吳 怡 葛夢迪 曹雯雯 王云瑞 張 楊 趙 顏△

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學2020級博士研究生,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學2022級博士研究生,黑龍江 哈爾濱 150040;3.黑龍江中醫(yī)藥大學2021級博士研究生,黑龍江 哈爾濱 150040;4.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院婦科,黑龍江 哈爾濱 150040)

圍絕經期是女性生命中獨特的轉折階段,伴隨而來的是情緒波動、軀體癥狀等多方面的改變,可出現睡眠障礙、情緒障礙、潮熱、健忘、易怒等癥狀[1-2]。抑郁和焦慮是圍絕經期最常見的情緒障礙,但臨床中大多數研究都聚焦于圍絕經期女性的抑郁狀況,有關焦慮情緒的研究較少[3-4]。中醫(yī)學對于圍絕經期焦慮情緒并無具體記載,而根據其癥狀可與“郁證”“臟躁”“百合病”等相聯系。中醫(yī)藥治療情志病歷史悠久,其中針刺在調節(jié)焦慮情緒等異常情志方面療效確切。本文就圍絕經期焦慮情緒的發(fā)生機制及針刺治療機制進行綜述,旨在為臨床治療圍絕經期焦慮情緒提供參考。

1 圍絕經期焦慮情緒的發(fā)生機制

1.1 現代醫(yī)學關于圍絕經期焦慮情緒發(fā)生機制的研究

1.1.1 雌激素變化 圍絕經期的一個特征性變化即為循環(huán)雌激素的減少,相應的雌激素受體(ER)發(fā)揮的作用也發(fā)生改變,雌激素波動與焦慮情緒息息相關。ERα和ERβ均屬于雌激素受體的子類,均能作用于下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸調節(jié)焦慮情緒,其中ERα能夠調節(jié)小鼠生殖生理行為且可能誘發(fā)焦慮情緒,ERβ作為雌二醇對5-羥色胺(5-HT)能系統(tǒng)作用的促進劑,能通過減少色氨酸羥化酶的表達和G蛋白偶聯雌激素受體(GPER)的共通驅動改變5-HT及其代謝物5-HT轉運體(5-HTT)、5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)等水平,從而達到抗焦慮作用[5]。研究表明,ERβ存在于調節(jié)焦慮的中縫背核神經團中,該神經團是5-HT的主要“生產車間”,ERβ可能是通過促進色氨酸羥化酶2(TPH2)的表達,以釋放更多的5-HT來介導進食受限所導致的焦慮反應[6]。在去勢雌性大鼠中,雌激素的剝奪可減少GPER蛋白的表達,誘發(fā)圍絕經期大鼠焦慮樣癥狀,G-1激活的GPER能增強去勢雌性大鼠因活性氧累積而損害的海馬抗氧化能力和線粒體穩(wěn)態(tài),其機制可能是GPER通過加速激活蛋白激酶A(PKA)而增強移位蛋白(TSPO)磷酸化,進而減輕氧化應激損傷,促進神經類固醇合成,促進神經再生,調節(jié)認知和記憶,從而減輕焦慮情緒[7]。

1.1.2 免疫與內分泌 免疫和內分泌系統(tǒng)對于人體的正常生命活動至關重要,也是造成圍絕經期女性焦慮情緒的重要影響因素。脂聯素和瘦素是脂肪細胞分泌的主要衍生蛋白,參與人體的免疫、內分泌代謝過程,脂聯素具有抗炎作用,而瘦素與之相反具有促炎作用。脂聯素具有神經保護、情緒調節(jié)等多種生物功能,還可通過抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)而抑制HPA軸的激活,減少5-HT的轉運率,從而減輕焦慮情緒[8]。Wu Y T等[9]研究表明,圍絕經期女性焦慮情緒與脂聯素和瘦素水平密切相關,焦慮程度與脂聯素水平成正比,與瘦素水平成反比。Naufel M F等[10]研究也發(fā)現,焦慮情緒貫穿圍絕經期整個時期且呈加重趨勢,原因歸結于瘦素抵抗以及體質量的增加,而且如果不加干預在絕經后期會更加嚴重,嚴重影響女性的幸福指數。另有研究表明,海馬區(qū)白細胞介素1β(IL-1β)、IL-6、離子鈣接頭蛋白分子-1(IBA-1)及誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的高表達水平,可減少去勢聯合不可預知應激模型大鼠的焦慮樣行為,其作用機制可能與抑制海馬小膠質細胞向M1極化產生的炎性反應有關[11]。

1.1.3 社會心理形象改變 圍絕經期女性由于受到社會角色轉換、家庭敏感關系、工作競爭壓力等多重負性因素的影響,難免會出現焦慮情緒的表現。圍絕經期激素波動不僅會引起女性的情緒變化,更重要的是會引起女性生理上的變化,而生理上的變化又可能會引起身體外觀和功能的改變,從而加重其情緒障礙。Simbar M等[12]開展的一項多階段隨機抽樣研究中,共抽取了307名女性,其中有輕度至重度焦慮的女性占比高達83.7%,軀體形象的評分無論是總分還是各個維度評分都與焦慮評分呈負相關,且兩者之間存在相關性,并認為軀體形象可以考慮作為焦慮的預測因子,但有關這兩者的研究非常有限,需要后續(xù)深入研究探索。

1.2 中醫(yī)學關于圍絕經期焦慮情緒發(fā)生機制的研究

1.2.1 腎為本源 中醫(yī)學認為,圍絕經期是女性從腎精充盛過渡為衰減的時期,經水天癸也逐漸由多變少,逐漸趨向絕經狀態(tài)?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗费?“女子不過盡七七,而天地之精氣皆竭矣?！薄端貑枴な緩娜菡摗费?“時驚不嗜臥,此何臟之發(fā)也?……夫浮而弦者,是腎不足也?！薄饵S帝內經太素》言:“腎主恐懼,足少陰脈氣不足,故喜恐,心怵惕?！本枋隽四I對于情緒的重要性。步入圍絕經期的女性因為社會、家庭、工作等諸多方面的壓力,常常傷神勞心,過于操勞,久而久之耗損精血,導致腎陰匱乏,陰不足不能制陽,陰陽失衡,沖任虛衰,再加上虛邪賊風,而導致圍絕經期諸癥的出現。腎主藏精,精生髓,神主志,通于腦,故腎與腦聯系緊密。腎精旺盛,髓海充盈,則耳目思維敏捷,正常情志和認知活動才得以進行,即所謂精為本,神為用。若腎精不足以上灌充腦,則五臟所主之神失司,神機不敏,思維遲鈍,加之生活瑣事,導致焦慮情緒爆發(fā)[13]。

1.2.2 心、肝、脾為重要因素

1.2.2.1 肝與焦慮情緒 《靈樞·本神》言:“肝,悲哀動中則傷魂,魂傷則狂忘不精,不精則不正?！北娙私灾?魂為隨神往來者,魂受神主宰,主導人高級的心理精神、思維情感活動。肝藏魂,故肝主疏泄、主藏血功能出現異常,則會引發(fā)焦慮或抑郁、月經紊亂等一系列問題。婦人本多郁無所伸,常愛憎嫉妒,憂恚怨尤,肝失疏泄,調暢氣機功能失常,情志不暢,氣機郁結致瘀,逆亂不行,郁久化火,若又加之大怒傷肝,氣機上逆,則會出現面色紅赤、煩躁易怒、目眩等以焦慮為主的癥狀?！鹅`樞·天年》有言:“五十歲,肝氣始衰,肝葉始薄,膽汁始減,目始不明?！迸颖疽愿螢橄忍?七七過渡期間,肝氣開始衰落,女子又以血為用,肝主藏血功能開始減退,血不能養(yǎng)魂,則魂不守舍,會表現出擔憂、郁郁寡歡、焦慮、不悲而泣等神志異常的表現。夏先鋒等[13]采用柴芍郁歡湯(藥物組成:柴胡、白芍、郁金、合歡花、香附、首烏藤、丹參、蓮子肉、刺五加、石菖蒲、佛手、香櫞、淡竹葉、紅大棗)干預去卵巢和睡眠剝奪構建的圍絕經期焦慮模型小鼠,結果顯示能夠明顯減少小鼠在恐懼凍結實驗中僵住不動的時間,對于電擊所致的小鼠焦慮情緒的反復發(fā)作也具有很好的預防作用。

1.2.2.2 心與焦慮情緒 心在《內經》中描述諸多,《素問·六節(jié)臟象論》言:“心者,生之本,神之變也。”《素問·靈蘭秘典論》言:“心者,君主之官也,神明出焉?！薄鹅`樞·邪客》言:“心傷則神去,神去則死矣?！苯哉蔑@心與情志有著密不可分的關系。圍絕經期女性本就處于腎精不充,肝氣不足,心神不安,易現淫泆離藏、怵惕憂郁的特殊時期,再加上工作、生活等外界因素刺激,無法及時正確調理自身心理狀態(tài),失眠、焦慮、抑郁等隨之發(fā)生,重則可能損害女性的天年之數[14]。神氣舍心,心主血脈,心神盈,心氣立,血脈盛滿,則泉源不竭,供養(yǎng)五臟,使其“陰陽已張,因息乃行”(《靈樞·癰疽》)?！端貑枴れ`蘭秘典論》言:“故主明則下安,以此養(yǎng)生則壽,歿世不殆,以為天下則大昌。主不明則十二官危,使道閉塞而不通,形乃大傷,以此養(yǎng)生則殃,以為天下者,其宗大危,戒之戒之?！笨芍纳袢舨坏冒?五臟之統(tǒng)帥則失司,氣血陰陽失和,經絡不通,滯久則痰、瘀、火、毒順勢而生,諸邪上犯心神,則可出現煩躁、失眠、潮熱等焦慮不安的癥狀。心火在上,居于君位,腎在下,稱為相火,君相之間互安制約,水火既濟。若腎精匱乏,腎水無法蒸騰上濟于心,火更甚煩擾腦竅,亦可出現心悸、易怒、五心躁擾等焦慮癥狀。

1.2.2.3 脾與焦慮情緒 《靈樞·脈度》言:“脾氣通于口,脾和則口能知五谷矣?！逼夂?知五谷,運化后天之精,才可達灌四旁之使命。圍絕經期焦慮女性本就腎精虧損,不足以濡養(yǎng)全身四肢百骸,加之焦慮情緒致其不能食,精無裨,循環(huán)往復,如若不加干預,則會使其身心大受損傷?！鹅`樞·本神》言“脾藏營,營舍意”?！捌?愁憂而不解則傷意,意傷則悗亂,四肢不舉”。故云脾為營之居,脾在志為思,思憂太甚,所愿不得,食不知味,氣機不利,郁而火灼津液發(fā)為痿,痿躄不用反而加重其焦慮情緒。更有“凡郁皆在中焦”(《證治準繩》),“中氣不得其和而先郁矣”(《馮氏錦囊秘錄》)之說,脾為中焦?jié)裢?易受濕困,氣機不得升清,氣機樞紐紊亂,升降功能受阻,脾氣菀熟,熱擾心神,負面情緒由此而生。李丹丹認為,焦慮的診治應從脾著手,重在健脾益氣,佐以疏肝[15]。

2 針刺治療圍絕經期焦慮情緒的機制研究

針刺療法作為中醫(yī)學的重要組成部分,其形式多樣,操作便捷,綠色健康。針刺在治療女性圍絕經期諸癥方面也是效果顯著,通過針刺特定腧穴,協(xié)調病變部位或經絡的氣血、陰陽平衡,補虛瀉實,進而達到調暢情志的功效[16-18]。針刺療法為臨床中圍絕經期焦慮患者的治療提供了新的選擇,其有效性及安全性也得到了臨床的廣泛認可[19-20]。

2.1 針刺對神經內分泌功能的調節(jié) 神經內分泌系統(tǒng)尤其是HPA軸在圍絕經期焦慮情緒的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。研究表明,應激障礙焦慮患者體內糖皮質激素水平明顯升高,會導致HPA軸反饋調節(jié)失常,進而誘發(fā)焦慮[21]。賈寶輝等[22]通過對大鼠反復注射皮質醇以構建HPA軸功能失調模型,再通過電針針刺大鼠“內關”穴來觀察其焦慮情緒的改善情況,認為其主要作用機制是促進了下丘腦神經肽Y的表達來改善大鼠焦慮癥狀。在應激狀態(tài)下,5-HTT被敲除的小鼠HPA軸活性增強,體內腎上腺皮質激素和皮質酮水平明顯升高,并可產生焦慮癥狀[23]。姚弘等[24]研究顯示,針刺可以促進慢性應激狀態(tài)下大鼠的腎上腺髓質心鈉肽(ANP)表達,抑制C型鈉尿肽(CNP)表達,并作用于腎上腺素嗜鉻細胞上的ANP受體,進而促使兒茶酚胺的釋放并抑制其再吸收,進一步影響腎上腺皮質酮的釋放,抑制HPA軸活性,從而改善大鼠的焦慮狀態(tài)。Lee B等[25]研究也表明,針刺能夠調節(jié)外周腎上腺髓質ANP和CNP的表達,降低皮質醇分泌量,抑制HPA軸活性,可以明顯改善慢性應激狀態(tài)大鼠的焦慮狀態(tài)。

2.2 針刺對自主神經功能紊亂的調節(jié) 研究表明,焦慮癥患者在靜息狀態(tài)下的心率明顯較正常人快,普遍存在交感神經功能亢進的表現[26-28]。Winston J H等[29]研究發(fā)現,交感神經興奮及相應的去甲腎上腺素釋放增加可使大鼠產生焦慮樣行為。Billhult A等[30]研究發(fā)現,圍絕經期焦慮情緒與交感神經興奮存在一定關聯,且針刺可以降低圍絕經期焦慮情緒患者的交感神經興奮性。Li Q等[31]通過對針刺高血壓模型大鼠“足三里”進行研究,發(fā)現其交感神經興奮可能是由于下丘腦中一氧化氮(NO)釋放增加引起的,進而通過交感神經、迷走神經影響機體的多個內分泌器官。

2.3 針刺對神經遞質的調節(jié)作用 針刺對圍絕經期情緒障礙的調節(jié)機制還可能是通過影響腦邊緣系統(tǒng),調節(jié)腦內5-HT受體、γ氨基丁酸(GABA)、谷氨酸、天冬氨酸等神經遞質的產生及釋放,進而影響促性腺激素釋放激素的分泌,影響卵泡刺激素(FSH)和黃體生成激素(LH)的水平,最終達到調節(jié)HPA軸活性的功能。王青等[33]研究表明,撳針療法可明顯改善圍絕經期焦慮抑郁患者的焦慮抑郁癥狀,其作用機制可能與升高血清去甲腎上腺素(NE)水平,降低血清5-HT及GABA水平有關。神經肽Y是一種下丘腦分泌的肽化學信使,廣泛存在于中樞和外周中,不僅參與機體能量代謝的生理過程,還參與了焦慮情緒、炎性反應等病理過程[34]。Park H J等[35]研究發(fā)現,針刺可緩解成年大鼠與母體分離后的焦慮情緒,其作用機制主要與調節(jié)杏仁核的神經肽Y水平相關。Baek J Y等[36]研究也表明,低頻電針可以調節(jié)下丘腦中神經肽Y的表達。內啡肽是一種由腦下垂體分泌的阿片類肽,不僅具有較強的鎮(zhèn)痛作用,還參與了人體的感情應答。Wang Z等[37]研究發(fā)現,電針可以調節(jié)多囊卵巢綜合征焦慮患者血清中腎上腺素、NE及5-HT水平,并調節(jié)中樞阿片類物質,尤其是β-內啡肽,從而改善改善患者的焦慮癥狀。

3 小結

隨著現代社會的發(fā)展,女性的地位日益突出,生活、工作的壓力也逐漸增大,研究表明圍絕經期女性產生焦慮情緒的情況也日益增多,且焦慮情緒的發(fā)生率明顯高于圍絕經期前后的其他時期[38-42]。因此,研究探討圍絕經期焦慮情緒發(fā)生的作用機制,對提高圍絕經期女性生活質量具有重要意義。針刺治療圍絕經期焦慮情緒具有充分的中醫(yī)理論支持,且形式多樣,起效快捷。通過整理相關文獻表明,針刺治療圍絕經期焦慮情緒的機制可能與調節(jié)內分泌功能、自主神經功能紊亂及神經遞質異常釋放有關,以期為圍絕經期焦慮情緒的臨床治療及將來進一步的深入研究提供借鑒參考。