孫超凡，王暴魁

北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及藥理研究的深入，臨床中已不單純依賴(lài)于傳統(tǒng)的“望聞問(wèn)切”四法及“方隨法出、法由證立”等診療手段。對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)已從解剖、生理、病理等宏觀層面逐步擴(kuò)展到細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等微觀領(lǐng)域，中醫(yī)藥現(xiàn)代化已是大勢(shì)所趨。所謂中醫(yī)藥現(xiàn)代化，即是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療技術(shù)及藥理學(xué)等研究，以臨床療效為最終目的，選擇最佳的治療手段和方法?；诖?，仝小林院士提出了“以病為參，以態(tài)為基，以癥為靶”的辨證方略[1]，擴(kuò)大了中醫(yī)學(xué)“整體觀念、辨證論治”的具體內(nèi)涵?！皯B(tài)靶辨證”將中醫(yī)學(xué)的“宏觀辨證”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“微觀辨病”有機(jī)結(jié)合起來(lái)，將中醫(yī)學(xué)中的立方依據(jù)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的藥理研究結(jié)合起來(lái)，既注重調(diào)整患者的整體狀態(tài)，又兼顧改善其微觀變化，使得臨床中對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)及治療更加具有全面性、動(dòng)態(tài)性、針對(duì)性。故本文基于“態(tài)靶結(jié)合”的辨證思路，探討經(jīng)典名方葛根芩連湯加黃芪、水蛭、大黃對(duì)早中期糖尿病腎病的治療作用。

1 “態(tài)靶辨證”內(nèi)涵

中醫(yī)學(xué)中以“辨證論治”為核心的傳統(tǒng)診療模式強(qiáng)調(diào)對(duì)疾病各個(gè)階段的認(rèn)識(shí)與把握，然而對(duì)于疾病的病因、預(yù)后、發(fā)展演變規(guī)律及總體態(tài)勢(shì)的把握卻稍顯不足。同時(shí)，這一診療模式難以兼顧患者兼加癥的治療，影響疾病的傳變與預(yù)后。而“態(tài)靶辨證”將宏觀特質(zhì)中的定性、定向與微觀特質(zhì)中的定量、定靶結(jié)合，兼顧了整體的宏觀表征與細(xì)化的微觀指標(biāo)，有效改善了這一不足，實(shí)現(xiàn)了對(duì)疾病從宏觀到微觀的總體把握。

“態(tài)”是患者所反映出來(lái)的整體證候及特征，是對(duì)疾病各個(gè)方面的總結(jié)和概括?！耙詰B(tài)為基”是要求醫(yī)生以宏觀的角度來(lái)認(rèn)識(shí)疾病，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病整體的把握，找出核心病機(jī)，確立治法方藥。“靶”指的是疾病具體的癥狀或異常指標(biāo)，包含三個(gè)方面的內(nèi)容：“以病為靶”指的是以疾病為導(dǎo)向具有特定療效的靶方靶藥；“以癥為靶”是對(duì)癥狀具有治療緩解作用的靶方靶藥；“以標(biāo)為靶”則是對(duì)各種理化檢查等具有作用的靶方靶藥。同時(shí)，在腎臟病領(lǐng)域中，隨著腎活檢技術(shù)的日益成熟，腎活檢病理檢查已成為腎臟病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”?；诖耍皯B(tài)靶結(jié)合”的辨證范圍亦相應(yīng)擴(kuò)大。筆者基于臨床實(shí)踐思考，認(rèn)為腎臟病所具備的病理特征亦可作為治療的靶向來(lái)指導(dǎo)臨床用藥，從而進(jìn)一步豐富了“態(tài)靶辨證”的治療內(nèi)涵。綜合來(lái)看，“態(tài)靶結(jié)合”的辨治方略實(shí)現(xiàn)了傳統(tǒng)辨證與現(xiàn)代機(jī)制的有機(jī)結(jié)合，提高了治療的靶向性，在反映疾病變化本質(zhì)的同時(shí)，使治療更加全面和具體。

2 糖尿病腎病的認(rèn)識(shí)

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病腎病的認(rèn)識(shí)糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病慢性微血管并發(fā)癥之一，是慢性腎臟病中引起終末期腎功能衰竭的主要原因，其發(fā)病率、致死率常年居高不下。其臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行性下降等，病理表現(xiàn)常見(jiàn)有腎小球肥大、腎小球基底膜增厚、系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終可導(dǎo)致腎小球硬化，伴或不伴腎小管-間質(zhì)纖維化[2]。目前，關(guān)于本病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，眾多學(xué)者認(rèn)為，炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激在DKD的發(fā)病中占據(jù)了主要地位。研究表明，腎臟固有細(xì)胞在高血糖、氧化應(yīng)激、血液流變學(xué)改變等刺激下，多條炎癥信號(hào)通路被激活，大量炎癥因子釋放，造成足細(xì)胞損傷及腎小球通透性增加，產(chǎn)生蛋白尿，同時(shí)炎癥因子可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而加劇腎臟纖維化，導(dǎo)致腎小球硬化，加速了本病的發(fā)展。而在體內(nèi)高血糖等狀態(tài)下，還原型輔酶Ⅱ氧化酶、轉(zhuǎn)化生成因子-β1及半胱氨酸蛋白酶-3途徑等得到激活，使得ROS大量釋放，造成系膜細(xì)胞外基質(zhì)沉積、腎小球基底膜增厚等病理改變，導(dǎo)致腎小管和間質(zhì)纖維化。同時(shí)氧化應(yīng)激還可造成炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步增強(qiáng)，進(jìn)而加劇腎臟損傷?？梢?jiàn)，炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激是早中期DKD病情發(fā)展的關(guān)鍵因素[3-4]。

2.2 中醫(yī)對(duì)糖尿病腎病的認(rèn)識(shí)中醫(yī)古籍中雖無(wú)本病的具體病名，但有相關(guān)記載，如《景岳全書(shū)》中對(duì)“下消”做了具體描述，“下消者，下焦病也，小便黃赤，為淋為濁，如膏如脂……其病在腎，故又名腎消也”，提出了“下消”以小便黃赤、濁如膏脂為基本特點(diǎn)，這與糖尿病腎病的臨床表現(xiàn)類(lèi)似。此外，在發(fā)病機(jī)制上，多數(shù)醫(yī)家的看法較為一致，如朱丹溪在《丹溪心法·消渴》中提出“熱伏于下，腎虛受之，腿膝枯細(xì)，骨節(jié)酸疼，精走髓空，飲水自救，此渴水飲不多，隨即溺下，小便多而濁，病屬下焦，謂之消腎。”認(rèn)為熱邪是導(dǎo)致本病發(fā)病的主要因素。劉完素在《三消論》中言：“三消者，其燥熱一也……蓋燥熱太甚，而三焦胃腸之腠理，怫郁結(jié)滯，致密壅塞，而水液不能滲泄浸潤(rùn)于外?！币鄰?qiáng)調(diào)了燥熱之邪在三消中的致病作用。同時(shí)，葉天士在《臨證指南醫(yī)案·三消》中言：“三消一證，雖有上、中、下之分，實(shí)不越陰虛陽(yáng)亢，津枯熱淫而已?！备赋隽巳C的病因病機(jī)與病性?？傮w而言，通過(guò)梳理歷代醫(yī)家對(duì)于本病的認(rèn)識(shí)，可以得出DKD多由火熱、燥熱之邪所致，其病性多屬本虛標(biāo)實(shí)證。

現(xiàn)代醫(yī)家在繼承既有觀點(diǎn)的基礎(chǔ)上，對(duì)于火熱之邪又有進(jìn)一步的發(fā)展與創(chuàng)新。如國(guó)醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為，早期DKD有燥熱、濕熱、痰熱、瘀熱之別，治療上以清實(shí)熱為主[5]；仝小林院士認(rèn)為，本病由糖尿病發(fā)展而來(lái)，根據(jù)糖尿病的分型不同，將本病分為脾癉腎病和消癉腎病，二者俱見(jiàn)熱損之象[6]；王耀獻(xiàn)教授認(rèn)為，熱邪貫穿糖尿病腎病始終，倡導(dǎo)分期論治，早期伏熱之時(shí)當(dāng)清熱、中期郁熱之時(shí)應(yīng)透熱、晚期濁熱之時(shí)治以化熱[7]；同時(shí)，導(dǎo)師王暴魁教授在總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)及長(zhǎng)期實(shí)踐的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性提出了“消渴熱”的病機(jī)理論及治法方藥，認(rèn)為在早中期DKD消渴熱盛的基礎(chǔ)上，熱盛生風(fēng)、耗氣傷陰、損及腎絡(luò)，治療應(yīng)在扶正的基礎(chǔ)上，以清熱為要[8]。

3 基于“態(tài)靶辨證”淺析熱邪在早中期糖尿病腎病中的作用

從“態(tài)”來(lái)看，熱邪在早期、中期DKD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了主要作用。在先天稟賦不足、五臟虛弱的基礎(chǔ)上，DKD患者可因體肥痰盛、熱自內(nèi)生，飲食不節(jié)、積熱內(nèi)蘊(yùn)或五志過(guò)極、郁而化熱等，致熱邪內(nèi)盛，侵及全身。早期熱盛生風(fēng)、耗氣傷陰、損及腎絡(luò)，發(fā)為本??；中期熱致痰瘀、腎絡(luò)郁損，導(dǎo)致病情進(jìn)一步發(fā)展。而患者總體呈現(xiàn)出口渴欲飲、性情急躁、心煩汗出、舌紅脈數(shù)等一派熱象，亦證實(shí)了熱邪在早中期DKD中的關(guān)鍵地位。

從“靶”來(lái)看，早中期DKD的臨床表現(xiàn)、病理特征及理化指標(biāo)等亦體現(xiàn)了熱邪的致病作用。從臨床表現(xiàn)來(lái)看，熱盛生風(fēng)，風(fēng)性開(kāi)泄，擾動(dòng)腎絡(luò)，使得腎失封藏之功、精微不固而見(jiàn)蛋白尿等。熱邪耗氣傷陰，患者可見(jiàn)氣短乏力、煩渴欲飲等氣陰兩虛之候。熱邪阻礙氣機(jī)，致氣機(jī)郁滯，清氣不升、濁氣不降，而見(jiàn)頭暈、惡心、嘔吐等。熱邪伏積于腎絡(luò)，致癥瘕積聚，腎體失司、腎元衰敗，水濕濁毒停聚，壅塞三焦而見(jiàn)關(guān)格之證。

從生化指標(biāo)來(lái)看，尿蛋白、血糖、血肌酐、尿素氮等指標(biāo)變化亦與熱邪密切相關(guān)。在熱邪與蛋白尿的關(guān)系上，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，蛋白尿的產(chǎn)生常因熱盛生風(fēng)、損及腎絡(luò)而致精微外泄所致，故其升降變化與熱邪密切相關(guān)；而血糖源于水谷所化，具有維持機(jī)體生命活動(dòng)之功，血糖的升高常使得機(jī)體表現(xiàn)為“三多一少”等熱邪內(nèi)盛、耗氣傷津之征，故其指標(biāo)的升高常可理解為火熱之邪內(nèi)盛的結(jié)果[9]。而血肌酐、尿素氮等反應(yīng)腎功能的指標(biāo)亦是因熱邪合并他邪致腎絡(luò)失養(yǎng)、濁毒內(nèi)蘊(yùn)等作用的結(jié)果。

從病理特征來(lái)看，早期DKD可見(jiàn)腎小球體積增大、血管擴(kuò)張，腎小球內(nèi)呈“高血壓、高濾過(guò)、高灌注”等變化，此為熱迫血行，使腎小球內(nèi)血液流速過(guò)快所致[8]。而隨著病情的進(jìn)一步發(fā)展，DKD逐漸出現(xiàn)腎小球系膜基質(zhì)增多、基底膜增厚，腎小球硬化、腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化等病理變化，此為熱邪合并他邪等作用的結(jié)果。熱邪灼津?yàn)樘?、煉血成瘀，使得熱、痰、瘀等膠結(jié)于腎絡(luò)，“凝血蘊(yùn)里不散，精液澀滲，著而不去，積乃成矣”，致腎絡(luò)癥瘕形成，故可見(jiàn)上述病理改變[10]。

此外，在發(fā)病機(jī)制上，熱邪亦與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等密切相關(guān)，臨床研究表明，某些炎癥因子與患者體內(nèi)的內(nèi)熱具有一定相關(guān)性[11]。此外，相關(guān)研究亦指出，火熱證患者體內(nèi)的丙二醛、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等氧化指標(biāo)明顯高于非火熱證患者，亦從側(cè)面證實(shí)了火熱之邪與氧化應(yīng)激的相關(guān)性[12]。

4 基于“態(tài)靶辨證”分析葛根芩連湯加減對(duì)早中期DKD的治療

4.1 葛根芩連湯之態(tài)靶同調(diào)《素問(wèn)·至真要大論》云：“主病謂之君”，根據(jù)DKD早中期熱盛于內(nèi)的總體態(tài)勢(shì)，當(dāng)“以態(tài)為基”，治療以清熱之法為主。葛根芩連湯出自《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈證并治》第34條曰：“太陽(yáng)病，桂枝證，醫(yī)反下之，利遂不止，脈促者，表未解也；喘而汗出者，葛根黃芩黃連湯主之。”葛根、黃芩、黃連三藥合用，具有解表清里、養(yǎng)陰生津之效，多用于早中期糖尿病腎病的治療，療效甚佳。方中葛根辛涼為君，清熱潤(rùn)燥、升發(fā)津液；黃芩、黃連性味苦寒，清中焦胃腸濕熱，其中，黃芩尤能清肺胃實(shí)熱，兼顧肺腎余熱。葛根與黃連配伍亦可制其苦燥之性，避免傷津耗氣；同時(shí)佐以炙甘草甘緩和中，調(diào)和諸藥。諸藥配伍，藥簡(jiǎn)力宏，共奏清熱生津之效，正如清代王子接言：“是方即瀉心湯之變，其義重在芩、連肅清里熱，雖以葛根為君，再為先煎，無(wú)非取其通陽(yáng)明之津；佐以甘草，緩陽(yáng)明之氣，使之鼓舞胃氣，而為承宣苦寒之使”。

DKD早中期之“靶”主要體現(xiàn)在煩渴多飲、心煩汗出、口干咽燥、性急易怒、舌紅苔黃、便結(jié)尿赤之“癥靶”，尿蛋白、血糖、血肌酐、尿素氮等檢查異常之“標(biāo)靶”以及腎臟纖維化等病理改變。因此，在清內(nèi)熱之態(tài)的基礎(chǔ)上，同時(shí)兼顧患者所具備的“癥靶”及“標(biāo)靶”，做到“態(tài)靶結(jié)合”。原方葛根芩連湯雖以“調(diào)態(tài)”為主，然其藥物亦具“打靶”之效，共奏態(tài)靶同調(diào)之功。在改善癥狀方面，方中葛根解肌清熱，兼具升發(fā)清陽(yáng)、載液上行之功，《神農(nóng)本草經(jīng)》中載其“治消渴，身大熱”。黃芩、黃連配伍，增其清熱之力，《名醫(yī)別錄》中記載黃連“止消渴”，黃芩治“胃中熱……消谷”。葛根芩連湯具有降糖、降蛋白、保護(hù)腎功能等功效。藥理研究表明，葛根芩連湯降糖的作用機(jī)制主要集中在改善胰島素抵抗及氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)糖脂代謝及腸道菌群紊亂等方面[13]。其中，葛根的主要成分葛根素能上調(diào)PI3K、AKT、AMPK等蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)葡萄糖的利用率等，改善體內(nèi)胰島素抵抗。同時(shí)，葛根素還可通過(guò)抑制PI3K/AKT通路及恢復(fù)體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1R及胰腺十二指腸同源盒-1等表達(dá)保護(hù)胰島β細(xì)胞而發(fā)揮降糖作用[14]。黃芩的主要成分黃芩苷可通過(guò)降低腫瘤壞死因子-α水平來(lái)增加糖原合成、增強(qiáng)糖異生等使體內(nèi)血糖降低。黃連的主要成分黃連素亦可通過(guò)改善胰島素抵抗、抑制β細(xì)胞的凋亡、調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽-1及腸道菌群失調(diào)等影響機(jī)體的糖代謝。黃芩、黃連常作為降糖的對(duì)藥在臨床中得到廣泛應(yīng)用，相關(guān)研究亦表明，在降糖方面，當(dāng)二者配伍比例相等時(shí)，其協(xié)同效用最強(qiáng)[15]。此外，在降低尿蛋白、改善纖維化及延緩腎功能等方面，葛根素可通過(guò)減輕氧化應(yīng)激以及抑制層黏連蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-3、基質(zhì)金屬蛋白酶-10、腫瘤壞死因子-α等蛋白的表達(dá)，減輕蛋白尿，保護(hù)腎功能。黃芩的主要成分黃芩苷可通過(guò)調(diào)控Nrf2-ARE信號(hào)通路及減輕VEGF的表達(dá)等減少尿蛋白的生成和漏出，還可通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1/Smad信號(hào)通路、p38MAPK、NF-κB信號(hào)通路及平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)等改善腎臟纖維化、保護(hù)腎功能[16-17]。而黃連素可通過(guò)調(diào)控P38-MAPK信號(hào)通路、改善氧化應(yīng)激、抑制醛糖還原酶及細(xì)胞因子的表達(dá)等降低尿微量白蛋白的含量。此外，還可通過(guò)抑制AGEs的生成、降低組織蛋白激酶的活性等保護(hù)腎功能。

4.2 葛根芩連湯加水蛭、黃芪、大黃之打靶在原方“調(diào)態(tài)打靶”的基礎(chǔ)上，增加三味更具針對(duì)性的“靶向藥物”：黃芪、水蛭、大黃，臨床中應(yīng)根據(jù)病情的輕重、癥狀變化及理化指標(biāo)等靈活加減施用。黃芪味甘性溫，為益氣之要藥。中醫(yī)認(rèn)為，蛋白尿的產(chǎn)生因氣不升清，致精微外泄所致，歸根于脾腎二臟不足。“火與元?dú)獠粌闪ⅰ?，熱邪?nèi)盛、耗氣傷陰，致脾氣虧虛，無(wú)力升清，水谷精微難以布散周身，下走于腎，致腎氣不足、封藏失職、精微外泄，故見(jiàn)蛋白尿。黃芪被譽(yù)為“補(bǔ)氣之司令，健脾之統(tǒng)帥，補(bǔ)血之精華”，可健脾升清、益腎固精。脾胃健運(yùn)而清氣得升，腎氣得固而封藏有度，故黃芪廣泛應(yīng)用于DKD蛋白尿的治療中。黃芪不僅能降低尿蛋白，而且在調(diào)節(jié)血糖、防治腎臟纖維化及改善腎功能等方面亦有重要作用?！捌⒋鄤t善病消癉易傷”，脾氣虧虛無(wú)以化生氣血，致津液不足；脾氣虧虛中焦升降失常，致津液失布，故見(jiàn)上中下三消之證。施今墨云：“治療糖尿病，除滋陰清熱外，健脾補(bǔ)氣實(shí)為關(guān)鍵一環(huán)……黃芪甘溫，入手足太陰氣分，補(bǔ)氣止消渴，前世醫(yī)家用之較多。”現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪中的主要成分黃芪甲苷可通過(guò)減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、抑制AGEs、抗氧化等途徑增加胰島素的敏感性而降低血糖。此外，黃芪甲苷可通過(guò)下調(diào)炎癥因子水平減輕腎臟炎癥反應(yīng)，減少足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞的凋亡而降低蛋白尿。通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮功能、減少體內(nèi)炎癥反應(yīng)、改善局部血液動(dòng)力學(xué)異常等減緩腎臟纖維化進(jìn)程而改善腎功能[18-20]。

水蛭味咸性平，具有破血通經(jīng)、逐瘀消癥之效。張錫純謂：“凡破血之藥，多傷氣分，惟水蛭味咸專(zhuān)入血分，于氣分絲毫無(wú)損。且服后腹不覺(jué)疼，并不覺(jué)開(kāi)破，而瘀血默消于無(wú)形，真良藥也?！碧悄虿∧I病發(fā)展至后期常因血液流速減慢、血液黏稠度增高等致瘀血內(nèi)停而附著于腎絡(luò)形成“腎絡(luò)癥瘕”，故見(jiàn)腎小球系膜基質(zhì)增多、基底膜增厚而出現(xiàn)腎小球硬化、腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化等病理改變[21]。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“未病先防、已病防病”的治病思路，在DKD早中期時(shí)即當(dāng)“先安未受邪之地”，從而起到延緩腎臟纖維化進(jìn)程，保護(hù)腎功能的作用。根據(jù)“久病入絡(luò)”“久病必瘀”的理論，在腎絡(luò)癥瘕的形成過(guò)程中，瘀血占據(jù)了主要因素，“久發(fā)頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)，絡(luò)乃聚血之所，久病必瘀閉”，因病深入絡(luò)，非草木之力能達(dá)，當(dāng)應(yīng)用蟲(chóng)類(lèi)藥以破血逐瘀、搜剔通絡(luò)。水蛭性味走竄，通達(dá)經(jīng)絡(luò)，使藥力直達(dá)病所，正如葉天士言：“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)，輒仗蠕動(dòng)之物松透病根”。研究表明，水蛭的主要成分水蛭素可通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、平滑肌肌動(dòng)蛋白等表達(dá)，減少促纖維化因子的生成，抑制腎小管上皮細(xì)胞向肌成纖維的轉(zhuǎn)化而延緩腎臟纖維化進(jìn)程。此外，水蛭素還可通過(guò)改善血液流變學(xué)及氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等改善腎功能[22]。

大黃性味苦寒，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》記載：“大黃味苦，氣香，性涼，能入血分，破一切瘀血?！本哂型脐愔滦?、蕩滌腸胃、破血逐瘀之功。在DKD進(jìn)展至終末期腎臟病的過(guò)程中，血肌酐、尿素氮等指標(biāo)是評(píng)估腎功能的關(guān)鍵指標(biāo)。中醫(yī)認(rèn)為，上述指標(biāo)的異常多因腎絡(luò)失養(yǎng)致濁毒內(nèi)蘊(yùn)所致，故當(dāng)采用通腑泄?jié)嶂?，使?jié)岫拘褂诤箨P(guān)，防止其內(nèi)損于腎臟，即所謂“泄?jié)岫炯此鶠楸ＤI元”之法[23]。此外，腎絡(luò)縱橫交錯(cuò)、支橫別出，極易發(fā)生“絡(luò)氣瘀滯、絡(luò)脈瘀阻”等病理改變，而大黃亦能發(fā)揮其祛瘀生新之功，使腎絡(luò)通達(dá)、不瘀不滯?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，大黃中含有大黃素、大黃酸、大黃黃酮等有效成分，不僅能降低體內(nèi)的血肌酐、尿素等含量，亦可通過(guò)控制血糖、降低尿蛋白的排泄、抑制系膜細(xì)胞增殖等改善腎功能。其中，大黃素可通過(guò)降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、細(xì)胞黏附分子-1的蛋白表達(dá)抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，大黃酸可通過(guò)控制血糖、改善胰島素抵抗及炎癥反應(yīng)、減少尿蛋白、抗氧化應(yīng)激、延緩纖維化、抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖等發(fā)揮對(duì)DKD腎臟的保護(hù)作用[24]。而大黃黃酮可改善尿蛋白、血糖、血脂等指標(biāo)，延緩腎臟纖維化進(jìn)展[25]。

5 運(yùn)用“態(tài)靶辨證”思路在臨床中的注意事項(xiàng)

5.1 正確看待“態(tài)靶辨證”“態(tài)靶辨證”是中醫(yī)精準(zhǔn)化辨治的新模式，是辨病辨證在臨床應(yīng)用中的具體形式之一，其內(nèi)涵豐富，擴(kuò)大了辨病辨證在臨床應(yīng)用中的范圍?！皯B(tài)靶辨證”不可脫離辨病辨證的基本思想而獨(dú)立存在，二者為附屬關(guān)系，且其適用范圍只局限于疾病過(guò)程的某一階段，不可單純地將其應(yīng)用于疾病整個(gè)辨治過(guò)程中，臨床中當(dāng)二者相參。疾病的發(fā)展變化是一個(gè)橫向的、動(dòng)態(tài)的演變過(guò)程，因此，治療時(shí)還應(yīng)靈活把握疾病發(fā)展的全程變化。如在糖尿病腎病的發(fā)展演變中可出現(xiàn)不同的分期“病態(tài)”，如早中期為“熱態(tài)”，逐漸進(jìn)展為“郁態(tài)”，后期可呈現(xiàn)“至虛至損”之態(tài)，故在臨床辨治中應(yīng)注意疾病當(dāng)前所處的發(fā)展階段，把握疾病的發(fā)展態(tài)勢(shì)，避免治療不當(dāng)而造成病情延誤。此外，在早中期DKD的治療中，不僅應(yīng)關(guān)注當(dāng)下之態(tài)，更要積極尋找病因，以“防”為先，同時(shí)關(guān)注病情的演變規(guī)律和預(yù)后，以“果”為據(jù)，在處方中加入適當(dāng)延緩病情發(fā)展的藥物，針對(duì)欲發(fā)之兆，“先安未受邪之地”，阻止病情的進(jìn)一步傳變。

5.2 用藥適當(dāng)態(tài)靶結(jié)合的核心在于“調(diào)態(tài)”，故在早中期DKD的治療中，當(dāng)應(yīng)用葛根芩連湯為主方以達(dá)到清內(nèi)熱之態(tài)的目的，這也就決定了“打靶”在治療中的從屬地位，靶藥更多為佐藥、使藥，其用量不宜過(guò)大。因此，在DKD的治療中，水蛭用量多為 3～6 g，大黃常用劑量為3～15 g，防止其用量失宜造成治療偏失。此外，兩藥均為藥性峻猛之品，藥力強(qiáng)勁，對(duì)于素體虧虛、年老體弱等不耐重劑之人，宜從小劑量開(kāi)始，峻藥緩服，用量當(dāng)輕，同時(shí)酌加益脾緩中、補(bǔ)氣養(yǎng)血之品，防止其剋伐正氣。此外，對(duì)于部分存在出血傾向的患者來(lái)說(shuō)，水蛭亦當(dāng)慎用甚至禁服，可選用桃仁、紅花等藥性平和之品以降低其出血風(fēng)險(xiǎn)。合理用量為“態(tài)靶結(jié)合”的重要內(nèi)涵，為臨床取效的關(guān)鍵，故臨床上在保證安全性的前提下可通過(guò)合理配伍，選擇適宜的劑量靈活加減應(yīng)用，以充分發(fā)揮其最大效用。

6 小結(jié)

綜合來(lái)看，“態(tài)靶結(jié)合”這一辨證思路充分發(fā)揮了中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)了辨證治療與藥理研究的互補(bǔ)與結(jié)合。從早中期糖尿病腎病的治療來(lái)看，應(yīng)用葛根芩連湯加黃芪、水蛭、大黃三味中藥，藥簡(jiǎn)力宏，既做到了調(diào)內(nèi)熱之態(tài)，又兼顧了患者在這一狀態(tài)或階段下相應(yīng)的臨床癥狀、理化指標(biāo)及病理檢查等異常，“未病先防，已病防變”，提高臨床治療的有效性和精準(zhǔn)性。因此，在這一策略的指導(dǎo)下，臨床中也能更靈活地探討中醫(yī)藥在癥狀及機(jī)制方面的起效作用，把握疾病發(fā)展態(tài)勢(shì)，歸納核心病機(jī)，提高精準(zhǔn)用藥。