供血供氧不足，從而引起流產(chǎn)[3-4]。為了改善RSA患者PTS，目前發(fā)現(xiàn)妊娠期進(jìn)行抗凝和抗血小板治療是有效的[5]。近年來(lái)，低分子肝素鈉逐漸應(yīng)用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)治療，其半衰期較長(zhǎng)，不能通過(guò)胎盤(pán)屏障，從而對(duì)胎兒影響甚小，得到臨床醫(yī)生的廣泛認(rèn)可[6-7]。磺達(dá)肝癸鈉是一種化學(xué)合成的新型肝素類(lèi)藥物，其僅抑制凝血因子 Xa，而不抑制凝血酶活性，具有半衰期長(zhǎng)和出血少等優(yōu)點(diǎn)，在動(dòng)靜脈血栓疾病的防治中得到廣泛應(yīng)用[8-9]。然而國(guó)內(nèi)目前關(guān)于磺達(dá)肝癸鈉用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的治療報(bào)道極少?；诖?，本研究以低分子肝素治療作為比較，旨在探討磺達(dá)肝癸鈉的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2021年1—6月就診于福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院接受治療的128例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者作為研究對(duì)象，年齡22～37歲，平均（29.32±3.07）歲，流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均（3.57±1.32）次，病程0.5～20.0個(gè)月，平均（10.63±1.23）個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10];②配偶雙方外周血染色體核型正常;③單胎妊娠;④對(duì)本研究藥物耐受;⑤診斷為易栓癥[11];⑥研究對(duì)象均自愿參與研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：①合并精神認(rèn)知功能障礙者;②合并嚴(yán)重的心肝腎功能不全者;③合并出血性疾病者;④合并感染性疾病及自身免疫性疾病者;⑤合并其他導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)的病因未得到有效治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表將研究對(duì)象分為觀察組與對(duì)照組，每組各64例。兩組的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、流產(chǎn)次數(shù)和受孕方式比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

對(duì)照組采取低分子肝素鈉注射液治療，具體治療方法為皮下注射低分子肝素鈉（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020179，規(guī)格：5000 IU），1次/d，5000 U/次。觀察組采用皮下注射磺達(dá)肝癸鈉（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183122，規(guī)格：0.5 ml∶2.5 mg）治療，2.5 mg/次，1次/d。兩組患者均于受孕當(dāng)月月經(jīng)結(jié)束后開(kāi)始或檢測(cè)尿 HCG 試驗(yàn)陽(yáng)性當(dāng)天給藥，治療兩周。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組妊娠結(jié)局比較。檢測(cè)治療前后兩組患者的PT、TT、APTT及FIB水平，采用全自動(dòng)血凝分析儀（美國(guó)沃豐ACLTOP1000）進(jìn)行檢測(cè);②兩組的抗心磷脂清除率比較。采用 ELISA 法（深圳亞輝龍生物科技有限公司）檢測(cè)血清抗心磷脂抗體，根據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)操作;③檢測(cè)治療前及治療后（妊娠12周）兩組患者的血清β-人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）、孕激素水平。④兩組不良事件比較。口或鼻黏膜出血、注射部位皮膚反應(yīng)、血小板減少、陰道出血及肝功能異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組妊娠結(jié)局比較

治療前兩組的PT、TT、APTT及FIB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后觀察組的PT、TT、APTT長(zhǎng)于對(duì)照組，F(xiàn)IB低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組抗心磷脂清除率比較

觀察組患者的抗心磷脂抗體清除率為 73.43%（47 / 64），明顯高于對(duì)照組的 57.81% （37/64），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組患者的激素水平比較

治療前，兩組患者的β-hCG、孕激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組患者的β-hCG、孕激素水平較治療前明顯上升，且觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組的注射部位皮膚反應(yīng)、肝功能異常發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）;兩組的口鼻黏膜出血、血小板減少和陰道出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見(jiàn)表4。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因極其復(fù)雜，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)易導(dǎo)致感染、損傷子宮內(nèi)膜、宮腔粘連，甚者導(dǎo)致不孕癥[12]。既往研究表明，妊娠期間凝血功能會(huì)明顯增強(qiáng)，血液處于高凝狀態(tài)，易致胎盤(pán)為循環(huán)血栓，從而增加RSA等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此，妊娠期給予抗凝和抗血小板藥是RSA患者常見(jiàn)的治療手段，可明顯改善妊娠結(jié)局，在臨床上得到廣泛認(rèn)可。

低分子肝素鈉是一種分子量較大抗凝劑，不通過(guò)胎盤(pán)屏障。目前研究表明，RSA患者妊娠期間應(yīng)用低分子肝素鈉治療可以預(yù)防流產(chǎn)，改善妊娠結(jié)局[14-15]?；沁_(dá)肝癸鈉是一種新型凝血因子 Xa抑制劑，具有出血少、療效確切等特征，半衰期約為17 h，明顯長(zhǎng)于低分子肝素鈉的3.5 h，抗凝效果較好，但其在RSA領(lǐng)域的應(yīng)用甚少，國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究擬觀察磺達(dá)肝癸鈉治療RSA對(duì)患者的凝血功能、激素水平及抗心磷脂抗體的影響，并與低分子肝素鈉比較。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組的PT、TT、APTT及FIB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組的PT、TT、APTT長(zhǎng)于對(duì)照組，F(xiàn)IB低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明妊娠期孕婦血液處于生理性高凝狀態(tài)，而病理性高凝狀態(tài)則會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)微循環(huán)障礙，增加RSA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究選取的四項(xiàng)指標(biāo)均為反映機(jī)體凝血功能的常用指標(biāo)，結(jié)果顯示用藥前均處于明顯異常范圍，而在應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉后，四種指標(biāo)較低分子肝素鈉改善更為明顯，表明磺達(dá)肝癸鈉具有更好的抗凝效果，可能與其藥理效應(yīng)有關(guān)?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，磺達(dá)肝癸鈉可有效調(diào)控血管新生，阻斷血小板的黏附與聚集，進(jìn)而增加患者血管壁的通透性，更有利于胎兒發(fā)育?？剐牧字贵w陽(yáng)性孕婦血液處于高凝狀態(tài)，胎盤(pán)絨毛中血管易形成微血栓，引起胎盤(pán)梗死，最終導(dǎo)致流產(chǎn)、胎停等情況的發(fā)生[16]。因此，降低其水平可顯著降低RSA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示磺達(dá)肝癸鈉具有更強(qiáng)的抗心磷脂清除作用，可能與其減少抗心磷脂抗體之間的結(jié)合有關(guān)，從而發(fā)揮清除作用，但其作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，觀察組的β-hCG、孕激素水平均高于對(duì)照組，說(shuō)明磺達(dá)肝癸鈉具有更理想的保胎效果，可提高β-hCG和孕激素水平，優(yōu)化早期胚囊發(fā)育狀態(tài)。用藥不良事件是臨床用藥的關(guān)鍵觀察指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示，磺達(dá)肝癸鈉治療引起的注射部位皮膚反應(yīng)、肝功能異常發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.05），兩組的口鼻黏膜出血、血小板減少和陰道出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），磺達(dá)肝癸鈉不良反應(yīng)發(fā)生率較低，表明其安全性較高。其原因可能與磺達(dá)肝癸鈉為人工化學(xué)合成的藥物，純度高，不是來(lái)自于動(dòng)物成分。因此，機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生的免疫變態(tài)反應(yīng)極小，此外，其不影響凝血酶活性，不干涉外源性的凝血途徑，很大程度上減少了用常規(guī)抗凝藥物造成易出血的風(fēng)險(xiǎn)，基本不需要監(jiān)測(cè)常規(guī)凝血功能，因此，應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉的總體治療成本更低，同時(shí)磺達(dá)肝癸鈉通過(guò)屏障的藥物劑量極低，對(duì)胎兒幾乎不會(huì)產(chǎn)生影響，安全性較高[17]。2207F6A8-CA3C-4BE2-BF1F-3FA6AF6630A2

綜上所述，磺達(dá)肝癸鈉治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可明顯改善妊娠結(jié)局、出血少、不良反應(yīng)少、安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用，下一步工作中需進(jìn)行多中心和大樣本量的研究，以進(jìn)一步證實(shí)研究成果。

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（收稿日期：2021-07-05）2207F6A8-CA3C-4BE2-BF1F-3FA6AF6630A2