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      血肉有情之品治療難治性再生障礙性貧血理論探析

      2022-11-23 12:37:17劉健李芮毛悅靳楠蔣佩珍唐旭東
      浙江中醫(yī)藥大學學報 2022年2期
      關(guān)鍵詞:鹿角膠二仙血肉

      劉健 李芮 毛悅 靳楠 蔣佩珍 唐旭東

      1.北京中醫(yī)藥大學 北京 100029 2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院

      再生障礙性貧血(aplastic anemia,AA)是一種免疫介導的、以外周血細胞減少和骨髓多部位增生低下為特征的疾病,分為重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia,SAA)和非重型再生障礙性貧血(non-severe aplastic anemia,NSAA)[1]。相合同胞供體造血干細胞移植是年齡≤35歲SAA患者的首選治療方案[2],缺乏相合同胞供體的SAA患者可選用抗胸腺細胞球蛋白和環(huán)孢素A聯(lián)合的免疫抑制治療(immune suppressive therapy,IST)[3-4]。約有1/3的SAA患者在IST治療后6個月仍表現(xiàn)出持續(xù)性外周血細胞減少,稱為難治性再生障礙性貧血(refractory or resistant aplastic anemia,rAA)[5]。rAA的西醫(yī)治療主要以挽救治療為主,包括造血干細胞移植、間充質(zhì)干細胞移植、促血小板生成素受體激動劑、二次抗胸腺細胞球蛋白治療以及雄激素等其他藥物治療。挽救治療的方式多種多樣[6-7],但效果不一,且有些治療不良反應較多,如何選擇最佳的挽救治療方式,目前尚缺乏統(tǒng)一的標準。筆者在跟隨導師門診時觀察到部分rAA患者會前來尋求中醫(yī)中藥治療,而且在堅持一段時間的中藥治療后,血象明顯進步,有的甚至能夠完全脫離輸血,這在很大程度上提升了患者的生存質(zhì)量。

      血肉有情之品特指動物類中藥中具有補益強壯作用的部分,此類藥材主要來源于人和動物的某一組織器官或動物整體,因其相對于植物類補益藥而言,與動物的血肉相關(guān)故名之。中醫(yī)藥學運用血肉有情之品防治疾病具有悠久的歷史,中醫(yī)界先賢們在運用血肉有情之品的臨床實踐中積累了豐富而寶貴的經(jīng)驗。清代·葉天士[8]《臨證指南醫(yī)案·虛勞》說:“夫精血皆有形,以草木無情之物為補益,聲氣必不相應。血肉有情,栽培身內(nèi)之精血,多用自有益。”后世醫(yī)家對血肉有情之品有諸多論述,總體認為血肉有情之品是具有補益精血作用的藥物,如紫河車、阿膠、龜甲膠、鹿角膠等[9]。

      唐旭東主任是中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院血液科主任醫(yī)師、碩士生導師,采用中西醫(yī)結(jié)合治療血液病近20年,在治療AA方面有著豐富的經(jīng)驗。筆者跟隨唐師門診期間發(fā)現(xiàn),部分rAA患者接受血肉有情之品等中藥治療后,病情明顯好轉(zhuǎn)?,F(xiàn)將唐師運用龜鹿二仙膠等血肉有情之品治療rAA的診治思路及理論分析如下,并舉驗案一則,以饗讀者。

      1 病因探析——正氣本虛,外邪侵襲

      AA屬中醫(yī)“虛勞”“血虛”“髓勞”等范疇,其病因為內(nèi)在功能失調(diào)加之外在毒邪侵襲。六淫、七情、飲食不節(jié)、房勞、邪毒等傷及氣血、臟腑,尤其影響到肝、心、脾、腎及骨髓,因而出現(xiàn)血虛及虛勞諸證。七情妄動,大怒傷肝;思慮過度,傷及心脾;飲食不節(jié),傷及脾胃;房勞傷腎,使腎之陰陽虧損;邪毒(包括現(xiàn)代醫(yī)學認為的化學、生物類有害物質(zhì))入血傷髓。精氣、氣血是人體正氣的重要組成部分,正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載“正氣存內(nèi),邪不可干”以及“邪之所湊,其氣必虛”,若機體正氣本虛,即在精氣不足,氣血已虛的情況下,機體更容易受到七情六淫或者外來邪毒的侵襲,導致氣血運行受阻,從而使得臟腑功能失調(diào),造血功能紊亂,最終導致AA的發(fā)生發(fā)展。

      2 病機探析——腎虛是根本,病位在髓

      AA病位在髓,根本病機在腎,與肝、脾密切相關(guān),因而出現(xiàn)血虛及虛勞諸證[10]?!端貑枴ねㄔu虛實論》曰:“精氣內(nèi)奪則積虛成損,積損成勞?!眲诒匾蛴谔?,虛極必成勞。《素問·運行大論》云:“腎生骨髓?!薄端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩唬骸肮撬鑸怨?,血氣皆從?!惫誓I主骨、生髓、藏精,血為精所化?!额愖C治裁》記載:“凡虛損起于脾胃,勞損多起于腎經(jīng)?!盵11]AA以脾腎虧虛為主,脾為后天之本,氣血生化之源;腎為先天之本,寓元陰元陽,腎陽能夠溫養(yǎng)脾陽,腎藏精,精能化血,精虧則血少,精足則血旺。若脾虛,脾之氣血生化功能減弱,而腎藏精功能正常,則腎精可繼續(xù)化生為血,人體之血有再生之源;若腎虛,無精以化生為血,則血虛之象明顯,故而腎虛為AA發(fā)病之根本。腎陰為人體陰液之本,五臟之陰需腎陰滋養(yǎng);腎陽為人體陽氣之根,五臟之陽需腎陽溫煦,久病必傷腎之陰陽。腎陽虛,不能溫養(yǎng)脾陽,脾的運化功能失常,氣血生化乏源;腎陰虛,五臟失其濡養(yǎng),以致血虛。無論是稟賦不足、煩勞過度、大病久病、房勞過度等原因,最終窮必及腎。腎精虧損不能滋生血液,致血枯髓空,引發(fā)AA。

      3 治則探析——補益腎精,擅用血肉有情之品

      《素問·金匱真言論》:“夫精者,生之本也?!本珰馐t血旺,精氣虧則血少,因此補益腎精是治療rAA的根本大法。對于以腎虛為主的rAA患者,唐師多選用龜鹿二仙膠,以益精填髓、補腎固元。龜甲膠、鹿角膠為龜鹿二仙膠之主藥,為血肉有情之品,均歸為肝腎二經(jīng)?!豆沤衩t(yī)方論·龜鹿二仙膏》云“龜?shù)锰斓刂帤庾詈瘢仆ㄈ蚊}”[12]159,其腹甲為膠,味咸、甘,性平,能滋陰潛陽、補血?!奥沟锰斓刂枤庾钊?,善通督脈”[12]159,其角為膠,味咸,性微溫,能補腎陽、生精血?!岸餁庋畬?,又得造化之玄微,異類有情”[12]160,與人則同氣相求,作為“竹破竹補”之用,非它草木可比[13-16]。《素問·陰陽應象大論》中所論“精不足者,補之以味”,龜甲膠、鹿角膠二者皆血肉有情之品,滋陰補腎精之力較菟絲子、補骨脂、鎖陽、桑椹等草木之藥效力強,故唐師多用龜甲膠、鹿角膠等血肉有情之品補益腎精、滋陰養(yǎng)血。

      4 治療探析——陰陽雙補,促氣血恢復

      rAA患者病程長,久病陰損及陽,陽損及陰,導致腎之陰陽俱虛,因此臨床上治療rAA患者時,單純地補陰或補陽都有失偏頗,而應將陰陽互根互用的思想貫穿診治rAA的過程,治法上以《難經(jīng)·十四難》“損其腎者,益其精”[17]為宗旨,遣方用藥上又根據(jù)《素問·陰陽應象大論》中所論“形不足者,溫之以氣;精不足者,補之以味”,選用龜鹿二仙膠加減,龜?shù)锰斓刂帤庾詈?,鹿得天地之陽氣最全,龜、鹿二膠歸肝腎二經(jīng),補腎精、養(yǎng)肝血;人參,味甘、微苦,性平,歸脾、肺、心經(jīng),大補元氣而生津;枸杞子,味甘,性平,歸肝、腎經(jīng),益精生血?!夺t(yī)方考·虛損勞瘵門》云人參“善于固氣”[18]162,而枸杞子 “善于滋陰”[18]163?!豆沤衩t(yī)方論·龜鹿二仙膏》記載:“人參為陽,補氣中之怯,枸杞為陰,清神中之火?!盵12]159四藥合用,性味平和,入五臟而以肝、腎為主,又善通奇經(jīng)之任、督,生精、益氣、養(yǎng)血,陰陽并補,且補陰而無凝滯之弊,補陽而無燥熱之害,屬陰陽雙補之劑[19-22]。 正如李士材[12]159所言:“是方也,一陰一陽,無偏勝之憂;入氣入血,有和平之美。”全方屬陽藥與屬陰藥“均衡”,益氣藥與養(yǎng)血藥“適度”,用藥劑量上“適中”,治療上達到“中和”,最終“臟腑和”“氣血津液和”“經(jīng)絡(luò)和”,使人體趨于健康平和狀態(tài),從而能夠使患者血象得以恢復,病情趨向好轉(zhuǎn)。

      5 典型病案解析

      患者陳某,女,63歲,于1984年妊娠期發(fā)現(xiàn)血小板減少,至分娩后于當?shù)蒯t(yī)院行骨髓穿刺,診斷為AA,一直服用司坦唑醇2 mg,3次/d,外周血象無明顯改善,間斷輸血或輸血小板支持。至2009年10月于北京世紀壇醫(yī)院行骨髓穿刺示:增生Ⅲ級,油滴多,骨髓小粒中以造血細胞為主,粒細胞系(granulocyte series,G)占比為32%,紅細胞系(erythron series,E)占比為7.5%,粒紅比(G/E)為1.2,粒系減少,各階段形態(tài)無明顯異常,紅系增生,形態(tài)、比例無明顯異常,成熟紅細胞無明顯形態(tài)異常,淋系為35.5%,全片見巨核細胞1個,衰變加速因子 (decay-accelerating factor,DAF/CD55)、膜攻擊復合物抑制因子 (membrane attack complex inhibitors,MACI/CD59)正常。 2010年開始口服環(huán)孢素A 100 mg,2次/d聯(lián)合司坦唑醇2 mg,3次/d治療,3個月后停用;曾應用甲強龍20 mg,1次/d治療,后因效果不佳停用。2012年12月于中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院復查骨髓穿刺示:增生Ⅳ級,G為56%,E為12%,G/E為4.67,粒系增生,各階段粒細胞比例、形態(tài)未見明顯異常,紅系減少,中紅細胞比例偏低,成熟紅細胞大小不等,偶見畸形紅細胞,淋系為31%,全片巨核細胞1個,為顆粒巨核細胞,血小板少見。骨髓活檢示:增生Ⅲ級,以中幼階段以上粒細胞增生為主,可見前體細胞異常定位,紅系增生,偶見熱點現(xiàn)象,未見巨核細胞增生,未見纖維組織增生,未見凋亡細胞,未見含鐵血黃素沉著。染色體示:46,XX。2013年12月開始口服司坦唑醇2 mg,3次/d聯(lián)合環(huán)孢素A 100 mg,2次/d治療,后因出現(xiàn)水腫而停用司坦唑醇,服用環(huán)孢素后出現(xiàn)嚴重牙齦增生,遂于2014年3月將環(huán)孢素減量為75 mg,2次/d。2014年8月因輸血次數(shù)明顯增加而停用環(huán)孢素。2014年9月服用十一酸睪酮軟膠囊40 mg,2次/d,后因全身浮腫于2014年11月停用,其后開始少量服用司坦唑醇20 mg,2次/d,配合雄黃0.2 g,1次/d,效差。2016年5月開始服用潑尼松片25 mg,1次/d,服藥1個月后效果不明顯?;颊咭晕魉幹委?1年余,效果不顯著,且藥物性肝損害、骨質(zhì)疏松等不良反應明顯,增加了骨折等風險,生存質(zhì)量較差,故于2017年前往中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院血液科唐師門診處求治。

      2017年6月23日初診。癥見:時有頭暈,乏力,心慌,納差,眠差,大便干,舌淡苔薄白,脈沉細。重度貧血貌,淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,聽診雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音。查血常規(guī)示:血紅蛋白56 g·L-1,血小板2×109/L,白細胞2.24×109/L;骨髓穿刺報告示:增生Ⅲ級-,G為37%,E為33%,G/E為1.12,粒系增生,中幼粒細胞可見巨幼變,核漿發(fā)育不平衡,分葉比例偏低,紅系增生,以中晚幼紅為主,可見巨幼樣變,成熟紅細胞大小不等,淋系為29%,診斷考慮AA治療后。處方:1.達那唑膠囊0.2 g,3次/d;2.中藥:龜甲膠10 g,鹿角膠10 g,人參6 g,枸杞子6 g。 共30劑,日1劑,水煎溫服。

      2017年7月至2018年8月,血常規(guī)提示血紅蛋白34~48 g·L-1,血小板2~6×109/L,白細胞1.96~2.50×109/L。每個月輸注紅細胞2 U,堅持口服中藥湯劑及達那唑,用量用法同前。

      2018年9月15日二診。癥見:乏力,心慌氣短,不能平臥,頭痛頭暈改善,無惡心嘔吐,眠差,大便干,舌淡紅苔薄白,脈沉細。查血常規(guī)示:血紅蛋白50 g·L-1,血小板6×109/L,白細胞1.61×109/L。 處方:1.司坦唑醇2 mg,2次/d聯(lián)合達那唑0.2 g,1次/d;2.輸注紅細胞2 U,血小板1個治療量;3.中藥:龜甲膠10 g,鹿角膠10 g,人參6 g,枸杞子6 g。 共30劑,日1劑,水煎溫服。

      2018年10月至2019年9月,血常規(guī)提示血紅蛋白50~63 g·L-1, 血小板6~10×109/L, 白細胞2.10~3.40×109/L?;颊呙?個月輸注紅細胞2 U,堅持口服中藥湯劑及司坦唑醇2 mg,2次/d聯(lián)合達那唑0.2 g,1次/d。

      2019年10月18日三診。癥見:疲倦乏力,心慌氣短改善,口干,納食可,眠淺多夢,二便調(diào),舌淡苔薄白,脈沉細。查血常規(guī)示:白細胞2.00×109/L,血紅蛋白74 g·L-1,血小板11×109/L。《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識(2017年版)》(以下簡稱為共識)指出,當血紅蛋白<60g·L-1,即可輸注紅細胞懸液,存在血小板消耗危險因素或重型AA者血小板<20×109/L,病情穩(wěn)定者血小板<10×109/L,可預防性輸注血小板。長期輸血導致輸血依賴,WHO將輸血依賴定義為平均每8周至少1次輸血,且時間>4個月[23]。根據(jù)共識中的輸血指標,患者現(xiàn)血紅蛋白74 g·L-1,血小板11×109/L,已經(jīng)達到脫離輸血依賴的指標。處方:1.停用司坦唑醇,繼續(xù)口服達那唑0.2 g,3次/d;2.中藥:鹿角膠12 g,龜甲膠15 g,麥冬5 g,百合5 g,炒酸棗仁10 g。 共30劑,日1劑,水煎溫服。

      自2019年11月至2020年9月,血紅蛋白65~83 g·L-1,血小板10~16×109/L,白細胞2.00~3.50×109/L。 患者脫離輸血依賴,堅持口服中藥湯劑及達那唑0.2 g,3次/d。

      2021年2月11日四診。癥見:疲倦乏力感減輕,腰腿疼痛,納眠可,二便調(diào),舌淡苔薄白,脈沉細。查血常規(guī)示:血紅蛋白85 g·L-1,血小板15×109/L,白細胞2.98×109/L。 處方:1.達那唑0.2 g,2次/d;2.中藥:龜甲膠9 g,鹿角膠6 g,炒芡實5 g,枸杞子5 g,炙甘草5 g。共30劑,日1劑,水煎溫服。

      患者堅持口服中藥湯劑及達那唑,2021年6月21日復診查血常規(guī)示:血紅蛋白96 g·L-1,血小板18×109/L,白細胞3.90×109/L?;颊哐竺黠@恢復,由最開始的重度貧血到2019年脫離輸血依賴,再到目前的輕度貧血,生存質(zhì)量得到了很大提升,患者對治療效果非常滿意。

      按語:患者完善相關(guān)檢查,結(jié)合患者病史,可明確診斷為rAA。該患者病程及治療時間長,曾嘗試過很多治療方案,也應用過很多雄激素類藥物,效果不盡如人意?;颊叱踉\時,乏力,心慌氣短,大便干,舌淡苔薄白,脈沉細,故而辨證為精血不足,加之患者病史長,久病損及陰陽,致腎之陰陽兩虛,方選龜鹿二仙膠,用血肉有情之品,方中龜甲膠與鹿角膠二藥為氣血之屬,味最純厚,又得造化之元微,異類有情,竹破竹補之法也。人參益氣,枸杞生精,佐龜鹿補陰補陽,無偏勝之憂;入氣入血,有和平之美。由是精生而氣旺,氣旺而神昌。同時西藥選用雄激素(達那唑)治療,并輸注紅細胞及血小板。二診,患者血紅蛋白維持在50 g·L-1左右,中藥原方服用以鞏固療效,患者兩次輸血的間隔周期由1個月延長至2個月。西藥雄激素改為口服司坦唑醇2 mg,2次/d聯(lián)合達那唑0.2 g,1次/d,同時輸注紅細胞及血小板。三診,患者血紅蛋白>60 g·L-1,血小板>10×109/L,達到脫離輸血的標準,故針對患者心慌氣短改善,納食可,但口干、眠淺多夢的癥狀,去人參、枸杞子,加麥冬、百合、酸棗仁以清熱除煩、養(yǎng)陰生津、養(yǎng)心安神。西藥雄激素(達那唑膠囊)0.2 g,3次/d繼續(xù)服用。四診,患者血象仍平穩(wěn)上升,血紅蛋白維持在80 g·L-1以上,完全脫離輸血,但腰痛感較為明顯,加補脾益腎之藥,如芡實、枸杞子、炙甘草等;同時西藥雄激素(達那唑膠囊)0.2 g,2次/d繼續(xù)服用?;颊咴诮邮苤委煹慕?年時間里,堅持規(guī)律服用以龜鹿二仙膠為主加減的含有血肉有情之品的中藥湯劑,并輔以少量雄激素治療,患者乏力,心慌氣短,眠差等感覺明顯改善,血象逐漸恢復至脫離輸血,生存質(zhì)量得到明顯改善。因此,辨證合理使用龜鹿二仙膠治療rAA具有很好的療效。

      6 結(jié)語

      rAA病因復雜,屬于血液病中的疑難雜病,目前西醫(yī)治療多以挽救治療為主,療效一般。唐師臨證采用中西醫(yī)結(jié)合治療,則取得了較為可觀的效果。唐師認為,rAA多因正氣本虛加之外邪侵襲所致,其基本病機是腎虛,病位在髓,且與肝、腎密切相關(guān),疾病日久,損及陰陽,因而在治療上,多以補益腎精、陰陽雙補為法,擅用龜鹿二仙膠等血肉有情之品以補益腎精、滋陰養(yǎng)血,同時補養(yǎng)腎之陰陽,使陰平陽秘、氣血調(diào)和,促進血象恢復。在針對疾病根本病機的基礎(chǔ)上,唐師還注重顧護脾胃,從而保證患者后天水谷精微的運化;疏達肝氣,調(diào)暢情志,同時積極輔以對癥治療,改善患者失眠、腰膝酸痛等癥狀,盡最大努力改善患者生活質(zhì)量,這也提高了患者的依從性,也讓更多的患者堅持服用中藥,取得了良好的臨床療效。唐師治療rAA的診療思路和用藥經(jīng)驗具有較高的臨床指導意義,值得學習和借鑒。

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