張海燕， 王 萍， 宋浩偉， 宋民憲*

[1. 江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330004；2.北京東衛(wèi)(成都)律師事務(wù)所，四川 成都 610065]

中成藥藥品標(biāo)準(zhǔn)將制法納入標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目是一種慣例，但是制法中參數(shù)表述不一，對(duì)其規(guī)定的意義和價(jià)值難以準(zhǔn)確把握，導(dǎo)致基本原則缺失，使得藥品標(biāo)準(zhǔn)制法項(xiàng)規(guī)定的制成量、規(guī)格項(xiàng)規(guī)定的重量，即制劑制成量總重難以執(zhí)行，成為長(zhǎng)期困擾藥品監(jiān)管部門(mén)和生產(chǎn)企業(yè)的難題，甚至影響到相應(yīng)藥品標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)謹(jǐn)性。中成藥中膠囊劑、片劑、顆粒劑品種數(shù)為5 019個(gè)，占中成藥品種總數(shù)的51.26%，其中絕大部分制法中涉及上述問(wèn)題。本文以處方藥味均來(lái)源于植物的逍遙顆粒、膠囊、片為對(duì)象，探討藥品標(biāo)準(zhǔn)制法與制成量、規(guī)格等中成藥存在的共性問(wèn)題。

1 制法

逍遙制劑為傳統(tǒng)經(jīng)典處方，現(xiàn)有水丸、蜜丸、濃縮丸、口服液、合劑、顆粒、膠囊、片劑8種劑型[1-2]，其中顆粒、膠囊、片劑中所有藥味均需要提取，而且制法中工藝表述相同，故本文以三者為研究對(duì)象,討論藥品標(biāo)準(zhǔn)制法及其共性存在問(wèn)題，具有普遍意義。

1.1 提取物固體物總量 逍遙顆粒、膠囊、片為2020年版《中國(guó)藥典》一部收載品種，由柴胡、當(dāng)歸、白芍、炒白術(shù)、茯苓、炙甘草、薄荷、生姜8味飲片組成，制法中的提取工藝均為薄荷提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液備用，藥渣與其余柴胡等7味加水煎煮2次，第1次2 h，第2次1 h，煎液過(guò)濾，濾液與上述蒸餾后的水溶液合并濃縮[3]。在逍遙顆粒、膠囊、片的藥品標(biāo)準(zhǔn)制法中，提取物固體物總量收得率應(yīng)一致，具體見(jiàn)表1。

表1 逍遙顆粒、膠囊、片提取物固體物總量

1.2 處理和成型 在提取條件相同的情況下，同一處方不同劑型提取物固體物質(zhì)收得率應(yīng)相同，并不會(huì)因不同濃縮終點(diǎn)控制和劑型成型方法降低制劑中浸膏固體物總量，逍遙顆粒、膠囊、片提取液處理和成型方法見(jiàn)表2，可知三者不會(huì)因濃縮、成型方法不同而引起其提取物固體物質(zhì)的減損。

提取物固體物總量不會(huì)因濃縮終點(diǎn)不同而變化，提取液濃縮終點(diǎn)的相對(duì)密度與劑型、干燥方法、輔料種類及量、設(shè)備有關(guān)，作為參數(shù)列入藥品標(biāo)準(zhǔn)的必要性值得探討[4]。同一批藥材提取液所含物質(zhì)均有差異，以同一相對(duì)密度作為終點(diǎn)控制時(shí)，其物質(zhì)和制劑性能亦不相同，故將相對(duì)密度列入濃縮終點(diǎn)沒(méi)有必要，逍遙顆粒在制法中“濃縮至適量”更為合理。因此，可將制法中的表述予以分類，一類為強(qiáng)制性規(guī)定，如煎煮溶劑、煎煮次數(shù)等必須執(zhí)行的；另一類為指導(dǎo)性表述，由藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)藥材浸出物率、設(shè)備等情況在具體生產(chǎn)中確定加入溶劑量、煎煮時(shí)間、濃縮終點(diǎn)等。

1.3 藥材或飲片浸出物是影響提取物固體物總量的重要因素 2020年版《中國(guó)藥典》藥材(源于植物，下同)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下大多未規(guī)定水溶性浸出物限度，部分品種規(guī)定了醇溶性浸出物限度；《香港中藥材標(biāo)準(zhǔn)》[5]標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下大多并列規(guī)定了藥材的水溶性、醇溶性浸出物限度，逍遙制劑處方藥味見(jiàn)表3。因該方為水提取，故以水溶性浸出物為參考進(jìn)行計(jì)算，其中逍遙顆粒處方藥材水溶性浸出物最低固體物理論總量為222 g，而實(shí)際總量為150～300 g，即水溶性浸出物收得率為理論總量的67%～135%，可認(rèn)為浸出物波動(dòng)范圍±30%屬于正常，其原因在于水溶性浸出物與藥材浸出物實(shí)際煎煮條件不同，導(dǎo)致固體物質(zhì)收得率存在差異。若通過(guò)檢測(cè)水溶性提物或乙醇浸出物含量建立與制劑出膏率關(guān)系，則可根據(jù)浸出物測(cè)得值預(yù)估出膏量。

國(guó)家藥典委員會(huì)《有關(guān)中藥配方顆粒藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的通知》附件要求，中藥配方顆粒提起出膏率應(yīng)參考標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究，在出膏率均值±30%范圍內(nèi)，制成量統(tǒng)一為1 000 g，出膏率范圍上限不得超制成量，下限應(yīng)注意與輔料的配比[6]。以中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)計(jì)，逍遙顆粒、膠囊、片中各藥味出膏量見(jiàn)表4，可知與逍遙顆粒標(biāo)準(zhǔn)出膏量、制成量較接近，相對(duì)而言，顆粒劑具有較大的輔料調(diào)整空間，制法規(guī)定能夠執(zhí)行，而膠囊劑、片劑干膏量大幅度超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的制劑制成量總量。

表4 逍遙顆粒單味藥干膏(以中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)計(jì))

1.4 當(dāng)歸、白術(shù)、白芍浸出物分析 以逍遙制劑處方藥味、被2020年版《中國(guó)藥典》收載含有醇或水溶性浸出物項(xiàng)目的當(dāng)歸、白術(shù)、白芍為對(duì)象，調(diào)查某中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)在2020年生產(chǎn)過(guò)程中所用以上藥材浸出物檢測(cè)情況，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 主要藥味浸出物實(shí)測(cè)值與2020年版《中國(guó)藥典》規(guī)定限度比較

由此可知，當(dāng)歸、白術(shù)醇溶性浸出物分別為藥典規(guī)定的109%～134%、100%～194%，白芍水溶性浸出物為藥典規(guī)定的114%～150%。50%批次藥材浸出物含量依次為當(dāng)歸49.2%～55.7%、白術(shù)35.1%～37.9%、白芍22.8%～26.6%，提示可選擇符合藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定、浸出物收得率較低的藥材作為生產(chǎn)逍遙膠囊、片的藥材，以降低提取物固體含量，縮小提取物固體物較大波動(dòng)而影響制成量，并能控制波動(dòng)。假定當(dāng)歸、白術(shù)水溶性浸出物實(shí)測(cè)值與理論值和醇溶性為相似波動(dòng)范圍，則逍遙膠囊中以上藥味分別降低提取物固體物總量為13、85、19 g，共117 g。如果對(duì)所有藥味均建立水溶性浸出物控制限度，則可使收膏量滿足藥品標(biāo)準(zhǔn)和加入輔料符合生產(chǎn)要求，制成制劑量和規(guī)格符合藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定成為可能。

2 制成量波動(dòng)在中成藥生產(chǎn)中具有普遍性

在2020年版《中國(guó)藥典》中，部分大蜜丸、顆粒劑制成量也存在波動(dòng)，表明制成量波動(dòng)在中成藥生產(chǎn)中具有普遍性。大蜜丸煉蜜添加量大多不固定，由于其品種存在差異，導(dǎo)致相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)有規(guī)格項(xiàng)規(guī)定，但制法項(xiàng)無(wú)制成量規(guī)定，提示藥品標(biāo)準(zhǔn)允許大蜜丸制成量波動(dòng)的范圍。對(duì)藥典收載的六味地黃丸、麥味地黃丸、附子理中丸、逍遙丸制成量[10]進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表6，可知最高波動(dòng)范圍可以達(dá)到16%，同時(shí)大蜜丸未經(jīng)提取，提取物應(yīng)有更大波動(dòng)。另外，顆粒劑還存在制成量不確定的情形，如藥典收載的九味羌活顆粒、小兒感冒顆粒、正柴胡飲顆粒[11]實(shí)際存在制成量“有多少算多少”的情形，見(jiàn)表7。

3 討論

本研究揭示了行業(yè)內(nèi)普遍存在的以符合藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的藥材投料，經(jīng)提取后，其制成量難以與藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的規(guī)格、制成總量一致，而且大多表現(xiàn)為超出或大幅度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定數(shù)量。長(zhǎng)期以來(lái)，中成藥制法研究中未將與工藝相關(guān)聯(lián)的藥材浸出物收得率納入研究范圍，以相同工藝制得相同的制劑的習(xí)慣思維不符合中藥實(shí)際，忽略了中藥材浸出物限度控制對(duì)制劑制成量影響的研究，應(yīng)在藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，制定生產(chǎn)品種相關(guān)制法相適應(yīng)的藥材浸出物收得率，作為內(nèi)控指標(biāo)。

表6 大蜜丸制成量比較

表7 顆粒劑制成量比較

3.1 藥材或飲片標(biāo)準(zhǔn)并非為滿足生產(chǎn)中成藥所需要制定 逍遙顆粒劑、膠囊劑、片劑制法均為水提取，但《中國(guó)藥典》僅對(duì)處方中白芍作了水溶性浸出物限度規(guī)定，白術(shù)作了醇溶性浸出物限度規(guī)定，其余4味藥材均無(wú)限度規(guī)定，而一般藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)逍遙處方其他藥味均不作水溶性或醇溶性浸出物測(cè)定，僅按藥典規(guī)定檢測(cè)，導(dǎo)致逍遙膠囊劑、片劑制劑制成總量“失控”。白芍水溶性浸出物限度規(guī)定僅為低限規(guī)定，數(shù)據(jù)顯示它可超出規(guī)定的50%，意味著在相同提取條件下提取物可能會(huì)在標(biāo)準(zhǔn)限度規(guī)定的基礎(chǔ)上增加50%的重量。文獻(xiàn)[12]對(duì)廣西10個(gè)產(chǎn)地對(duì)葉百部水溶性浸出物進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果為53.41%～80.48%，平均69.61%，均超過(guò)《中國(guó)藥典》不得低于50.0%的限度規(guī)定。另外，中成藥煎煮時(shí)間、溫度均高于水溶性浸出物測(cè)定條件，理論上收膏量很可能高于《中國(guó)藥典》規(guī)定的水溶性限度。

然而，即使藥品標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)藥材作出水溶性浸出物限度規(guī)定，也不能直接用于具體中成藥品種制成量的推定。水溶性浸出物測(cè)定是在規(guī)定條件下對(duì)結(jié)果的限度規(guī)定，而具體中成藥品種加水量、煎煮時(shí)間等因素均與其不同，需要根據(jù)具體中成藥品種所使用的飲片建立限度規(guī)定，例如在逍遙膠囊劑、片劑中，使用白芍水溶性浸出物時(shí)應(yīng)當(dāng)取低限為宜。

3.2 中成藥制劑規(guī)格或應(yīng)予重新研究 以逍遙顆粒劑收膏量推定，逍遙膠囊、片劑提取物固體物已經(jīng)超出標(biāo)準(zhǔn)制成量規(guī)定，為使其符合制成量、規(guī)格的規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)可采取“微小”變更的措施，如增大飲片規(guī)格、減少加水量、降低煎煮“火力”、增加濾過(guò)次數(shù)等以降低提取物固體量。另外，將片劑片重作為標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格項(xiàng)下的合理性值得研究，如允許根據(jù)收膏量以及加入輔料量制成規(guī)定片數(shù)，片重不作特別規(guī)定，其差異按平均值作為基數(shù)計(jì)，例如日本在上個(gè)世紀(jì)即對(duì)顆粒劑重量差異采取，取20袋計(jì)算其平均重量，規(guī)定各袋與其差異不超過(guò)10%，如有則不得超過(guò)2袋，同時(shí)均不得超過(guò)25%，作為合格標(biāo)準(zhǔn)[13]。

3.3 中成藥制法中工藝規(guī)定的合理表述 逍遙散源于《太平惠民和劑局方》，記載為每服6 g，水一大盞，燒生姜一塊切破，薄荷少許，同煎至七分，去滓熱服，不拘時(shí)候[14]，但在逍遙顆粒劑、膠囊劑、片劑中的煎煮時(shí)間達(dá)3 h，是否等同于煎至七分尚無(wú)定論。臨床湯劑每次煎煮時(shí)間不超過(guò)30 min，煎煮2次不會(huì)超過(guò)1 h，但中成藥制法中煎煮時(shí)間普遍過(guò)長(zhǎng)，其原因在于缺乏研究原則，或因上市時(shí)間較早，藥學(xué)研究存在缺陷。逍遙顆粒收載于1998年版《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》(中藥成方制劑第十五冊(cè))[15]，逍遙膠囊、逍遙片均為在提取方法不改變下的改劑型品種。經(jīng)歷三十余年，制藥設(shè)備已經(jīng)全面更新，但新型或不同提取設(shè)備仍執(zhí)行煎煮2次，共3 h的工藝，其物質(zhì)保持不變不合理。

推廣到一般中成藥顆粒劑、膠囊劑、片劑制法中工藝表述時(shí)，應(yīng)根據(jù)具體品種制法，建立以制劑的水溶性浸出物、醇溶性浸出物作為藥材和中間體質(zhì)量控制指標(biāo)，取消煎煮時(shí)間規(guī)定及其他參數(shù)(如濃縮終點(diǎn)的相對(duì)密度、濾過(guò)，醇沉濃度等)，同時(shí)上清液、靜置等表述應(yīng)當(dāng)淘汰，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)品種和藥材特點(diǎn)、生產(chǎn)設(shè)備等來(lái)進(jìn)行確定、驗(yàn)證和備案。

3.4 中成藥膠囊劑、片劑制法制成總量的具體執(zhí)行 化藥標(biāo)準(zhǔn)一般規(guī)定，單位制劑成分應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%，也有部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定應(yīng)為80.0%～120.0%。在保持中成藥藥品標(biāo)準(zhǔn)制劑規(guī)格項(xiàng)中制劑重量不變的前提下，在《中國(guó)藥典》制劑通則中明確中成藥膠囊劑、片劑等制成量在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定理論制成量的80.0%～120.0%為允許范圍時(shí)，比較符合實(shí)際。

4 結(jié)論

中成藥顆粒劑、膠囊劑、片劑標(biāo)準(zhǔn)制法表述應(yīng)當(dāng)更為原則、統(tǒng)一，可參考中藥配方顆粒制法的表述方法，一般只規(guī)定提取溶劑、次數(shù)、醇沉(具體濃縮不作規(guī)定)、制成量，其他具體規(guī)定應(yīng)當(dāng)研究予以取消，由藥品生產(chǎn)企業(yè)驗(yàn)證后備案或提出補(bǔ)充申請(qǐng)。中成藥膠囊劑、片劑制成量應(yīng)當(dāng)明確允許波動(dòng)的范圍，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立和控制生產(chǎn)中成藥所用藥材浸出物控制標(biāo)準(zhǔn)，以控制提取物收得率，并結(jié)合成分轉(zhuǎn)移率、特征圖譜變化等一并進(jìn)行研究，作為參數(shù)確定依據(jù)。

中成藥藥品標(biāo)準(zhǔn)制法與制成量存在工藝參數(shù)規(guī)定過(guò)多、過(guò)細(xì)的問(wèn)題，歸納為缺乏統(tǒng)一的原則或理論支撐，造成表述不一、難以實(shí)施等現(xiàn)狀，反映了既往中成藥標(biāo)準(zhǔn)制法提取、濃縮等表述缺乏中醫(yī)藥理論和客觀依據(jù)的現(xiàn)象，需引起藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品標(biāo)準(zhǔn)管理部門(mén)的重視。由此建議，可采用不同批次飲片均一化處理后投料，以提高不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一，也應(yīng)成為已批準(zhǔn)上市的中成藥工藝變更研究的指導(dǎo)原則。