帕金森病靜息態(tài)功能磁共振成像研究與進(jìn)展

努爾比亞·克然木，王 紅（通信作者）

（新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 新疆 烏魯木齊 830011）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)極為典型的神經(jīng)退行性疾病，病變機(jī)制一般是由于黑質(zhì)紋狀體與多巴胺神經(jīng)元的喪失[1]。通過中樞神經(jīng)環(huán)路導(dǎo)致了包括整個大腦皮層內(nèi)廣泛的功能和結(jié)構(gòu)改變，因此它是病人出現(xiàn)認(rèn)知功能方面受損的主要原因[2]。本病在中國的患病率一直居高不下。其一般分運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀，其臨床表現(xiàn)隨時間而不斷增加，活動缺陷大致為：運(yùn)動遲鈍、強(qiáng)直、震顫、姿勢不穩(wěn)定性和運(yùn)動的起始功能障礙[3]。非運(yùn)動癥狀大致分三個大的方面：認(rèn)識心理疾病、自主神經(jīng)功能紊亂、感覺失常。認(rèn)識心理疾病還包含睡眠異常行動功能障礙、情感功能障礙等。自主神經(jīng)紊亂包含了便尿失常、多汗出、口角流涎、臉面油脂重等。疼痛和肢體麻痹之類的感覺上的異常也較為普遍，并出現(xiàn)不同的認(rèn)知變化及障礙[4]。因此早期發(fā)現(xiàn)的病變對防治阿爾茨海默病有著重要意義。當(dāng)今rs-fMRI在研究PD方面逐漸成為熱門對象，促進(jìn)了對帕金森病認(rèn)知功能的損傷及其靜息態(tài)腦功能改變的深入了解。

1 磁共振成像腦功能技術(shù)概述

功能磁共振成像（fMRI）是一種對人體無創(chuàng)性高分辨率磁共振檢查技術(shù)，在探測大腦內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化的同時，還能分析人腦的不同區(qū)域間血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號關(guān)系，研究其神經(jīng)系統(tǒng)生物活動方式的功能聯(lián)系特征，從而創(chuàng)立大腦功能聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)[5]，有時間、空間分辨率高等特點，所以能夠作為帕金森病的早期確診指標(biāo)之一。其基本成像原理是在不同的大腦功能區(qū)受到各類刺激以及進(jìn)行任務(wù)使神經(jīng)元活躍增加時，因鄰近的大腦功能區(qū)的血流量、血容量增加，其增加率遠(yuǎn)高于局部細(xì)胞氧代謝的提高，進(jìn)而致使大腦功能活躍區(qū)的脫氧血紅蛋白含量相對地小于非活動場所。靜脈血當(dāng)中的具有順磁性的脫氧血紅蛋白能夠使強(qiáng)磁場中的MRI圖像中的BOLD對比度增加，從而完成無創(chuàng)檢測[6]。被檢者腦中的血流量、血紅蛋白氧飽和度等指標(biāo)的變化，將使大腦活動發(fā)生變化，從而發(fā)生BOLD信號的變化；fMRI主要分成安靜或休息狀態(tài)下的功能磁共振成像（rs-fMRI）與任務(wù)態(tài)功能磁共振成像。

rs-fMRI是一種在靜止?fàn)顟B(tài)下檢測出大腦自發(fā)神經(jīng)細(xì)胞活動的先進(jìn)技術(shù)，在意識功能紊亂、老年人癡呆癥、精神疾患以及PD等多種疾病研究中應(yīng)用。rs-fMRI作為一項非侵入性信息技術(shù)，該信息技術(shù)操作簡便，只需要患者維持靜止，就無需再進(jìn)行任務(wù)，因此具備較大的可信度和重復(fù)性[7]。分析rs-fMRI的主要方法有：局部區(qū)域一致性（ReHo）、低頻振幅（ALFF）、獨立成分分析（ICA）、度中心性（DC）等。它重點基于神經(jīng)元在受到一定刺激之后發(fā)生部分局部耗費氧氣和血液增幅不相同的機(jī)理，計算大腦BOLD信號來反映神經(jīng)元的多項功能，當(dāng)局部血充氧量增高，dehemoglobinize水平也相應(yīng)下降產(chǎn)生的磁場不平衡，從而產(chǎn)生T2WI信號改變，從而得到了對應(yīng)腦部區(qū)域活動的信息和影像資料。通過磁共振功能成像（fMRI）技術(shù)，我們能對人腦聯(lián)絡(luò)功能進(jìn)行探究。并且運(yùn)用fMRI成像以及數(shù)據(jù)處理的個體化方式，將進(jìn)一步精確地指出患者的語言、運(yùn)動以及記憶等重要的腦功能區(qū)，并將詳細(xì)反映出個體腦功能網(wǎng)絡(luò)的具體分布方式[8]。

2 靜息態(tài)功能磁共振的相關(guān)應(yīng)用

2.1 局部腦區(qū)活動研究

靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)是近年用于研究腦區(qū)活動的很熱門的神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)之一，所用的分析方法大多是反映了局部大腦功能變化的度量和全大腦網(wǎng)絡(luò)的研究結(jié)果，前者主要涉及局部一致性（ReHo）、低頻振幅（ALFF）等，后者則主要指腦功能的連接（FC）等。研究人員認(rèn)為ReHo異常可以反映在腦區(qū)神經(jīng)元自行活躍的變化情況；在局部腦區(qū)ReHo降低表明了此神經(jīng)元活躍的一致性下降，也表明了此腦區(qū)可能會出現(xiàn)的功能變異。ALFF經(jīng)過觀察BOLD信號在相對時間基線改變，從能量角度上反映了大腦中各功能區(qū)在靜止?fàn)顩r下，自發(fā)性活躍水平的高低，所以，我們可以說ALFF從能量方面，反映了靜止?fàn)顟B(tài)下人腦中各區(qū)段自發(fā)性活躍能力水平的相對差異。ReHo是經(jīng)過分析出多個鄰近體素在同一時間序列中的BOLD信號波形之間的相同性來檢查大腦的功能，多項腦功能研究發(fā)現(xiàn)帕金森病存在多項神經(jīng)功能的受損和非正常的腦部血流和物質(zhì)代謝，很多研究表明PD患者有腦灰質(zhì)、白質(zhì)體積或密度的異常，這些腦部結(jié)構(gòu)的異?？赡苁桥两鹕〕霈F(xiàn)腦功能改變的基礎(chǔ)[9]。

2.2 功能異常研究

2.2.1 腦功能連接異常 腦功能連接的具體研究方式是指基于種子點或感興趣域（Region of interest，ROI）相關(guān)分析法、獨立成分分析法（ICA）、格蘭杰因果分析（Grangercausality analysis）及黃體素鏡像的同倫連接（ⅤMHC）等不同的方法[10]。基于我們所說的種子點、ROI分析法集中測試指定地區(qū)和其他特定區(qū)或其全腦的貫通性。所謂FC是指各個腦域BOLD信號與自發(fā)活動之間在時鐘順序上的相似性，反映了不相鄰腦部區(qū)域功能活動的同步性，基于體素或ROI的活動FC和獨立成分分析（ICA）。ICA是一個大腦圖像信息多方位、多層次解析工具，把人類大腦細(xì)分為幾個子網(wǎng)絡(luò)，從而深入地剖析了網(wǎng)絡(luò)內(nèi)大腦區(qū)域以及網(wǎng)絡(luò)之間的功能聯(lián)系。ICA可以使大腦fMRI信號詳細(xì)分解成獨立成分且可以定義為網(wǎng)絡(luò)，利用該方式可以在單組或個人的靜止休息狀態(tài)數(shù)據(jù)中產(chǎn)生出若干個靜止休息的狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)。安靜及休息態(tài)腦功能連接度（rsFC）是指在神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)和功能相同的不同腦區(qū)域基礎(chǔ)活動之間在時序上的相似性。腦基底節(jié)區(qū)各核團(tuán)是神經(jīng)細(xì)胞傳遞通道的中轉(zhuǎn)站，它的功能活性和結(jié)構(gòu)變異將引起腦內(nèi)各神經(jīng)細(xì)胞傳遞通道變異，從而導(dǎo)致PD患者腦功能紊亂。在各種錐體外系環(huán)路當(dāng)中，紋狀體-丘腦-皮層（stc）運(yùn)動環(huán)路又包括紋狀體直接通路、間接通路，其活動的平衡性對實現(xiàn)人類正常運(yùn)動是至關(guān)重要的，stc環(huán)路功能紊亂被認(rèn)為是PD患者運(yùn)動障礙的主要發(fā)病機(jī)理。尾狀核、殼核、蒼白球和丘腦底核參與stc環(huán)路的形成，因此，目前rs-fMRI熱點大多集中在這些區(qū)域。探究表明，當(dāng)帕金森病人在進(jìn)行一定的自發(fā)的運(yùn)動任務(wù)及靜息狀態(tài)下時，會出現(xiàn)殼核的功能活動減弱等表現(xiàn)，并其與大腦皮質(zhì)的功能連接會明顯降低。此外，Bruchhage等的研究結(jié)果指出阿爾茲海默?。ˋD）患者早期表現(xiàn)有可能表現(xiàn)為小腦萎縮[11]。Tang[12]等研究結(jié)果指出MCI及AD患者的皮層-小腦功能連接會發(fā)生變化，并與認(rèn)知功能下降有相關(guān)性。Ou等[13]指出小腦-丘腦-大腦皮層環(huán)路是與計劃以及工作記憶等內(nèi)容有相關(guān)性。

2.2.2 腦功能網(wǎng)絡(luò)異常 大腦網(wǎng)路屬性研究是指采用圖論的研究方式，從全局網(wǎng)路的視角來探究大腦網(wǎng)路的拓?fù)鋵傩裕约岸糠治龃竽X區(qū)間內(nèi)功能連接的研究方式。圖論法還可以進(jìn)行更復(fù)雜的腦網(wǎng)絡(luò)分析，為研究腦網(wǎng)異常提出了新辦法，它通過測定人腦局部結(jié)構(gòu)和全局聯(lián)系，可以得到一些關(guān)鍵節(jié)點上和功能節(jié)點間的聯(lián)系方式，來說明在人腦空間上和功能上彼此聯(lián)系的基本模式。

大腦的網(wǎng)絡(luò)分析把大腦視為由一組節(jié)點連接彼此之間，通過代表二節(jié)點功能與聯(lián)系強(qiáng)度的多邊形的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[14]。常見的拓?fù)涮卣鲗傩约夹g(shù)指標(biāo)有：聚類分析法系數(shù)、特點路線總長度、網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)效能、網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)節(jié)點的度、度、模塊化和中介中心特點屬性、小世界特點屬性等。特點路線總長度和聚類系數(shù)分別體現(xiàn)了腦絡(luò)的總體效能和局部效率；網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)節(jié)點連接的程度體現(xiàn)了網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)節(jié)點與整個世界連接程度,以及在網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中的重要性；度的分布則是指在網(wǎng)內(nèi)隨機(jī)選擇一個度量值為K的節(jié)點的概率；功能模塊化性用來反映在一個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)內(nèi)建立子模塊網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的困難程度，以體現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)各種功能的分化能力；中介中心性代表了該節(jié)點與某一復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的有效溝通以及集成能力。有關(guān)腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)路的圖論深入研究，均發(fā)現(xiàn)了該網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)具備“小世界”特征屬性，即較為高的集中性和較小的特征路徑寬度，在局部空間和整個功能水平上對信號傳輸都存在著高效性。腦默認(rèn)狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）作為首個靜息態(tài)下檢測的腦網(wǎng)絡(luò)，反映的是靜息態(tài)時人腦最基本的一個代謝要求，其與很多高級認(rèn)知活動（比如人類的內(nèi)在心理活動、周圍環(huán)境的監(jiān)測、對情景記憶檢索等）有著密切的相關(guān)性，后扣帶回與楔前葉是DMN的關(guān)鍵節(jié)點。帕金森病人的認(rèn)知障礙被證實是楔前葉與DMN其他節(jié)點的功能連接下降有關(guān)[15]。后扣帶回是DMN中活動中最強(qiáng)的，主要進(jìn)行內(nèi)、外環(huán)境的信息采集任務(wù)。

3 結(jié)論

帕金森病的認(rèn)知異常機(jī)制復(fù)雜，rs-fMRI作為一類無損傷的非常有效的非入侵檢查方式，能夠幫助我們了解疾病的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制。以往的研究發(fā)現(xiàn)PD患者的局部腦區(qū)域存在自發(fā)性神經(jīng)元活動異常等變化，進(jìn)而腦網(wǎng)絡(luò)功能連接也隨之改變。目前，PD患者腦構(gòu)造、新陳代謝、性能方面的疾病研究早已在相當(dāng)一部分rs-fMRI研究中有所肯定，并表明腦功能變化早于結(jié)構(gòu)變化。rs-fMRI不但能夠通過各種理論分析方法對大腦功能變化開展深入研究，而且還能通過對不同大腦的功能網(wǎng)絡(luò)、功能網(wǎng)絡(luò)間作用、其他有關(guān)功能腦區(qū)結(jié)構(gòu)及其不同的神經(jīng)傳遞物質(zhì)影響因素等方面，對PD患者的大腦功能變化作出評價，從而對本病的發(fā)生機(jī)理、診斷方式和預(yù)后監(jiān)測等方面有一定的指導(dǎo)價值。