高芹鳳

山東省沂南縣人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東沂南 276300

心律失常屬于臨床上常見(jiàn)的內(nèi)科類疾病，其主要是由于心臟的過(guò)度興奮、異常沖動(dòng)引起的，臨床癥狀以患者自律性異常為主，誘發(fā)心跳過(guò)慢或者過(guò)快[1-2]。近年來(lái)，隨著人口老齡化的不斷發(fā)展和生活節(jié)奏的加快，心腦血管疾病發(fā)生率明顯升高[3-4]。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）指出2017年全世界心律失?；颊呷藬?shù)是2010年的1.6 倍，嚴(yán)重威脅人們的身心健康和生命質(zhì)量[5-6]。目前，心律失常的治療主要是依靠藥物，包括迷走神經(jīng)類藥物、交感神經(jīng)類藥物和抗心律失常類藥物[7-8]。隨著藥物的廣泛性應(yīng)用，傳統(tǒng)的藥物只是在短期內(nèi)改善了臨床癥狀，有效地控制了病情，但是長(zhǎng)期發(fā)展，臨床效果不是十分理想，仍然可能造成疾病的反復(fù)性發(fā)作[9-10]。胺碘酮和美托洛爾都是治療心律失常患者的常用藥物，單獨(dú)用藥時(shí)，臨床效果不理想，但是聯(lián)合用藥可以獲得很高的有效率[11-12]。目前國(guó)內(nèi)針對(duì)胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心律失常的研究相對(duì)較少，現(xiàn)闡述如下。

1 胺碘酮在心律失?；颊吲R床治療中的應(yīng)用

胺碘酮屬于廣譜抗心律失常藥物，其也作為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑來(lái)使用。起病初期，病情發(fā)展迅速，反復(fù)發(fā)作，單獨(dú)應(yīng)用胺碘酮治療3～7 h，血漿濃度會(huì)達(dá)到峰值，靜脈注射后，1～2 h 內(nèi)發(fā)揮效果，心肌細(xì)胞濃度10～50倍血藥濃度，胺碘酮結(jié)合蛋白質(zhì)水平可以達(dá)到96%，停藥3～10 d，血漿濃度會(huì)降低到初期的50%[13-14]。胺碘酮初期開始應(yīng)用時(shí)，胺碘酮由于其具有的毒副作用，在臨床應(yīng)用方面受到了一定程度的限制，后期通過(guò)反復(fù)性的試驗(yàn)和應(yīng)用，證明了胺碘酮在心律失常方面有一定的效果和安全性，目前已經(jīng)發(fā)展成為心律失常治療的常用藥物[15]。胺碘酮可以阻斷Na+、K+、Ca2+等多個(gè)離子通道，對(duì)于抗心律失常藥物，有一定的電生理效應(yīng)，有利于降低機(jī)體內(nèi)的心電傳導(dǎo)。胺碘酮進(jìn)入機(jī)體后，廣泛、快速地分布在人體組織內(nèi)，如心臟、肺的細(xì)胞膜，血藥濃度達(dá)到峰值，產(chǎn)生乙基胺碘酮代謝物，脂溶性較高，在血管平滑肌直接作用，提高了心臟供血量，有效的改善了心律失常、房性失常。胺碘酮需要累積劑量，當(dāng)其達(dá)到一定劑量時(shí)，才可以發(fā)揮藥理作用，單獨(dú)長(zhǎng)期應(yīng)用，會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩、低血壓及惡心等不良反應(yīng)，其發(fā)生率達(dá)到17%左右，臨床效果欠佳。臨床實(shí)踐表明[16]，小劑量的胺碘酮可以有效的改善患者心功能狀態(tài)，提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量，降低心律失常誘發(fā)的死亡率，但是其仍然有起效慢，不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)，需要給予聯(lián)合用藥，才能提高臨床效果。

2 美托洛爾在心律失?；颊吲R床治療中的應(yīng)用

2.1 美托洛爾的藥代動(dòng)力學(xué)特征

美托洛爾作為選擇性β 受體阻滯劑，其脂溶性較高，可以通過(guò)口服或者靜脈推注，口服后吸收較快，但是由于首過(guò)效應(yīng)，生物利用比例僅為50%；胃腸道經(jīng)過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入血液，和白蛋白結(jié)合，其結(jié)合率為12%；口服美托洛爾1 h 后起效，藥物持續(xù)作用的時(shí)間和劑量有明顯的依賴性，持續(xù)時(shí)間可以達(dá)到3～6 h；美托洛爾可以經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450 CYP 酶系統(tǒng)代謝，血漿半衰期和患者體內(nèi)的細(xì)胞色素CYP2D6 酶有關(guān)，新生兒持續(xù)時(shí)間為5～10 h，對(duì)于活性較差的患兒持續(xù)時(shí)間為7.5 h[17]，有5%的藥物是以原形經(jīng)過(guò)腎臟排泄，其余的均被代謝掉。有資料顯示，不同年齡的患者，美托洛爾的藥物動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著性變化，使用過(guò)程中，不需要調(diào)整劑量[17]。

2.2 美托洛爾的心血管作用機(jī)制

美托洛爾是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制兒茶酚胺和β 腎上腺素受體的位點(diǎn)，對(duì)神經(jīng)-體液進(jìn)行調(diào)節(jié)。美托洛爾主要應(yīng)用于心律失常、高血壓、擴(kuò)張型心肌病、急性心梗、慢性心力衰竭和風(fēng)濕性心臟病等，也可以在偏頭疼、肝硬化門脈高壓癥中應(yīng)用。美托洛爾以選擇性阻斷心臟的β1受體，進(jìn)而也阻斷了心肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷路徑，改變了Ca2+通道的空間構(gòu)象，影響了Ca2+內(nèi)流，抑制交感神經(jīng)影響心臟活動(dòng)，同時(shí)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，局部的腎上腺素會(huì)誘發(fā)心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)上的Ca2+超載和釋放，增加了晚后除極的振幅，從而觸發(fā)活動(dòng)閾電位，誘發(fā)室性期前收縮，晚后除極被β 受體阻滯劑抑制；美托洛爾還可以和交感神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素結(jié)合，抑制交感神經(jīng)興奮性，其還可以通過(guò)血腦屏障，對(duì)交感中樞進(jìn)行抑制，對(duì)中樞介導(dǎo)性做好保護(hù)，降低了交感神經(jīng)的張力，提高迷走神經(jīng)興奮性，有效地起到中樞抗心律失常的效果[18]。有資料顯示[18]，刺激成纖維細(xì)胞DNA、蛋白質(zhì)共同合成，形成了β 受體過(guò)度表達(dá)、Gas蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠模型，進(jìn)而形成心肌病模型，造成心腔異常擴(kuò)大，心臟收縮功能障礙。在心肌重塑中，β2受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)致病性顯著性高于α、β2受體，其可以用于抑制左心室肥大，心室重塑逆轉(zhuǎn)，進(jìn)而改善心功能。

2.3 美托洛爾對(duì)不同類型心律失常的作用情況

2.3.1 期前收縮 期前收縮又被叫做早搏，其可以分為房性、室性和交界性，其中室性期前收縮多發(fā)生于兒童，其預(yù)后和早搏起源有關(guān)，也可以和是否發(fā)生器質(zhì)性心臟病有關(guān)。成人中，起源于右心室的期前收縮會(huì)造成左心室收縮分?jǐn)?shù)降低和左心室肥大。有資料顯示[19]，24 h 剝奪睡眠的健康人，應(yīng)用美托洛爾可以有效地降低室性期前收縮、房性期前收縮的發(fā)生比例，有效地保護(hù)心律失常。有研究發(fā)現(xiàn)[20]，室性期前收縮的次數(shù)和心率有一定的相關(guān)性，根據(jù)次數(shù)分為快心率、慢心率和獨(dú)立組，快心率組和慢心律組和交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)興奮性有密切關(guān)系，美托洛爾對(duì)于快心率組有一定的抑制作用，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.2 室上性心動(dòng)過(guò)速 室上性心動(dòng)過(guò)速在12 歲以下兒童中的發(fā)生率較高，屬于快速型心律失常，其也較容易誘發(fā)成年人先天性心臟病，其發(fā)作時(shí)間可以持續(xù)24～48 h，或者可能持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，會(huì)造成心力衰竭和阿斯綜合征?？剐穆墒СＫ幬镒鳛榧毙允疑闲孕膭?dòng)過(guò)速和慢性室上性心動(dòng)過(guò)速的主要治療方式。其中地高辛、β 受體阻滯劑屬于目前常用的慢性室上性心動(dòng)過(guò)速的藥物。β 受體阻滯劑不會(huì)在室上性心動(dòng)過(guò)速急性終止中使用，其主要是用于房室心動(dòng)過(guò)速的復(fù)發(fā)，但是美托洛爾可以用于室上性心動(dòng)過(guò)速終止發(fā)作。有資料顯示[21-22]，5 mg 美托洛爾靜脈注射，速度1 mg/h，5 min后，其有效率明顯高于胺碘酮組，并且心動(dòng)過(guò)速癥狀越明顯，美托洛爾降低效率越顯著。

2.3.3 室性心動(dòng)過(guò)速 室性心動(dòng)過(guò)速又被稱為室速，屬于潛在性致死性心律失常，一旦出現(xiàn)可能造成室顫和心臟猝死。β 受體阻滯劑無(wú)法幫助持續(xù)性室速有效復(fù)律，但是可以對(duì)交感神經(jīng)興奮性有效降低，減少器質(zhì)性心臟病的發(fā)生率，降低了心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)性。如果長(zhǎng)期應(yīng)用以美托洛爾為代表的β 受體阻滯劑，可以有效地降低心肌耗氧，充分性地改善心肌缺血和心功能。有資料顯示[23]，美托洛爾可以減輕兒茶酚胺敏感性室性心動(dòng)過(guò)速引起的暈厥，有效地預(yù)防猝死[24]。

2.3.4 先天性長(zhǎng)QT 綜合征和短QT 綜合征 先天性長(zhǎng)QT 綜合征屬于QT 間期延長(zhǎng)作為特征的一種離子通道疾病，其會(huì)造成室性心動(dòng)過(guò)速，出現(xiàn)反復(fù)性暈厥，甚至是猝死[25]。以美托洛爾為代表的β 受體阻滯劑可以有效地抑制先天性長(zhǎng)QT 綜合征，特別是在惡性心律失常的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中均有一定的效果。有資料顯示[26]，先天性長(zhǎng)QT 綜合征患者應(yīng)用美托洛爾初始治療時(shí)，可能容易發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩，但是美托洛爾可以降低心血管事件發(fā)生比例。短QT 綜合征屬于心臟復(fù)極加速誘發(fā)的QT 間期出現(xiàn)罕見(jiàn)性縮短的一種離子通道疾病。有研究表明[27]，美托洛爾對(duì)于突變的N588KKCNH2 有關(guān)的IKs 有一定的阻滯效果，也就是說(shuō)，美托洛爾對(duì)于矯正QT 間期有很好的效果。

3 胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心律失常患者的研究進(jìn)展

胺碘酮、美托洛爾作為臨床常用的治療心律失常藥物，其中胺碘酮的應(yīng)用比較廣泛，臨床療效和不良反應(yīng)均可以獲得評(píng)價(jià)。既往胺碘酮由于其具有的副作用，常作為二線藥物在臨床使用，其應(yīng)用藥物劑量比較大。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果表明[28]，小劑量胺碘酮在心律失?；颊咧蝎@得了一定效果，成為臨床常用的廣譜抗心律失常藥物。有研究表明[29]，胺碘酮在心肌梗死與心力衰竭患者中，具有很高的療效和安全性，心律失常作用較小，頑固性心律失常起效較慢，效果不理想，造成臨床上增加藥物劑量，以此來(lái)提高臨床效果，增加了不良反應(yīng)發(fā)生率。藥物聯(lián)合應(yīng)用，主要是以美托洛爾作為首先選用的聯(lián)用藥物，已經(jīng)成為臨床研究熱點(diǎn)。美托洛爾主要治療高血壓和心絞痛，靜脈注射時(shí)，可以對(duì)于心律失常產(chǎn)生療效。美托洛爾具有選擇性阻斷β1受體的作用，在肝臟內(nèi)消除，只有少量經(jīng)過(guò)尿液排出體外，其吸收率達(dá)到95%，首過(guò)效應(yīng)達(dá)到近60%，有效的血藥濃度達(dá)到262 ng/ml，可以有效的降低了心率、心肌收縮力和神經(jīng)元興奮性，降壓的效果明顯。美托洛爾可以降低異位搏起頻率與竇性心律，減輕了房室交界處的興奮傳導(dǎo)，臨床效果不是十分明顯[30-31]。美托洛爾在聯(lián)合胺碘酮后，可以更加有效的抗心律失常，其不僅可以減弱交感神經(jīng)張力，同時(shí)還可以提高胺碘酮的抗心律失常作用。美托洛爾對(duì)于胺碘酮阻滯各離子通道的強(qiáng)度和臨床效果，具有很好的平衡作用，正常情況下，人體心肌細(xì)胞不同離子通道處于一個(gè)平衡狀態(tài)，當(dāng)發(fā)生疾病時(shí)，各個(gè)通道離子處于紊亂狀態(tài)，出現(xiàn)心律失常癥狀。處于失衡狀態(tài)的離子通道是誘發(fā)心律失常的重要靶點(diǎn)，藥物需要作用在靶點(diǎn)，才可以獲得理想的療效。胺碘酮具有不同類型的抗心律失常的電生理效應(yīng)，其沒(méi)有負(fù)性頻率依賴，可以不受心率強(qiáng)弱影響，而促使K+通道發(fā)生阻滯，而Na+通道阻滯劑則具有正性頻率依賴性，如果心率加快，Na+通道的阻滯效果會(huì)逐步加強(qiáng)，此種依賴性可以有效地抑制心律失常的發(fā)生，但是過(guò)度抑制Na+通道，可能引起心肌細(xì)胞離子快速流失，進(jìn)而造成失衡狀態(tài)發(fā)生，增加了死亡的比例[32]。因而先給予美托洛爾降低心率，然后再通過(guò)胺碘酮對(duì)Na+通道阻滯效果進(jìn)行控制，將心肌細(xì)胞離子流平衡好，從而提高了抗心律失常的有效性。

綜上所述，美托洛爾聯(lián)合胺碘酮治療心律失?；颊咭呀?jīng)被國(guó)內(nèi)學(xué)者廣泛關(guān)注，但是關(guān)于應(yīng)用藥物的劑量和方法，缺乏統(tǒng)一的專家共識(shí)和推薦性藥物治療方案，大部分根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用藥物，需要進(jìn)一步研究，最終確定有效的聯(lián)合用藥方案。