賈玉晟 胡 敏 李海南 喬渲淇

（復旦大學公共衛(wèi)生學院 上海 200031）

1 背景

多發(fā)性硬化（Multiple Sclerosis,MS）是一種慢性、致殘性疾病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c[1]。近年來，在全球范圍內(nèi)，多發(fā)性硬化的發(fā)病率和患病率數(shù)值仍在不斷提高[2]。2016年數(shù)據(jù)顯示，全球多發(fā)性硬化患病率為30.1/10萬人；患病率地區(qū)間差異較大，三大高收入地區(qū)患病率最高（北美164.6/10萬人，西歐127.0/10萬人，澳大利亞91.1/10萬人），而亞洲地區(qū)患病率較低（小于30/10萬人）[3]。在中國，多發(fā)性硬化屬于罕見病，被納入國家第一批罕見病目錄[4]。最新流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國MS患病率為2.44/10萬人，其中男性1.42/10萬人，女性3.39/10萬人[5]。發(fā)病率為0.235/10萬人，其中，兒童發(fā)病率為0.050/10萬人，成人發(fā)病率為0.288/10萬人[6]。

MS疾病與經(jīng)濟負擔的研究主要集中在歐美國家。本研究以醫(yī)院為調(diào)查場所，采用醫(yī)生與患者橫斷面調(diào)研數(shù)據(jù)，測算中國MS的患者疾病負擔與經(jīng)濟負擔，并估計在不同擴展致殘量表[7]（Expanded Disability Status Scale, EDSS）評分（擴展致殘量表用于評估患者殘疾情況，評分從0到10分遞增，殘疾逐步加重，10分為死亡狀態(tài)）下患者的疾病與經(jīng)濟負擔變化情況，為進一步提高中國MS癥患者疾病管理水平提供實證數(shù)據(jù)支持。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于2021年一項在全國多家醫(yī)療機構(gòu)開展的針對MS患者及其醫(yī)生（包括神經(jīng)內(nèi)科和康復科）的橫斷面調(diào)查，收集了患者信息和真實世界臨床實踐信息，旨在確定當前MS疾病管理水平以及疾病影響[8]。

調(diào)查采取便利抽樣的方法，使用公開的醫(yī)院與科室名單，在全國九個省市（安徽、江蘇、上海、湖北、北京、陜西、遼寧、廣東和四川）招募二級及以上醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科及康復科醫(yī)生。受訪醫(yī)生的納入標準包括：為MS患者制定診療方案，并能夠報告患者病史；每月至少接診三名MS患者。隨后，本研究從每位醫(yī)生處獲得患者信息，納入最近在其處就醫(yī)的六名MS患者。受訪患者的納入標準為：年齡為18歲及以上；經(jīng)醫(yī)師確診為MS，且未參與臨床試驗；對于康復科就診患者，其EDSS評分為6分或以上。在獲取知情同意后，邀請醫(yī)生和患者分別填寫調(diào)查問卷。

2.2 關(guān)鍵指標

受訪醫(yī)生負責填寫患者就醫(yī)記錄問卷，包括患者基本信息、疾病監(jiān)測和評估結(jié)果、住院和門診等衛(wèi)生服務(wù)利用情況以及當前治療方案與合并癥等信息。由患者填寫的患者調(diào)查問卷收集了MS對其生活的影響，包括就醫(yī)過程中的交通費用，其他因病產(chǎn)生的直接非醫(yī)療費用（例如購買拐杖及輪椅），以及因病導致的生產(chǎn)力損失等。

本研究通過收集和分析患者的就業(yè)情況、疾病復發(fā)與進展情況、患者日常生活能力以及認知功能情況，用于衡量MS患者疾病負擔。

為計算患者疾病經(jīng)濟負擔，本研究計算了MS患者的直接醫(yī)療費用、直接非醫(yī)療費用與間接成本。其中，直接醫(yī)療費用與醫(yī)療產(chǎn)品和服務(wù)的提供直接相關(guān)。在上述問卷調(diào)查的基礎(chǔ)上，通過調(diào)取2020年上海市醫(yī)療機構(gòu)中MS患者的次均住院費用、門診費用以及相關(guān)合并癥的治療費用，計算MS引起的直接醫(yī)療費用。直接非醫(yī)療費用是患者及其家庭所支付的與就醫(yī)直接相關(guān)但并不具有醫(yī)療性質(zhì)的費用，在本研究中包括患者因病就診或住院所花費的個人費用（如營養(yǎng)、交通、住宿等），以及患者因病所需的輔助工具（如購買拐杖、輪椅等輔助用具）。間接成本則包括患者及其非正式照護者（即親屬）因病所導致的生產(chǎn)力損失，由患者及其家屬的工作情況和照護時間，并結(jié)合社會平均工資折算獲得。

2.3 統(tǒng)計分析方法

本研究首先基于EDSS分數(shù)區(qū)間（0-2.5；3-5.5；6-9.5）對患者進行分組，統(tǒng)計全樣本和各EDSS分組下疾病負擔、衛(wèi)生服務(wù)利用及費用的平均值及標準差，并對組間的費用差異進行比較，檢驗方法包括Wilcoxon檢驗、卡方檢驗和Kruskal-Wallis檢驗。

為進一步研究EDSS分數(shù)及患者疾病經(jīng)濟負擔間的關(guān)聯(lián)，本研究采用基于對數(shù)連接和伽馬分布的多變量廣義線性模型（Generalized Linear Model, GLM）。由于醫(yī)療衛(wèi)生費用往往呈現(xiàn)非正態(tài)分布，因此GLM較常見于對費用數(shù)據(jù)的回歸分析。分析模型如下：

其中，Y為患者總疾病經(jīng)濟負擔，表示患者EDSS評分連續(xù)變量和一系列控制變量，包括年齡分組（18歲—30歲、31歲—40歲、41歲—50歲和50歲以上）、性別以及醫(yī)療保險類型（城鎮(zhèn)職工，城鄉(xiāng)居民，其他），為誤差項。所有分析均使用STATA 17.0統(tǒng)計軟件完成。

3 研究結(jié)果

3.1 患者基本特征與疾病負擔

965名患者參與了問卷調(diào)查，平均年齡43歲；在中重度患者中，中老年占比有所增加（相較輕度患者）；68 %為女性；復發(fā)緩解型MS占總體的80%，是研究人群中最常見的疾病分型。按照EDSS評分分組，輕度和中度患者（EDSS 0-5.5）占69%，重度患者（EDSS≥6）占31%。在被調(diào)研人群中，分別有67%和29%的患者參保職工醫(yī)保和居民醫(yī)保。

研究發(fā)現(xiàn)，MS患者疾病負擔嚴重。首先，患者復發(fā)時間長，就業(yè)情況不佳?？傮w而言，患者年均疾病復發(fā)次數(shù)為0.9次，平均持續(xù)26天，伴隨疾病進展，患者復發(fā)情況更加頻繁，次均復發(fā)時長延長，復發(fā)程度加重。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有82%的患者處于就業(yè)年齡，而其中有25%的患者處于長期病假、失業(yè)或退休狀態(tài)。伴隨疾病程度加重，患者就業(yè)率不斷下降（見表1）。其次，MS患者日?；顒幽芰驼J知功能受到嚴重影響。研究發(fā)現(xiàn)，隨著疾病進展，患者日常交流障礙增加，日?；顒有枰獏f(xié)助的比例增加。MS對患者心理和認知功能帶來損害，調(diào)查人群中，疾病嚴重程度更重的患者，處于抑郁狀態(tài)的比例更高，患者更難集中注意力，同時認知混亂的情況更加常見（見表2）。

表1 樣本描述性統(tǒng)計

表2 MS患者日?；顒蛹罢J知功能情況

3.2 MS診療情況

研究發(fā)現(xiàn)，MS患者就診率低，延遲就醫(yī)和延遲確診情況普遍存在。超過46%的患者從第一次出現(xiàn)相關(guān)癥狀到就醫(yī)之間的時間間隔長達一個月以上，超過51%的患者從第一次就醫(yī)到確診之間花費時間在一個月以上（見圖1）。

圖1 MS患者就醫(yī)和確診花費時間分布情況

目前臨床尚無治愈MS的療法，以急性期治療、緩解期疾病修正治療、綜合治療以及并發(fā)癥治療為主。其中，疾病修正治療（Disease Modifying Therapies, DMT）是國內(nèi)外治療指南及專家共識一致推薦的緩解期標準療法[1]，它有助于減少和減輕復發(fā)的頻率和殘疾嚴重程度，控制疾病進展，已在歐美國家普遍使用[10]。澳大利亞的MS患者DMT使用率已超過64%[11]。本研究中使用DMT治療的比例為25.6%，提示緩解期疾病修正治療率仍存在提升空間。

3.3 MS疾病經(jīng)濟負擔

研究發(fā)現(xiàn)，MS患者全年直接醫(yī)療費用均值為58668元/年（SD=60496），其中，DMT藥物費用均值為20739元/年（SD=46 490）。隨著EDSS評分增加，年直接醫(yī)療費用增加，其中，重度患者的DMT治療費用較中輕度患者更低。這是由于臨床上多在MS疾病發(fā)展的早中期推薦使用DMT藥物，而對重度患者而言DMT藥物效果已不顯著，而其殘疾程度加深，DMT藥物以外的醫(yī)療費用增加。MS患者全年直接非醫(yī)療費用均值為10910元（SD=34768），間接成本均值為89728元（SD=120 521）。伴隨疾病進展，間接成本大幅增加（見圖2）。

圖2 MS患者疾病經(jīng)濟負擔

MS患者全年總疾病經(jīng)濟負擔平均值為160331元/年（SD=167 108）。隨著EDSS評分升高，患者疾病經(jīng)濟負擔呈明顯上升趨勢，早期以直接醫(yī)療費用為主，而中后期間接成本占比不斷升高，在EDSS≥6分的患者人群中，間接成本高達232626元，占比67%，表明疾病殘疾進展導致的失業(yè)和照護成本帶來了巨額經(jīng)濟損失。

回歸分析結(jié)果如表3所示。研究發(fā)現(xiàn)，疾病嚴重程度的增加與患者總疾病經(jīng)濟負擔增加有顯著性關(guān)聯(lián)，平均而言，患者的EDSS分數(shù)每增加一分，其總費用增加25.4%（OR=1.254，SE=0.030）。

表3 患者總疾病經(jīng)濟負擔的廣義線性模型回歸結(jié)果

4 討論

4.1 MS疾病與經(jīng)濟負擔嚴重

MS給患者、家庭及社會帶來了沉重的負擔。一方面，患者疾病復發(fā)持續(xù)長，疾病復發(fā)與殘疾進展嚴重損傷患者神經(jīng)功能，大量患者處于長期病假、失業(yè)或退休狀態(tài)，造成生產(chǎn)力嚴重損失。另一方面，疾病進展給患者的身心帶來嚴重影響，長期疾病管理和照護負擔較重。本研究結(jié)果顯示，MS會給患者及其家庭帶來嚴重的經(jīng)濟負擔，年均總疾病經(jīng)濟負擔為160331元，其中直接醫(yī)療費用占比為37%（DMT治療費用占比為13%），間接成本占比達56%。從疾病經(jīng)濟負擔的結(jié)構(gòu)來看，疾病帶來的生產(chǎn)力損失和照護成本占比巨大。

在我國，MS領(lǐng)域的疾病及其經(jīng)濟負擔研究較少。2019年發(fā)布的《中國MS患者生存報告》指出，61%的患者因復發(fā)住院導致的醫(yī)療費用高于1萬元[12]。過往研究采用住院患者調(diào)查[13]、醫(yī)院監(jiān)測數(shù)據(jù)[6]與醫(yī)保結(jié)算數(shù)據(jù)[14]，計算了MS患者門診與住院費用，得出年人均醫(yī)療費用在16996元至27655元之間不等，均低于本文研究結(jié)果。由于上述研究數(shù)據(jù)集中于2013年至2018年間，收集時間較早，當時大部分DMT藥物尚未在中國上市，且未進入醫(yī)保目錄，而醫(yī)院監(jiān)測數(shù)據(jù)和醫(yī)保結(jié)算數(shù)據(jù)也往往難以全面計量自費項目、院外醫(yī)療費用等，同時考慮到物價上漲等因素，因而本次調(diào)研結(jié)果高于以往數(shù)據(jù)是正常的。此次研究來自醫(yī)院醫(yī)患報告，處于中重度疾病狀態(tài)的患者占比可能較高，也是值得注意的。此外，本研究除了全面調(diào)查直接醫(yī)療費用之外，更從社會視角出發(fā)，測算了包含直接非醫(yī)療費用和間接成本在內(nèi)的疾病經(jīng)濟負擔。

4.2 疾病早期治療有助于緩解患者疾病和經(jīng)濟負擔

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著EDSS分數(shù)提高，我國MS患者的疾病與經(jīng)濟負擔不斷增加，這與多項國際研究結(jié)果一致，揭示了對MS進行早期干預的重要性。然而，本研究顯示我國MS患者延遲就醫(yī)和延遲確診的情況普遍存在，超過半數(shù)患者從第一次就醫(yī)到確診之間花費時間在一個月以上，反映了目前對于疾病的認識仍需加強。

在用藥方面，與歐美國家相比，我國MS的DMT藥物可及性和利用率仍處于較低水平。此次調(diào)查得到的DMT利用率25.6%較2018年調(diào)查報告中的10%有了大幅提高，可能與近年來醫(yī)保對DMT藥物密集準入高度相關(guān)。DMT的使用對疾病經(jīng)濟負擔的影響可能是多方面的：一方面，疾病早期的藥品利用和費用有所增加，但在醫(yī)療保障之下患者個人所承擔的費用變化有待進一步研究；另一方面，用藥可以有效控制疾病的復發(fā)和患者的殘疾進展，患者后期的疾病管理費用、直接非醫(yī)療費用與間接成本可能下降，因此DMT藥物利用對于患者總疾病經(jīng)濟負擔的控制效果還需要更多實證分析。

綜上，增加對MS疾病的認知，減少診斷和治療的延誤，增加標準療法在疾病早期的應(yīng)用，并關(guān)注醫(yī)療保障在疾病早期診治過程中的作用和影響，有助于緩解疾病復發(fā)和殘疾進展，從而大幅減輕患者的疾病經(jīng)濟負擔。