周婷婷 劉瀟 許貴琴 顏魯青

隨著藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的逐漸完善,中草藥及其相關(guān)制劑導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道呈增加趨勢(shì),受到國(guó)內(nèi)外廣大醫(yī)藥工作者的重視［1］。多項(xiàng)大規(guī)模研究顯示在我國(guó)中藥造成的肝損傷已經(jīng)成為藥物性肝損傷的主要原因［2］。另外,青藏高原是藏醫(yī)藥的發(fā)源地,由于其復(fù)雜而獨(dú)特的自然條件,蘊(yùn)育了豐富的植物、動(dòng)物、礦物資源種類,藏藥在治療疾病的同時(shí)也存在不良反應(yīng)。因此,正確合理的使用藏藥,加強(qiáng)對(duì)某些藏藥制劑潛在肝毒性的認(rèn)識(shí),對(duì)減少藥物性肝損傷的發(fā)病率起到十分重要的作用。隨著本院臨床藥學(xué)工作的深入,臨床醫(yī)師對(duì)臨床藥師接納程度越來(lái)越高,現(xiàn)將本院臨床藥師參與救治的藏藥引起藥物性肝損傷病例的藥學(xué)監(jiān)護(hù)及體會(huì)供大家參考。

1 藏藥引起的藥物性肝損傷

1.1 典型病例1

1.1.1 病例資料 患者,男,71 歲,藏族,因腹脹伴納差、惡心、乏力7 d 入院,患者于1 個(gè)月前因腹脹自行口服藏藥潔白丸(甘南藏藥制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z62020479),1 周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)皮膚黏膜及鞏膜黃染,伴尿液發(fā)黃、納差、消化不良明顯,門診以藥物性肝損傷原因待查、消化不良收住入院。入院完善生化示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1016 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶328 U/L,總膽紅素126.8 μmol/L,直接膽紅素75.9 μmol/L,間接膽紅素50.9 μmol/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶412 U/L,堿性磷酸酶234 U/L,總蛋白62.3 g/L。既往體健,否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”等傳染病,否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。無(wú)近期感冒受涼病史,無(wú)飲酒及吸煙史,無(wú)遺傳代謝性家族史。

1.1.2 藥學(xué)查房及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 入院后行相關(guān)檢查,初步診斷該患者為藥物性肝損傷,臨床藥師詢問(wèn)用藥史,患者自行服用藏藥潔白丸1 個(gè)月余,藏藥潔白丸是治療消化道疾病的經(jīng)典驗(yàn)方,其以確切的療效被流傳至今。20 世紀(jì)初,經(jīng)過(guò)一系列的工藝改進(jìn)和完善,演變?yōu)楝F(xiàn)用的“潔白丸”及其他劑型。其由訶子、寒水石、翼首草、藏木香和丁香等14 味藏藥材精制而成,具有健脾和胃、止痛止吐和分清泌濁的功效,主治胸腹脹滿、胃脘疼痛、消化不良、嘔逆泄瀉和小便不利,臨床主治消化性胃潰瘍［3］。

2015 年版《藥物性肝損傷診治指南》指出,藥物性肝損傷的基本治療原則是及時(shí)停用可疑肝損傷藥物,盡量避免再次使用可疑或同類藥物［4,5］。指南推薦采用的因果關(guān)系評(píng)價(jià)(RUCAM)量表對(duì)藥物與肝損害的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評(píng)估。該患者服用潔白丸的RUCAM評(píng)分結(jié)果為6 分,因此判斷本例藥物性肝損傷患者很可能是由藏藥潔白丸所致。

根據(jù)藥物性肝損傷的分型,該患者符合丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥3 正常值上限(ULN),R≥5 條件,為肝細(xì)胞損傷型。臨床藥師教育患者立即停用潔白丸防止藥物性肝損傷進(jìn)一步加重,需遵醫(yī)囑用藥。綜合考慮建議醫(yī)師給予患者注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0 g,1 次/d,靜脈滴注,并聯(lián)合口服多烯磷脂酰膽堿456 mg,3 次/d,進(jìn)行退黃、保肝治療,醫(yī)師采納。醫(yī)師醫(yī)囑注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸加入0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注,而注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸藥品說(shuō)明書注意事項(xiàng)中強(qiáng)調(diào)必須用專用溶劑溶解,靜脈注射必須非常緩慢,靜脈滴注可用專用溶劑溶解后,加入≥100 ml 的5%葡萄糖注射液中緩慢滴注［6］。如選擇非規(guī)定溶劑的情況下,溶劑的改變會(huì)使溶液pH 改變,導(dǎo)致其穩(wěn)定性、不溶性微粒數(shù)均將產(chǎn)生影響,故在沒(méi)有證據(jù)支持的情況下,隨意選擇藥品說(shuō)明書之外的溶劑勢(shì)必會(huì)造成一定的安全隱患,屬不合理用藥,臨床藥師與醫(yī)師溝通并糾正,確保患者用藥安全。經(jīng)住院治療3 周后患者全身黃疸消退,乏力、納差、癥狀較前明顯好轉(zhuǎn),復(fù)查生化示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶257 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶99 U/L,總膽紅素110.0 μmol/L,直接膽紅素63.8 μmol/L,間接膽紅素46.20 μmol/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶261 U/L,堿性磷酸酶160 U/L,總膽汁酸48.38 μmol/L。肝功能好轉(zhuǎn),準(zhǔn)予出院,因患者肝功能尚未完全恢復(fù)正常,院外繼續(xù)口服多烯磷脂酰膽堿456 mg,3 次/d,聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊250 mg,3 次/d,保肝治療。每2 周到門診復(fù)查肝功能至肝功能完全恢復(fù)正常。

1.2 典型病例2

1.2.1 病例資料 患者,男,65 歲,藏族,于入院前10 d 體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶545 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶384 U/L,總膽紅素28.1 μmol/L,直接膽紅素7.9 μmol/L,無(wú)腹痛、腹瀉、反酸、燒心、噯氣等,患者未予診治,入院前1 d 患者為復(fù)查,前來(lái)本院門診查肝功能結(jié)果示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1048 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶576 U/L,總膽紅素30.8 μmol/L,直接膽紅素7.9 μmol/L,堿性磷酸酶294 U/L,為進(jìn)一步診治入院,既往慢性胃炎病史6 年,未規(guī)律治療,否認(rèn)“肝炎、結(jié)核”等傳染病,否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史,入院前自訴連續(xù)1 個(gè)月規(guī)律口服藏藥,余無(wú)特殊疾病。

1.2.2 藥學(xué)查房及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 入院后行相關(guān)檢查,排除其他因素引起的肝功能損傷,醫(yī)師與臨床藥師共同查房,詳細(xì)詢問(wèn)患者病情及用藥情況,患者入院前由于胃部不適曾連續(xù)口服藏藥“坐珠達(dá)西”,1 次/d,4 丸/次,持續(xù)服用1 個(gè)月,自訴聽(tīng)聞藏藥坐珠達(dá)西有疏肝養(yǎng)胃的保健功效故自行購(gòu)買服用,臨床藥師通過(guò)查閱資料了解到坐珠達(dá)西,藏文名“日布”,坐珠達(dá)西由佐太、寒水石香等35 味藥材組成,具有疏肝健胃、清熱消腫、愈潰瘍之效。一般藏藥必須按規(guī)定劑量服用,用量過(guò)小起不到治療作用,而用量過(guò)大則會(huì)發(fā)生中毒等不良反應(yīng),尤其是有毒性的藏藥用量切勿過(guò)大,此外,特殊人群如老年人和兒童用藥量需適當(dāng)減少,謹(jǐn)慎使用。根據(jù)說(shuō)明書藏藥坐珠達(dá)西應(yīng)每2～3 天4 丸,但該患者錯(cuò)用為1 次/d,4 丸/次,持續(xù)服用1 個(gè)月。臨床藥師判斷其由于用藥錯(cuò)誤造成此次藥物性肝損傷的發(fā)生。

該患者服用坐珠達(dá)西的RUCAM 評(píng)分結(jié)果為7 分,因此判斷本例藥物性肝損傷患者很可能是由藏藥坐珠達(dá)西所致。根據(jù)藥物性肝損傷分型,本例患者符合丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥3 ULN,R≥5 條件,其肝損傷的類型應(yīng)為肝細(xì)胞損傷型。臨床藥師查房建議：建議患者立即停用藏藥坐珠達(dá)西,給予靜脈滴注異甘草酸鎂0.2 g,1 次/d 和口服多烯磷脂酰膽堿456 mg,3 次/d 保肝治療,醫(yī)生采納。入院6 d 后復(fù)查患者肝功能較前下降。治療2 周好轉(zhuǎn)出院。臨床藥師教育患者服用藏藥必須在醫(yī)師及藥師指導(dǎo)下使用,切莫自行服藥。

高原地區(qū)老年農(nóng)牧民患者文化水平低,知識(shí)缺乏,而且合并疾病多,服藥的種類多,加之年齡大,記憶力差。服藥存在諸多風(fēng)險(xiǎn),如果服用不當(dāng)很容易引起嚴(yán)重后果。這就要求臨床藥師應(yīng)積極參與合理用藥宣傳及科普,加強(qiáng)對(duì)公眾的用藥宣教工作,糾正不合理用藥現(xiàn)象,降低老年患者的用藥錯(cuò)誤及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 中西藥聯(lián)用造成藥物性肝損傷

2.1 病例資料 患者女,27 歲,10 d 前因胃痛到診所服用中藥,5 d 前因出現(xiàn)發(fā)熱,體溫未測(cè),口服藿香正氣水+散列通片,3 d 后出現(xiàn)全身皮膚黏膜及鞏膜輕度黃染,皮膚無(wú)出血點(diǎn)及瘀斑,未見(jiàn)肝掌及蜘蛛痣,門診考慮藥物性肝損傷和自身免疫性肝病收住入院。入院當(dāng)日肝功能檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶242 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶157 U/L、總膽紅素 98.6 μmol/L、直接膽紅素53.9 μmol/L、間接膽紅素44.7 μmol/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶1605 μmol/L、堿性磷酸酶408 U/L,余基本正常。

2.2 藥學(xué)查房及藥學(xué)監(jiān)護(hù) 入院后行相關(guān)檢查排除病毒性肝炎及自身免疫性肝病,診斷為藥物性肝損傷。該患者RUCAM 評(píng)分結(jié)果為8 分,因此判斷本例藥物性肝損傷很可能是由兩藥聯(lián)用所致。根據(jù)藥物性肝損傷的分型,該患者符合丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥3 ULN,R≤2 條件,為膽汁淤積型,應(yīng)醫(yī)保報(bào)銷要求,給予硫普羅寧+異甘草酸鎂聯(lián)合保肝和其他對(duì)癥治療,2 周后肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶401 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶292 U/L、總膽紅素21.9 μmol/L、直接膽紅素6.8 μmol/L、間接膽紅素15.1 μmol/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶888 μmol/L、堿性磷酸酶356 U/L,膽紅素逐漸下降但轉(zhuǎn)氨酶反而升高,藥師建議加用雙環(huán)醇降酶治療,其余治療方案不變,治療1 周后復(fù)查,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶135 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶77 U/L、總膽紅素21.8 μmol/L、直接膽紅素6.4 μmol/L、間接膽紅素15.4 μmol/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶447 μmol/L、堿性磷酸酶169 U/L,轉(zhuǎn)氨酶明顯下降,但還存在肝內(nèi)膽汁淤積,準(zhǔn)予出院,院外繼續(xù)口服雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸膠囊保肝治療,1 周后復(fù)查肝功能已正常。

該患者考慮為中西藥聯(lián)用引起的肝功能損傷?；颊咦孕蟹棉较阏龤馑臀魉幧⒘型?是引起肝損的主要誘因,散列通是復(fù)方制劑,每片含對(duì)乙酰氨基酚250 mg,異氨基比林150 mg,無(wú)水咖啡因50 mg,藿香正氣水含40%～50%的乙醇,還含有大量的中草藥成分。

對(duì)乙酰氨基酚具有解熱鎮(zhèn)痛的療效,出現(xiàn)在大多數(shù)感冒藥的成分表中,當(dāng)攝入對(duì)乙酰氨基酚劑量過(guò)大時(shí),大量的對(duì)乙酰氨基酚由細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)代謝生成毒性中間產(chǎn)物——N-乙酰-對(duì)苯醌亞胺(NAPQI),從而導(dǎo)致谷胱甘肽被迅速消耗。谷胱甘肽儲(chǔ)存量下降到正常的30%以下時(shí),未與其共價(jià)結(jié)合的NAPQI 與肝細(xì)胞大分子共價(jià)結(jié)合而導(dǎo)致肝細(xì)胞的損害和壞死［7］。近年的研究發(fā)現(xiàn),該藥還能加速肝臟丙二醛(MDA)的生成,其肝毒性機(jī)理還與氧自由基的產(chǎn)生及膜脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。

藿香正氣水主要成分有蒼術(shù)、陳皮、厚樸(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、廣藿香油、紫蘇葉油,輔料有干姜汁、藥用乙醇。主要功效為解表化濕,理氣和中。用于外感風(fēng)寒、內(nèi)傷濕滯或夏傷暑濕所致的感冒,癥見(jiàn)頭痛昏重、胸膈痞悶、脘腹脹痛、嘔吐泄瀉。有研究指出,半夏可能造成肝功能異常,且桔梗皂苷很強(qiáng)的溶血作用減弱了肝臟的解毒功能,又進(jìn)一步加重肝臟的損害［8］,加之該藥的輔料之一為乙醇,乙醇對(duì)肝臟的損害比較確定,因?yàn)橐掖己脱苌镆胰┛梢灾苯釉斐筛渭?xì)胞的脂肪變性,發(fā)生很多肝臟相關(guān)疾病。

在我國(guó),感冒藥大多為非處方藥,因此在銷售和服用方面隨意性較大,多數(shù)患者缺乏相關(guān)用藥知識(shí),對(duì)藥物的成分不甚了解,盲目用藥易造成錯(cuò)誤用藥及重復(fù)用藥,因此,要加強(qiáng)此類藥物的服藥指導(dǎo),規(guī)范患者用藥。

3 討論

藏藥和中西藥導(dǎo)致的藥物性肝損傷的情況呈逐年增加的趨勢(shì),應(yīng)引起臨床重視。通過(guò)以上藥學(xué)會(huì)診案例臨床藥師對(duì)藏藥和中西藥導(dǎo)致藥物性肝損傷的藥學(xué)監(jiān)護(hù)有了一定的體會(huì),如：根據(jù)肝功能判斷肝臟損傷類型并合理選擇保肝藥物；使用中藥制劑時(shí)要做到嚴(yán)格把握適應(yīng)證,辨證施治,不超說(shuō)明書用藥；藏藥使用時(shí)應(yīng)注意用法用量及服藥的特殊方法,加強(qiáng)對(duì)患者的宣傳及相關(guān)知識(shí)的科普,避免不合理使用造成藥物性肝損傷；而高齡且基礎(chǔ)疾病、合并用藥多的患者盡量減少用藥品種數(shù)避免成分超量及重復(fù)用藥,做好患者用藥教育,以提高患者的用藥安全性等。

隨著醫(yī)改的不斷深入,我國(guó)醫(yī)院藥學(xué)從調(diào)劑、制劑為主的初級(jí)階段向以臨床藥學(xué)、藥學(xué)服務(wù)為主的高級(jí)階段發(fā)展,醫(yī)院藥學(xué)工作模式正從藥品供應(yīng)保障型轉(zhuǎn)向?qū)I(yè)技術(shù)服務(wù)型［9］。參與藥學(xué)會(huì)診已成為臨床藥師日常工作的重心之一,臨床藥師在藥學(xué)會(huì)診過(guò)程中通過(guò)調(diào)整藥物治療方案、避免藥物相互作用、識(shí)別藥物不良反應(yīng)(ADR)、醫(yī)囑的審核干預(yù)、用藥監(jiān)護(hù)與教育等多個(gè)環(huán)節(jié)參與患者藥學(xué)監(jiān)護(hù),在臨床治療過(guò)程中起到不可或缺的作用,為患者用藥保駕護(hù)航。