化學(xué)刺激治療腦卒中后吞咽障礙的研究現(xiàn)狀

徐倩，穆艷

[1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)教學(xué)醫(yī)院（福建省立醫(yī)院），福建 福州 350001]

吞咽障礙患者可出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良等，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡[1]?；瘜W(xué)刺激感覺輸入可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生調(diào)節(jié)吞咽的神經(jīng)可塑性，即通過酸、堿等化學(xué)因素引起的刺激，促進(jìn)感覺輸入傳遞到腦干、皮層下和皮層的更高區(qū)域，并誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)交替（即神經(jīng)可塑性[2-3]）。目前，國內(nèi)外關(guān)于化學(xué)刺激主要分為酸刺激、TRP（transient receptor potential，TRP）類激動(dòng)劑、碳酸化刺激及其他刺激這幾類，筆者就各類化學(xué)刺激的機(jī)制、應(yīng)用效果進(jìn)行總結(jié)歸納，為今后深入開展研究提供參考依據(jù)。

1 化學(xué)刺激的種類與應(yīng)用

1.1 酸刺激

1.1.1 酸刺激改善吞咽功能的機(jī)制 酸刺激是最開始作為吞咽康復(fù)中化學(xué)刺激的一種方法，酸味能有效刺激舌根部味蕾、促進(jìn)味覺恢復(fù)，增強(qiáng)吞咽前感覺沖動(dòng)傳入， 從而使得吞咽反射區(qū)域神經(jīng)末梢敏感性增強(qiáng)[4]。國內(nèi)外的吞咽康復(fù)常常將檸檬酸作為酸刺激，并將冰刺激與檸檬酸刺激聯(lián)合應(yīng)用，一方面，咽部的冰刺激可以提高局部感知功能，防止吞咽相關(guān)肌肉的失用性萎縮，另一方面通過冷的刺激誘導(dǎo)咽反射有關(guān)的壓力/水感受器，提高吞咽反射區(qū)（軟腭、咽部等）的敏感度，增加感覺信息的輸入，調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，促進(jìn)其軸突再生，實(shí)現(xiàn)功能重組，有利于吞咽功能恢復(fù)[5]。所以，冰刺激與酸刺激二者結(jié)合能夠同時(shí)提升吞咽障礙患者吞咽反射的敏感性，提高吞咽功能。

1.1.2 酸刺激對腦卒中后吞咽障礙患者應(yīng)用效果酸刺激對提高吞咽頻率方面具有顯著療效。 早在2003 年，Pelletier 等[6]就將酸刺激應(yīng)用于腦卒中后口咽期吞咽障礙的養(yǎng)老院居民，并使用光纖內(nèi)窺鏡評估吞咽功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)檸檬酸刺激能夠顯著改善患者吞咽能力，減少誤吸，并提高其自發(fā)吞咽頻率。寧婷玉研究表明，酸刺激給予咽部檸檬刺激可以加快吞咽康復(fù)進(jìn)程，提高生活質(zhì)量[5]。 黃進(jìn)瑜等[7]研究也證實(shí)了該結(jié)論。 Mulheren 等[8]進(jìn)一步探索冰酸刺激在血流動(dòng)力學(xué)及吞咽頻率方面的變化，發(fā)現(xiàn)相對于普通的水和甜味刺激來說，酸性刺激對吞咽頻率與血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)之間的相關(guān)性在于，運(yùn)動(dòng)區(qū)的早期運(yùn)動(dòng)反應(yīng)中趨于正相關(guān)，而在后期反應(yīng)中趨于負(fù)相關(guān)，這表明最初的吞咽頻率是先激活隨后抑制。 同時(shí)，他們也提示了腦卒中患者可能有一過性味覺障礙，因此在決定為患者進(jìn)行冰酸刺激前，應(yīng)該對患者的味覺功能進(jìn)行評估。 但用檸檬調(diào)制溶液的濃度難以控制，調(diào)制出的溶液酸度不易量化。張?zhí)m香等[9]提出可以選用成本更低、取用方便的食醋作為酸刺激原材料，且將檸檬酸和食醋酸對腦卒中后吞咽障礙患者的康復(fù)效果進(jìn)行對比，最終認(rèn)為食醋酸更為有效。但該研究并沒有采取嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn)方法，其療效需進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。

1.2 TRP 激動(dòng)劑

1.2.1 TRPA1 激動(dòng)劑

1.2.1.1 TRPA1 激動(dòng)劑改善吞咽功能的機(jī)制

TRPA1 （TRP channel subfamily ankyrin member 1，TRP 通道亞家族錨蛋白成員1） 受體存在于基底層以下的感覺神經(jīng)中， 在所有口咽區(qū)均有相似的表達(dá)水平，可被低溫（低于18℃）和天然或合成刺激物質(zhì)激活[6]。TRPA1 能激活肽能感覺神經(jīng)元的一個(gè)亞群，產(chǎn)生肽性炎癥介質(zhì)，最后通過刺激細(xì)胞因子如白介素8 的合成和釋放參與炎癥過程[10]。 因此TRPA1 激動(dòng)劑可直接通過感覺神經(jīng)元表達(dá)的受體， 通過第二信使激活感覺神經(jīng)元， 增加腦干和皮層區(qū)域的感覺輸入，加強(qiáng)吞咽功能[11]。

1.2.1.2 TRPA1 激動(dòng)劑對腦卒中后吞咽障礙患者應(yīng)用效果 有學(xué)者對58 例因腦卒中或衰老導(dǎo)致吞咽困難的患者運(yùn)用肉桂醛、鋅及檸檬醛改善吞咽功能，其中肉桂醛和鋅作為淡味TRPA1 激動(dòng)劑，檸檬醛作為檸檬味TRPA1 激動(dòng)劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們都能通過縮短喉前庭關(guān)閉和食管括約肌開放的時(shí)間， 顯著縮短了食團(tuán)吞咽的時(shí)間[11]。

1.2.2 TRPV1 激動(dòng)劑

1.2.2.1 TRPV1 激動(dòng)劑改善吞咽功能的機(jī)制 瞬時(shí)感受器電位香草酸受體 （TRP channel subfamily vaniloid member 1，TRPV1） 促進(jìn)吞咽功能的機(jī)制當(dāng)前有許多研究，廣受認(rèn)可的一種是：當(dāng)對口咽部相應(yīng)區(qū)域進(jìn)行感覺刺激時(shí)，能激活位于c-纖維中的TRP受體，TRP 受體釋放P 物質(zhì)神經(jīng)肽 （substance P，SP）， 與神經(jīng)激肽1 受體 （neurokinin-1 receptors，NK-1R）結(jié)合發(fā)揮生理作用，促進(jìn)感覺輸入傳遞到孤束核和感覺皮層進(jìn)行吞咽反射[12-13]。 當(dāng)TRPV1 的刺激超過一定的界限時(shí)， 延髓中央模式發(fā)生器的傳入感覺輸入會被激活，驅(qū)動(dòng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)中的舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)、舌下神經(jīng)活動(dòng)，通過皮質(zhì)球控制吞咽的中央模式發(fā)生器的輸入來影響吞咽反應(yīng)[14]。

1.2.2.2 TRPV1 激動(dòng)劑對腦卒中后吞咽障礙患者的應(yīng)用效果 常見的TRPV1 激動(dòng)劑有姜辣素（生姜的主要成分）和天然辣椒素（辣椒的主要成分），它們在提高吞咽過程的安全性及有效性方面顯現(xiàn)出明顯的療效[14-15]。 例如，吳玲玲等[16]使用150 μmol/L 濃度的辣椒素食團(tuán)刺激腦卒中后口咽期吞咽障礙的患者，干預(yù)3 周后，其吞咽障礙嚴(yán)重程度降低，飲水情況改善，吞咽的安全性和有效性都有所提高。其他學(xué)者的研究也證實(shí)了以上結(jié)論[14，17-18]。 并且曹猛[14]的研究發(fā)現(xiàn)， 天然辣椒素是通過改善舌骨上肌群和舌骨下肌群的活動(dòng)度來提高吞咽的安全性。 還有學(xué)者檢測了使用辣椒素前后患者血清SP 濃度的水平，這是一種能夠間接體現(xiàn)吞咽功能的神經(jīng)肽， 結(jié)果表明使用辣椒素能夠提高腦卒中后吞咽障礙患者的血清SP，還減少了患者誤吸、吸入性肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生率，進(jìn)一步證實(shí)了辣椒素作為TRPV1 化學(xué)激動(dòng)劑能夠促進(jìn)吞咽過程的安全性及有效性[19-20]。 Tomsen 等[21]也提出了辣椒素需要對患者進(jìn)行長期的刺激才能發(fā)揮良好的治療效果， 但辣椒過于辛辣刺激并不是所有人都能接受，有學(xué)者提出，可以使用姜辣素替代。 生姜中的姜辣素由于其長烷基鏈而保持TRPV1 活性，刺激性較辣椒低， 在改善吞咽功能方面的作用水平相同[22]。 研究表明，生姜泡騰片能夠提高口咽期吞咽障礙患者唾液中SP 濃度，加快吞咽反應(yīng)時(shí)間，提高吞咽效率[23]。 也能改善吞咽肌肉的運(yùn)動(dòng)能力和協(xié)調(diào)能力， 提高舌骨上移距離， 促進(jìn)消食團(tuán)快速通過咽部，因此在提高吞咽安全性方面體現(xiàn)出了良好效果[24]。但這些研究由于干預(yù)時(shí)間較短， 長期使用是否能維持和辣椒素一樣的效果還需做進(jìn)一步研究。

1.2.3 TRPM8（TRP melastatin subtype 8）激動(dòng)劑

1.2.3.1 TRPM8 激動(dòng)劑改善吞咽功能的機(jī)制 2002年，2 個(gè)研究小組獨(dú)立克隆并鑒定了低溫受體是瞬時(shí)受體電位(TRP)超家族的一員，命名為TRPM8[25]。TRPM8 不僅可以在溫度低于25～28℃時(shí)被激活，還可以通過薄荷醇（薄荷中的一種化學(xué)劑）來激活，因此薄荷醇被用于作為TRPM8 的激動(dòng)劑[26-27]。 在觸發(fā)吞咽反射方面薄荷醇具有類似于低溫的作用， 這表明TRPM8 參與了吞咽反射的神經(jīng)傳入，而且所使用的薄荷醇劑量需低于通過涂抹皮膚表面誘導(dǎo)冷痛覺過敏的劑量， 但要高于體外激活TRPM8 通道的劑量[28]。 薄荷醇常常在薄荷中提取， 薄荷具有辛涼疏散、清利頭目、味甘性涼、利咽透疹等特性，運(yùn)用在腦卒中后吞咽障礙的患者中能增加咽部反射區(qū)敏感性，觸發(fā)吞咽動(dòng)作發(fā)生，促進(jìn)吞咽反射弧恢復(fù)[29]。

1.2.3.2 TRPM8 激動(dòng)劑對腦卒中后吞咽障礙患者的應(yīng)用效果 楊峰等[29]采用薄荷冰綿棒進(jìn)行冷熱交替刺激腦卒中后吞咽障礙者， 干預(yù)1 個(gè)月、2 個(gè)月時(shí)，使用表面肌電圖評估各肌群吞咽時(shí)程、 各肌群募集最大振幅，結(jié)果顯示：相比于常規(guī)吞咽康復(fù)組，薄荷冰綿棒刺激組可以減少吞咽時(shí)長和提高咬肌、 口輪匝肌等吞咽各肌群的最大振幅。同時(shí)，在液體或食物中加入薄荷醇可提高吞咽反射的敏感性， 預(yù)防吸入性肺炎的發(fā)生，還能降低食管上段壓力UES[26，30]。 這也提示了TRPM8 在針對食管上段開放不全的吞咽障礙患者也許能有良好的治療效果，但TRPM8 激動(dòng)劑在這方面相關(guān)研究較少，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3 碳酸化刺激

1.3.1 碳酸化刺激改善吞咽功能的機(jī)制 人體對碳酸化檢測的神經(jīng)機(jī)制很復(fù)雜，對碳酸（二氧化碳）有反應(yīng)的多種感覺系統(tǒng)，包括傷害感受器、嗅覺和化學(xué)感受器系統(tǒng)以及碳酸化感知的機(jī)制， 目前對碳酸化刺激改善吞咽功能的研究表明， 舌頭上的酸細(xì)胞能為碳酸化提供細(xì)胞感受器，從而刺激味覺系統(tǒng)，同時(shí)，碳酸酐酶催化反應(yīng)即二氧化碳在碳酸水中轉(zhuǎn)化為碳酸的過程，可以激活舌的痛覺感受器，刺激三叉神經(jīng)，向更高的中樞發(fā)出口腔刺激信號， 從而增加大腦雙側(cè)皮質(zhì)的興奮性[31-32]。 Tsuji 等[33]進(jìn)行了更具體的研究，發(fā)現(xiàn)喉上神經(jīng)中表達(dá)的酸敏感離子通道（acid-sensing ion channel 3，ASIC3） 受體可能在碳酸誘發(fā)的吞咽啟動(dòng)中起重要作用。 但ASIC3 受體在周圍神經(jīng)中如何分布，整個(gè)吞咽過程中還有哪些受體參與等問題目前尚不完全清楚。

1.3.2 碳酸化刺激對腦卒中后吞咽障礙患者的應(yīng)用效果 碳酸化刺激同樣對提高吞咽安全性方面有很好的療效，主要是借助提高自主咳嗽、縮短吞咽啟動(dòng)時(shí)間來實(shí)現(xiàn)， 咳嗽作為保持氣道通暢的重要保護(hù)機(jī)制，充分的自主咳嗽可降低吞咽障礙患者誤吸風(fēng)險(xiǎn)，從而更好地保護(hù)上呼吸道[34]。 用光纖內(nèi)窺鏡吞咽評估（Fiber-Optic Endoscopic Evaluation of Swallowing，F(xiàn)EES）來檢查碳酸水對吞咽困難患者的誤吸和咽部殘留物的影響，證實(shí)了這一觀點(diǎn)[35]。 通過表面肌電圖測定吞咽的活動(dòng)幅度，顯示碳酸化刺激可以有效地誘導(dǎo)更少的吞咽啟動(dòng)延遲和更強(qiáng)的吞咽動(dòng)作[36]。腦卒中吞咽困難患者的喉保護(hù)機(jī)制受損，導(dǎo)致自主咳嗽減弱、吞咽啟動(dòng)延遲，因此碳酸化刺激可能對腦卒中后吞咽障礙患者吞咽功能的改善具有重要的臨床意義，尤其是對年輕的腦卒中患者應(yīng)用效果較為顯著[32，37]。 Morishita 等[38]還發(fā)現(xiàn)，比碳酸水更有效地刺激是碳酸飲料， 碳酸飲料在神經(jīng)上通過甜味刺激和個(gè)人偏好兩個(gè)因素促進(jìn)吞咽， 進(jìn)而通過碳酸化學(xué)刺激和甜味刺激的協(xié)同作用縮短了喉抬高的持續(xù)時(shí)間。值得注意的是，冷卻的碳酸水可以激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入輸入，并改善吞水運(yùn)動(dòng)，但加熱后的碳酸水和普通水一樣沒有改善吞咽功能的效果[39]。

1.4 其他化學(xué)刺激

1.4.1 其他化學(xué)刺激改善吞咽功能的機(jī)制 胡椒堿是一種生物堿，存在于胡椒科植物中，如黑胡椒和長胡椒。黑胡椒在民間醫(yī)學(xué)中的用途包括退熱和抗炎作用，促進(jìn)新陳代謝，幫助吸收營養(yǎng)物質(zhì)和提高藥物療效[40]。單光子發(fā)射斷層掃描研究證實(shí)， 吞咽障礙的患者易患吸入性肺炎，腦血流量出現(xiàn)明顯受損，黑胡椒油的嗅覺刺激增加了右側(cè)前扣帶皮層和左側(cè)島葉皮層的腦血流量[41]。 胡椒堿（黑胡椒中的主要物質(zhì)）屬于TRPV1 和TRPA1 雙重激動(dòng)劑， 在TRPV1 的激活和脫敏過程上都比辣椒素表現(xiàn)出更大的功效， 目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的假設(shè)為胡椒堿是比辣椒素更強(qiáng)的TRPV1 去磷酸化和失活的誘導(dǎo)劑，但其具體機(jī)制還尚未明確[42-43]。

1.4.2 其他化學(xué)刺激對腦卒中后吞咽障礙患者的應(yīng)用效果 胡椒堿常常采取嗅覺刺激進(jìn)行干預(yù)，借由胡椒堿的小分子物覺信息傳遞的促進(jìn)作用[14]。Ebihara 等[44]用揮發(fā)性黑胡椒油對105 例中風(fēng)患者刺激嗅覺，連續(xù)干預(yù)1 個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)黑胡椒油可以激活島葉或眶額皮質(zhì)，從而改善反射性吞咽運(yùn)動(dòng)。 由于使用精油進(jìn)行嗅覺刺激對護(hù)理人員來說不方便，并且每天進(jìn)行芳香療法對護(hù)理人員來說負(fù)擔(dān)很大，因此開發(fā)了一種更簡單的方法， 使用新的藥物氣體輸送系統(tǒng)（drug gas delivery system，DGDS） 進(jìn)行黑胡椒芳香療法。 DGDS 是一種新型的透皮吸收給藥系統(tǒng)，它將揮發(fā)性生物活性成分以氣態(tài)的形式安全穩(wěn)定地輸送到體內(nèi)。 通過每天更換香氣貼片，該貼片可以輕松穩(wěn)定地利用黑胡椒精油的香氣成分提供嗅覺刺激[45]。 但此法不適用于氣管切開患者。

2 展望

化學(xué)刺激在促進(jìn)吞咽功能恢復(fù)方面已經(jīng)取得顯著成效，未來研究值得關(guān)注以下3 點(diǎn)：（1）各個(gè)化學(xué)刺激方式對改善吞咽功能各有優(yōu)勢， 酸刺激對提高吞咽頻率方面具有顯著療效；TRPV1 激動(dòng)劑和碳酸化刺激在提高吞咽過程的安全性方面顯現(xiàn)出明顯的療效，期待有學(xué)者能通過進(jìn)一步研究找出TRPA1、TRPM8 激動(dòng)劑及胡椒堿的針對性優(yōu)勢；（2）不同的化學(xué)激動(dòng)劑的最佳有效濃度不同，但TRPA1 激動(dòng)劑、姜辣素、碳酸等最佳有效濃度還未確定，待進(jìn)一步進(jìn)行研究確定； （3）大部分研究的干預(yù)時(shí)間都<4 周，且未進(jìn)行隨訪，希望未來能有更大樣本量、 多中心的研究能描述這些刺激方式的重復(fù)劑量的長期影響， 闡明所觀察到的生物力學(xué)和神經(jīng)生理變化是否會隨著時(shí)間的推移而維持。