孫佳寧，馮曉玲，趙小萱，李波

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院康復(fù)科，哈爾濱 150030)

近年復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)發(fā)病率呈上升趨勢，為1%～5%[1]。RSA的病因通常包括染色體異常、母體解剖結(jié)構(gòu)異常、子宮內(nèi)膜感染、內(nèi)分泌失調(diào)和免疫缺陷，但其潛在機(jī)制及部分RSA的病因仍不清楚。因此，尋找病因成為RSA防治的難點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)。據(jù)歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會指南報道，在沒有明確妊娠失敗原因而試圖生育的夫婦中，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)的患病率高達(dá)50%～75%[2]。目前尚無明確的改善RSA病因不明患者妊娠結(jié)局的有效方法。RSA逐漸成為較難治療的女性生殖障礙性疾病之一，可能引起不良妊娠結(jié)局，造成患者心理壓力增加，嚴(yán)重威脅家庭和社會的和諧穩(wěn)定。

自噬分為微吞噬、巨自噬和伴侶介導(dǎo)的自噬，其中巨自噬以形成雙膜結(jié)構(gòu)的自噬體為特征，其對細(xì)胞內(nèi)降解的影響最大，也是研究最廣泛和最深入的自噬形式。目前，自噬主要是適應(yīng)性免疫的效應(yīng)器和調(diào)節(jié)器，當(dāng)細(xì)胞處于缺氧、營養(yǎng)缺乏、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體損傷、免疫信號或炎癥刺激時，機(jī)體通過各種信號途徑誘導(dǎo)自噬發(fā)生，以維持細(xì)胞正常代謝[3-4]。2016年，Yoshinori Ohsumi因?qū)ψ允蓹C(jī)制的詳細(xì)闡明而獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)家獎，隨后各學(xué)科學(xué)者們展開了自噬的相關(guān)研究。自噬失調(diào)存在于多種疾病中，包括惡性腫瘤、退行性疾病、傳染病、心肌病、肥胖癥、自身免疫性疾病等[5]。但目前鮮有自噬與RSA相關(guān)的文獻(xiàn)報道，而自噬參與RSA發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制是研究RSA的新方向?，F(xiàn)就自噬與RSA關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 自噬的概述

1.1自噬的概念 “自噬”一詞最早源于希臘語，由諾貝爾生理學(xué)獲獎?wù)逤hristian de Duve在一次溶酶體研討會上首次提出，翻譯過來意為“自己吃掉自己”。1992年，日本學(xué)者Yoshinori Ohsumi在研究酵母時發(fā)現(xiàn)了自噬相關(guān)的分子機(jī)制。隨后，自噬相關(guān)基因統(tǒng)一命名為ATG(autophagy-related gene)。1998年，美國學(xué)者Beth Levine等首次成功克隆出哺乳動物ATG，并將其命名為Beclin-1[6]。此后，自噬現(xiàn)象在生物醫(yī)學(xué)界的影響力不斷擴(kuò)大，相關(guān)研究飛速發(fā)展。

1.2自噬的分型及功能 自噬是存在于真核細(xì)胞中的高度保守的生物學(xué)行為，通常指巨自噬，其對細(xì)胞內(nèi)降解具有重要影響[7]，也是一種與妊娠相關(guān)疾病聯(lián)系最密切的自噬機(jī)制。自噬體和溶酶體的融合后發(fā)生降解，導(dǎo)致氨基酸、核苷、脂肪酸和糖釋放。許多ATG參與自噬的發(fā)生過程[8-9]。在這些基因中，ATG5主要參與自噬前體膜的延長和閉合，ATG和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)又稱MAP1LC3，主要參與自噬體的發(fā)育和成熟，對吞噬細(xì)胞延長和最終自噬體形成方面具有重要作用。

自噬是一種程序化的細(xì)胞內(nèi)自我降解過程，為保持細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的平衡和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞利用溶酶體通過自噬降解錯誤折疊或聚集的蛋白質(zhì)、清除細(xì)胞內(nèi)病原體和受損的細(xì)胞器，如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和過氧化物酶體。除清除細(xì)胞內(nèi)聚集體和受損的細(xì)胞器外，自噬還能促進(jìn)細(xì)胞衰老和細(xì)胞表面抗原呈遞，防止基因組不穩(wěn)定和壞死[10]，可見，自噬對細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和生物能量管理具有重要意義。

1.3自噬的發(fā)生過程 自噬的發(fā)生過程主要包括形成自噬體、自噬體與溶酶體融合和降解三個步驟[11]。自噬的發(fā)生可由多種反應(yīng)引起，如應(yīng)激、缺氧損傷、亞細(xì)胞器損傷和蛋白質(zhì)聚集。所有的自噬調(diào)節(jié)因子中，哺乳動物雷帕霉素復(fù)合物1靶點(diǎn)被認(rèn)為在自噬的發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用，是自噬起始的調(diào)控分子，同時負(fù)調(diào)控哺乳動物雷帕霉素復(fù)合物1有助于自噬的發(fā)生。當(dāng)機(jī)體處于能量匱乏、線粒體損傷等誘導(dǎo)刺激下，哺乳動物雷帕霉素復(fù)合物1失活，導(dǎo)致哺乳動物絲/蘇氨酸激酶1激活，進(jìn)而將哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，誘導(dǎo)自噬體的起始。自噬體完成核化后，通過ATG12與ATG5結(jié)合系統(tǒng)、ATG8脂化系統(tǒng)完成下一步自噬延伸。ATG12-ATG5-ATG16L1復(fù)合物被募集到自噬體膜上，促進(jìn)磷脂酰乙醇胺與LC3發(fā)揮脂化作用。LC3Ⅰ與磷脂酰乙醇胺結(jié)合生成LC3Ⅱ，隨后LC3Ⅱ與細(xì)胞膜結(jié)合，能夠促進(jìn)自噬體的形成[12]。LC3Ⅱ是成熟自噬體的結(jié)構(gòu)成分，故常作為自噬的特異性標(biāo)志物。自噬泡成熟后與溶酶體進(jìn)一步融合形成自噬溶酶體，進(jìn)而自噬體內(nèi)的待降解物被降解和再循環(huán)[13]。

2 自噬與RSA

近年來，自噬與婦科疾病的關(guān)系備受關(guān)注，子宮內(nèi)膜細(xì)胞存在自噬現(xiàn)象。自噬在子宮內(nèi)膜相關(guān)生理和病理生理過程中發(fā)揮不可或缺的作用，包括月經(jīng)周期、正常妊娠期時蛻膜化過程。自噬失調(diào)是多種子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)，如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌和不孕癥[14-15]。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自噬在RSA的病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

2.1自噬異常與RSA蛻膜細(xì)胞 孕期的自噬調(diào)節(jié)涉及胚胎、母體和母胎相互作用三方面，自噬過程可發(fā)生于蛻膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞中。胚胎著床是哺乳動物繁殖過程中一個重要而復(fù)雜的過程，隨著胚胎黏附、侵襲和浸潤進(jìn)入子宮內(nèi)膜，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為蛻膜基質(zhì)細(xì)胞(decidual stromal cell，DSC)的過程稱為蛻膜化過程。上述過程對于形成平衡的母胎界面至關(guān)重要，能指導(dǎo)滋養(yǎng)層細(xì)胞入侵內(nèi)膜和胎盤生長，成功蛻膜化促進(jìn)了氣體和營養(yǎng)物質(zhì)的交換以及母體和胎兒之間的免疫調(diào)節(jié)。子宮內(nèi)膜蛻膜化反應(yīng)是妊娠成功的必要條件，為生長中的胚胎提供了生長因子和細(xì)胞因子，并可保護(hù)胚泡免受炎癥和活性氧類的影響。

滋養(yǎng)層細(xì)胞的入侵和胎盤的形成是良好妊娠必不可少的條件，而蛻膜化不足被認(rèn)為是自然流產(chǎn)的重要原因。Su等[16]研究證實(shí)，胚胎黏附反應(yīng)發(fā)生在妊娠第4天的傍晚，與妊娠第4天相比，小鼠妊娠第5天和第6天子宮內(nèi)膜自噬相關(guān)標(biāo)志物L(fēng)C3和ATG5的表達(dá)相對降低，表明自噬對妊娠早期胚胎著床起關(guān)鍵作用，尤其是胚胎附著于子宮內(nèi)膜后的蛻膜化過程。

蛻膜自然殺傷細(xì)胞異常與RSA的發(fā)生密切相關(guān)，蛻膜自然殺傷細(xì)胞比例占早孕期母胎界面免疫細(xì)胞的70%以上，主要在蛻膜化、子宮血管重構(gòu)和誘導(dǎo)免疫耐受等階段發(fā)揮功能[17]。Lu等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠女性相比，URSA患者DSC的ATG5和LC3B表達(dá)水平降低，而自噬負(fù)相關(guān)蛋白泛素化蛋白質(zhì)聚集體sequestosome 1水平較高，并提出蛻膜化過程自噬水平的增加是通過小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-腫瘤壞死因子受體超家族成員14-基質(zhì)金屬蛋白酶9軸促進(jìn)DSC表面黏附分子的表達(dá)，從而促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞在蛻膜、血管重構(gòu)、胎兒和胎盤發(fā)育中的黏附和滯留。此外，URSA發(fā)生的可能機(jī)制為DSC自噬能力不足導(dǎo)致的蛻膜自然殺傷細(xì)胞黏附和滯留性降低。自噬是細(xì)胞質(zhì)“重生”的過程，是細(xì)胞增殖、分化和死亡的關(guān)鍵。mTOR是磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/mTOR信號通路中一種不可分割的激酶。自噬的調(diào)控機(jī)制分為依賴mTOR途徑和非依賴mTOR途徑兩類。既往研究表明，mTOR信號通路在早期胚胎發(fā)育和胚胎干細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用[19]。Lu等[18]的動物研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的雷帕霉素可促進(jìn)自噬介導(dǎo)的自然殺傷細(xì)胞侵入自然流產(chǎn)模型小鼠DSC中，從而降低胚胎吸收率，避免流產(chǎn)的發(fā)生。

2.2自噬異常與RSA滋養(yǎng)細(xì)胞 滋養(yǎng)層細(xì)胞是胎盤組織的重要組成部分。滋養(yǎng)層細(xì)胞由細(xì)胞滋養(yǎng)層、合胞滋養(yǎng)層和中間滋養(yǎng)層3種細(xì)胞組成。在胎盤發(fā)育過程中，滋養(yǎng)層細(xì)胞的遷移和侵襲是胎盤血管生成的關(guān)鍵。有研究發(fā)現(xiàn)，自噬在滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、分化、侵襲和血管重構(gòu)中至關(guān)重要[20]。過度激活的自噬是程序性細(xì)胞死亡的一種非凋亡形式，自噬水平異常可能導(dǎo)致滋養(yǎng)層侵襲不足，是RSA發(fā)生的關(guān)鍵因素[21]。因此，自噬對胎盤和胎兒發(fā)育至關(guān)重要。國外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠者相比，RSA患者絨毛自噬活性水平明顯降低[17]。究其原因可能是通過靶向調(diào)節(jié)胰島素樣生長因子-2和遺傳印記基因PEG10，增加自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，最終引發(fā)流產(chǎn)。另有研究顯示，與正常妊娠者相比，URSA患者的絨毛組織表現(xiàn)出高水平的自噬相關(guān)蛋白活性[22]。

Hh信號通路在人類滋養(yǎng)層細(xì)胞、妊娠維持和胎盤發(fā)育中起關(guān)鍵作用[23]。Shh和Dhh是Hh信號通路的配體。Pan等[24]分離了早孕期正常人工流產(chǎn)者和RSA患者的絨毛組織，采用免疫組織化學(xué)和蛋白免疫印跡法對標(biāo)本進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，RSA患者絨毛組織中Shh信號明顯受損，引起自噬激活和自噬泡積累，從而抑制滋養(yǎng)細(xì)胞運(yùn)動，導(dǎo)致RSA患者異常胎盤血管消退，最終引發(fā)流產(chǎn)。

線粒體融合蛋白2是線粒體動態(tài)蛋白之一，通過調(diào)節(jié)呼吸鏈、線粒體膜電位，維持線粒體形態(tài)和功能的完整性[25]。研究發(fā)現(xiàn)，URSA患者絨毛組織中線粒體融合蛋白2表達(dá)水平低下，導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞的線粒體形態(tài)和功能明顯受損，滋養(yǎng)層細(xì)胞的生物學(xué)功能障礙，提示線粒體融合蛋白2的低表達(dá)與早期URSA患者胎盤絨毛組織中自噬異常激活有關(guān)[22]。YY1(Yin Yang 1)是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，相關(guān)研究證實(shí)，YY1可參與調(diào)節(jié)母胎界面的滋養(yǎng)層侵襲性，并可直接靶向作用于長鏈非編碼RNA漿細(xì)胞瘤變異體易位1(plasmacytoma variant translocation 1，PVT1)的啟動子區(qū)[26]。通過體外培養(yǎng)正常人工流產(chǎn)者和RSA患者原代絨毛組織發(fā)現(xiàn)，RSA組YY1和PVT1的表達(dá)明顯低于正常人工流產(chǎn)組，其可能機(jī)制是YY1-PVT1通過調(diào)節(jié)mTOR途徑介導(dǎo)的自噬影響滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲和黏附，YY1-PVT1-自噬軸可能參與維持正常妊娠，提示自噬參與RSA的發(fā)病機(jī)制[27]。因此，滋養(yǎng)層細(xì)胞自噬水平異常與RSA的發(fā)生有關(guān)，但自噬的增加或減少是否可能導(dǎo)致RSA仍有爭議，需進(jìn)一步探索和研究。

2.3自噬異常與其他類型流產(chǎn) 自然流產(chǎn)是早期妊娠最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為17%～22%[28]。Avagliano等[29]發(fā)現(xiàn)，自然流產(chǎn)患者的絨毛標(biāo)本中合胞體滋養(yǎng)層的自噬空泡濃度增加，且自噬表達(dá)較正常早孕組增強(qiáng)。

稽留流產(chǎn)又稱過期產(chǎn)，是一種特殊類型的流產(chǎn)。Beclin-1是調(diào)控自噬的關(guān)鍵因子，可調(diào)節(jié)自噬體的形成，p62主要參與自噬體的降解。謝冰[30]和苗繪[31]的研究均認(rèn)為，稽留流產(chǎn)患者絨毛及蛻膜組織中Beclin-1表達(dá)高于正常早孕流產(chǎn)組，LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值也增強(qiáng)，而選擇性自噬受體p62表達(dá)水平低于正常早孕流產(chǎn)組，提示過度自噬可能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致稽留流產(chǎn)的發(fā)生。低氧誘導(dǎo)的自噬主要通過介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1α/B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2/腺病毒E1B 19000相互作用蛋白3信號通路實(shí)現(xiàn)，王銀芳[32]采用免疫組織化學(xué)和蛋白印跡法檢測正常早孕人工流產(chǎn)者和稽留流產(chǎn)患者絨毛組織缺氧誘導(dǎo)因子-1α、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2/腺病毒E1B 19000相互作用蛋白3、LC3蛋白的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，稽留流產(chǎn)組缺氧誘導(dǎo)因子-1α及下游靶基因B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2/腺病毒E1B 19000相互作用蛋白3的表達(dá)均低于正常早孕組，且稽留流產(chǎn)組絨毛組織LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表達(dá)水平顯著下降，進(jìn)一步行透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，稽留流產(chǎn)組絨毛組織中自噬體減少，結(jié)構(gòu)不典型。另有研究認(rèn)為，RSA患者宮腔上皮和間質(zhì)中缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)高于正常早孕組，表明子宮內(nèi)膜缺氧和血管化狀態(tài)的改變可能是導(dǎo)致RSA的因素[33]?；袅鳟a(chǎn)與RSA的發(fā)生機(jī)制存在相似之處，目前稽留流產(chǎn)絨毛和蛻膜細(xì)胞自噬的關(guān)系仍存在一定爭議，但可明確病理性妊娠母胎界面的自噬水平均出現(xiàn)異常。

3 自噬與其他妊娠相關(guān)疾病

自噬可從胚胎、母體、母胎免疫界面三方面影響妊娠：①胚胎方面，包括影響受精和胚胎發(fā)育過程及滋養(yǎng)層細(xì)胞的功能；②母體方面，主要是干擾母體蛻膜化過程；③母胎免疫界面[34]。綜上，自噬水平的異常與多種妊娠并發(fā)癥有關(guān)，如先兆子癇、胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)和早產(chǎn)。自噬對妊娠的調(diào)節(jié)有望成為妊娠并發(fā)癥治療的新型靶點(diǎn)之一。

3.1自噬與早產(chǎn) 早產(chǎn)指妊娠滿28周至不足37周的分娩。自噬參與了早產(chǎn)的病理機(jī)制，可促進(jìn)孕酮合成，進(jìn)而抑制子宮收縮。有研究顯示，孕鼠胎盤中自噬受到抑制后，環(huán)加氧酶2和前列腺素F水平升高，導(dǎo)致蛻膜衰老并發(fā)生早產(chǎn)，故推測自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素可防止早產(chǎn)的發(fā)生，自噬激活可能預(yù)防非細(xì)菌感染引起的早產(chǎn)[35]。

過度的免疫炎癥反應(yīng)是誘導(dǎo)早產(chǎn)發(fā)生的重要因素，ATG16L1是ATG5-ATG12復(fù)合自噬體形成的必要條件，ATG16L1基因敲除的巨噬細(xì)胞通過TIR結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生高水平的炎癥細(xì)胞因子。Hirota等[36]證實(shí)，子宮和胎盤中ATG表達(dá)降低。另有研究證實(shí)，早產(chǎn)患者胎膜中自噬相關(guān)蛋白Beclin-1以及ATG16L1的表達(dá)均低于足月女性，故認(rèn)為炎癥介導(dǎo)早產(chǎn)的自噬水平較低[37]。

3.2自噬與先兆子癇 子癇是造成孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一，其中先兆子癇對孕婦和胎兒的影響極大，至今先兆子癇的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。研究證實(shí)，先兆子癇患者胎盤組織中的自噬抑制標(biāo)志物p62在絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中呈高表達(dá)，提示在先兆子癇患者胎盤絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中存在自噬抑制現(xiàn)象[38]。其可能機(jī)制是可溶性內(nèi)皮素抑制了滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲，并且先兆子癇患者的血管重構(gòu)功能的損傷受自噬水平抑制和轉(zhuǎn)化生長因子-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)阻斷的影響。另有研究證實(shí)，與先兆子癇患者相比，正常妊娠婦女間質(zhì)絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中自噬抑制因子sequestosome 1無表達(dá)，而先兆子癇患者間質(zhì)絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中呈明顯高表達(dá)[39]。由此可見，先兆子癇患者間質(zhì)絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中的自噬激活功能受損，降低了間質(zhì)絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)受到破壞，細(xì)胞侵襲不足引起的胎盤缺血缺氧引發(fā)血管重構(gòu)不足，導(dǎo)致先兆子癇發(fā)生。

3.3自噬與FGR FGR通常指妊娠37周后分娩胎兒的出生體重低于同胎齡胎兒出生體重均值的兩個標(biāo)準(zhǔn)差或低于同齡胎兒正常體重的10%，是圍生期的主要并發(fā)癥之一。目前，全球FGR發(fā)病率為5%～10%，此類患兒糖尿病、高血壓和心臟病的患病風(fēng)險增加[40]。Zhang等[41]的研究顯示，F(xiàn)GR胎盤的Beclin-1和LC3BⅡ表達(dá)增強(qiáng)，自噬過度激活，滋養(yǎng)層內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的自噬空泡表達(dá)更豐富，推測過度激活的自噬可直接損害滋養(yǎng)層細(xì)胞，從而導(dǎo)致絨毛血管化減少，胎盤灌注不足，引起胎兒氧氣和營養(yǎng)缺乏。ATG9a為介導(dǎo)自噬體形成關(guān)鍵因子，Kojima等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，敲除ATG9a純合基因小鼠的幼鼠體重明顯低于ATG9a雜合基因敲除幼鼠或野生型幼鼠。

4 小 結(jié)

自噬是一個多步驟、極其復(fù)雜的過程，在不同的狀態(tài)、部位、細(xì)胞、疾病過程中，具有不同的信號通路和生物學(xué)功能。目前自噬與RSA的研究已從動物模型擴(kuò)展到人體活組織中，由于自噬過程是動態(tài)的，難以明確RSA樣本發(fā)生自噬反應(yīng)的時間。自噬在RSA中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和分子機(jī)制仍有待探討。目前有關(guān)自噬與RSA關(guān)系的研究逐漸增加，細(xì)胞自噬過度以及自噬不足均導(dǎo)致RSA患者胚胎不能正常黏附、侵襲和浸潤并進(jìn)入子宮內(nèi)膜，或?qū)е伦甜B(yǎng)細(xì)胞的生物學(xué)功能障礙，進(jìn)而破壞母胎界面的自噬功能平衡，引發(fā)RSA。由此可見，自噬調(diào)節(jié)可能為RSA等妊娠疾病的診療提供新的、有價值的研究思路和方向。