非酒精性脂肪性肝病的診斷與評(píng)估

張馨元　劉宇　王文玲　李榮寬

摘要：非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是臨床最常見(jiàn)肝病之一，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)增加。NAFLD包括非酒精性肝脂肪變，并可以進(jìn)一步進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌。迄今為止，肝活檢被認(rèn)為是評(píng)估肝脂肪變性和纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但鑒于活檢在大范圍篩查中存在著局限性，用于評(píng)估NAFLD各個(gè)階段的非侵入性測(cè)試對(duì)患者診斷及預(yù)后管理的作用顯得愈發(fā)重要。本文總結(jié)了NAFLD診斷與評(píng)估的最新進(jìn)展。關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝?。?診斷； 治療學(xué)

Diagnosis and evaluation of nonalcoholic fatty liver disease

ZHANG Xinyuan， LIU Yu， WANG Wenling， LI Rongkuan. （Department of Infectious Diseases， The Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University， Dalian， Liaoning 116023， China）

Corresponding author：LI Rongkuan， dalianlrk@126.com （ORCID：0000-0002-2927-7017）

Abstract：Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） is one of the most common causes of liver disease， and its incidence rate continues to increase globally. NAFLD includes nonalcoholic steatosis and can further progress to nonalcoholic steatohepatitis， liver cirrhosis， and hepatocellular carcinoma. So far， liver biopsy has been regarded as the “gold standard” for evaluating hepatic steatosis and fibrosis; however， due to the limitations of biopsy in large-scale screening， noninvasive tests used to evaluate various stages of NAFLD have become increasingly important in the diagnosis and prognosis management of patients. This article summarizes the latest advances in diagnosis and evaluation of NAFLD.

Key words：Non-alcoholic Fatty Liver Disease； Diagnosis； Therapeutics

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）影響全球約25%的人口，近年來(lái)已超過(guò)病毒性肝炎，成為慢性肝病的主要病因［1］。隨著肥胖和代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）的流行，NAFLD 已成為我國(guó)健康體檢肝生物化學(xué)指標(biāo)異常的首要原因［2］。NAFLD包括一系列病理學(xué)特征：從在肝細(xì)胞質(zhì)中異位積聚甘油三酯（即肝脂肪變性），形成炎癥和肝細(xì)胞損傷［即非酒精性脂肪性肝炎（NASH）］，到進(jìn)行性纖維化并發(fā)展為肝硬化、終末期肝病或HCC。NAFLD的發(fā)生與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）密切相關(guān)，也與動(dòng)脈硬化性心血管疾病和慢性腎臟疾病相關(guān)聯(lián)。肝脂肪變性是診斷NAFLD的先決條件，而肝活檢是診斷肝脂肪變性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。此外，肝組織病理還能夠評(píng)估NASH的存在與否，伴或不伴有進(jìn)展期肝纖維化。然而，肝活檢取樣僅占器官體積的約1/50 000，并且有其固有的局限性，如成本、因樣本采集不足導(dǎo)致的取樣錯(cuò)誤、樣本的錯(cuò)誤處置、觀察者的差異和不良事件風(fēng)險(xiǎn)，使其不適合進(jìn)行大規(guī)模的篩查［3］。因此，在NAFLD患者的管理中，簡(jiǎn)單、易獲取且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的非侵入性測(cè)試是非常必要的。肝纖維化是NAFLD患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［4］，因此準(zhǔn)確的纖維化分期以及診斷早期纖維化的能力對(duì)于NAFLD的早期診斷至關(guān)重要。本文對(duì)NAFLD的診斷及評(píng)估等多個(gè)方面研究進(jìn)展進(jìn)行全面綜述。

1對(duì)“非酒精性”的理解

NAFLD的診斷需要排除飲酒及肝脂肪變性或脂肪性肝炎的所有其他病因。首先，為了區(qū)別NAFLD和AFLD，患者要無(wú)過(guò)量飲酒史，即男性飲酒折合乙醇量<30 g/d，女性< 20 g/d［5］。其次要排除所有已知的可導(dǎo)致脂肪肝的慢性肝病，如病毒性肝炎（尤其是基因3型丙型肝炎）、肝豆?fàn)詈俗冃?、血色素沉著癥、自身免疫性肝炎。最后需要排除所有導(dǎo)致肝脂肪變性的繼發(fā)原因，如藥物因素（包括他莫昔芬、胺碘酮、糖皮質(zhì)激素、合成雌激素、甲氨蝶呤、抗病毒藥物等）、代謝或遺傳因素（包括β脂蛋白缺乏血癥、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥、脂肪代謝障礙、Weber-Christian綜合征等）、營(yíng)養(yǎng)因素（營(yíng)養(yǎng)不良、吸收不良、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、快速減重、空腸回腸旁路術(shù)后等）及其他特殊情況（如小腸憩室、石化產(chǎn)品暴露、有機(jī)溶劑暴露等）［6］。

然而，“非酒精性”的真實(shí)意義在于NAFLD與MetS和胰島素抵抗密切相關(guān)。因此，所有具有一種或多種MetS（包括腹圍增加、T2DM、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥及高血壓）的個(gè)體都應(yīng)警惕NAFLD。但這個(gè)規(guī)律并不適用于由于PAPLA3基因突變導(dǎo)致的NAFLD［7］。“NAFLD”過(guò)度強(qiáng)調(diào)酒精濫用，忽視了代謝功能障礙在該疾病中的重要性。2020年，Eslam等［8］提出了對(duì)脂肪肝新的、全面重新定義，建議將NAFLD重新命名為代謝相關(guān)性脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease， MAFLD）。這個(gè)命名強(qiáng)調(diào)了肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、T2DM和全身炎癥在脂肪肝發(fā)生和發(fā)展中的重要作用。NAFLD和MAFLD都要求存在肝脂肪變性，但NAFLD的診斷是要排除酒精性和其他肝臟疾病，而MAFLD是一種相對(duì)積極的診斷，基于超重/肥胖或存在T2DM，或存在兩種及以上代謝風(fēng)險(xiǎn)因素。

2肝脂肪變的診斷與評(píng)估

NAFLD無(wú)論病因如何，都是由于肝脂肪沉積，也稱為脂肪變性。因此檢測(cè)肝脂肪變性是否存在是診斷NAFLD的第一步。病理學(xué)上用于量化肝脂肪含量的傳統(tǒng)組織病理學(xué)方法是一種視覺(jué)半定量方法，常用的分級(jí)方法是四級(jí)量表法（0～3）。0～3級(jí)分別對(duì)應(yīng)<5%、5%～33%、34%～66%和>66%的肝細(xì)胞中的脂肪沉積［9］。但由于肝活檢的局限性，非侵入性測(cè)試（non-invasive test，NIT）在臨床上的意義愈發(fā)重要。

目前，最常見(jiàn)的基于血清的脂肪變性生物標(biāo)志物是ALT和GGT。長(zhǎng)期以來(lái)，ALT一直被用作肝脂肪變性的標(biāo)志物，但其敏感度和特異度均較低［10］。NAFLD患者的GGT通常升高，有研究［11］結(jié)果表明，其與纖維化晚期和死亡率的增加有關(guān)，然而僅憑借GGT水平無(wú)法確定肝脂肪變性的程度。由于單一因素對(duì)肝脂肪變性的評(píng)估準(zhǔn)確性較差，目前出現(xiàn)了較多的基于血清的生物標(biāo)志物組合，包括脂肪肝指數(shù)（FLI）［12］、肝脂肪變性指數(shù)（HSI）［13］、NAFLD肝脂肪評(píng)分（NAFLD-LFS）［14］、SteatoTest［15］、脂質(zhì)積聚產(chǎn)物評(píng)分（LAP）［16］、K-NAFLD評(píng)分［17］、NAFL篩查評(píng)分（NSS）［18］和NASH指數(shù)（ION）［19］（具體計(jì)算公式及診斷性能見(jiàn)表1）。這些模型可以在識(shí)別肝脂肪變性或心血管及代謝危險(xiǎn)因素方面發(fā)揮作用，但目前上述指標(biāo)均不能用于NAFLD的臨床診斷或NAFLD患者預(yù)后管理，哪種算法可以被推薦作為NAFLD篩查的初始工具尚需進(jìn)一步研究［20］。

由于基于血清生物標(biāo)志物的局限性，肝脂肪變性的診斷還應(yīng)結(jié)合影像學(xué)方法。超聲檢查因其易操作性及價(jià)格低廉被廣泛用于肝脂肪變性的首選檢查。超聲通過(guò)評(píng)估肝腎對(duì)比度、肝實(shí)質(zhì)回聲強(qiáng)度、聲束衰減、血管壁回聲強(qiáng)度和膽囊壁清晰度等來(lái)診斷肝脂肪變性［21］。歐洲肝病學(xué)會(huì)［21］提出超聲被推薦用于篩查T2DM患者的肝脂肪變性。然而，超聲的局限性在于對(duì)輕度（<20%）肝脂肪變性的敏感性有限，且對(duì)肝脂肪變的評(píng)估受嚴(yán)重纖維化的影響［22］。受控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameters，CAP）是一種通過(guò)超聲瞬時(shí)彈性成像平臺(tái)定量檢測(cè)肝臟脂肪變性的新方法，為肝脂肪的常規(guī)篩查提供了便利。有研究［23］結(jié)果表明，CAP技術(shù)對(duì)NAFLD及酒精性肝病患者均具有診斷價(jià)值，能夠檢出5%以上的肝脂肪變，準(zhǔn)確區(qū)分輕度肝脂肪變與中-重度肝脂肪變。一項(xiàng)包含2 375例NAFLD患者的薈萃分析［24］將CAP與肝組織學(xué)的脂肪變性結(jié)果進(jìn)行了比較研究，結(jié)果顯示，脂肪變性>11%時(shí)AUROC為0.82，CAP臨界值為248 dB/m；脂肪變性>33%時(shí)AUROC為0.86， CAP臨界值為268 dB/m；脂肪變性>66%時(shí)AUROC為0.89，CAP臨界值為280 dB/m 。但CAP的缺點(diǎn)是檢測(cè)失敗率高（0～24%），尤其是在肥胖患者中。為了克服這一缺點(diǎn)，F(xiàn)ibroScan對(duì)于肥胖患者不再使用傳統(tǒng)的M探頭，而改用專門設(shè)計(jì)的XL探頭［25］。

基于MR的技術(shù)已被廣泛驗(yàn)證可以作為肝脂肪變性的定量工具。其中MRI的生物標(biāo)志物質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（proton density fat fraction，PDFF）被公認(rèn)為是肝脂肪變性的非侵入性參考標(biāo)準(zhǔn)，并有可能取代肝活檢。該生物標(biāo)志物能夠測(cè)量脂肪的可移動(dòng)質(zhì)子的相對(duì)比例，并與肝臟甘油三酯濃度密切相關(guān)。PDFF在脂肪變性的診斷、分級(jí)和縱向監(jiān)測(cè)方面顯示出很高的準(zhǔn)確性［26］。目前有兩種主要的基于MR的肝脂肪定量技術(shù)：質(zhì)子磁共振波譜（H-MRS）和多回波Dixon MRI。有研究［27］表明，與組織學(xué)結(jié)果相對(duì)照，MRS對(duì)于肝脂肪變性的診斷具有較高的準(zhǔn)確性（檢測(cè)≥1級(jí)脂肪變性時(shí)AUROC為0.97～0.99）。然而，MRS也具有局限性，僅對(duì)肝臟的小部分進(jìn)行脂肪定量導(dǎo)致了采樣的不確定性，且由于復(fù)雜及高難度的操作和需要后續(xù)進(jìn)行結(jié)果分析限制了其廣泛使用。多回波Dixon技術(shù)則可以精確地區(qū)分來(lái)自水和脂肪的信號(hào)，并可通過(guò)計(jì)算PDFF來(lái)獲得整個(gè)肝臟的脂肪信號(hào)分布圖［28］。然而，關(guān)于纖維化對(duì)PDFF測(cè)定肝脂肪變性的準(zhǔn)確性有無(wú)影響仍存在爭(zhēng)議，尚需進(jìn)一步研究。

3脂肪性肝炎的診斷與評(píng)估

與非酒精性單純性脂肪肝相比，NASH患者中肝纖維化、肝硬化、肝癌的發(fā)生率明顯增高。因此，對(duì)NASH的早期診斷并進(jìn)行干預(yù)至關(guān)重要。但是，現(xiàn)有的影像學(xué)技術(shù)和實(shí)驗(yàn)室檢查等無(wú)創(chuàng)方法均不能準(zhǔn)確診斷NASH。因此，目前肝活檢仍然是診斷NASH的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其病理表現(xiàn)包括脂肪變性聚集、肝細(xì)胞氣球樣變和小葉炎癥，病變主要位于肝小葉第三區(qū)［29］。目前的半定量分級(jí)及分期系統(tǒng)主要包括美國(guó)NASH臨床研究協(xié)作網(wǎng)公布的NAS積分和歐洲脂肪肝協(xié)作組提出的SAF積分。NAS積分是目前大多數(shù)有關(guān)NASH研究所依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)，分為0～8分，在脂肪變性、氣球樣變和小葉炎癥三類中得到1分或更高即可診斷為NASH［30］。而SAF積分是一種涵蓋了脂肪變性、活性、纖維化的評(píng)分系統(tǒng)，可以使用脂肪肝抑制進(jìn)展算法對(duì)肥胖導(dǎo)致的肝損傷進(jìn)行分類。有研究［31］表明，該評(píng)分法相比NAS積分更能提高病理診斷的一致性。雖然肝活檢有其固有的局限性，而且病理學(xué)家對(duì)NASH病理的特征及定義仍有一定的爭(zhēng)議，但其對(duì)于病情的判斷以及療效評(píng)估的作用是無(wú)法替代的。2018年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病防治指南》［2］中對(duì)于肝活檢的推薦意見(jiàn)如下：合并MetS、T2DM、血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶和/或CK-18持續(xù)增高的NAFLD患者是NASH的高危人群，建議通過(guò)肝活組織檢查明確診斷。

早期發(fā)現(xiàn)NASH有利于預(yù)防NASH相關(guān)纖維化，因此除了行肝活檢，目前也在積極探索、嘗試應(yīng)用NIT來(lái)對(duì)NASH行早期篩查。細(xì)胞角蛋白-18（CK18）是一種中間絲蛋白，是被研究較多的、診斷NASH的生物標(biāo)志物之一。CK18在細(xì)胞調(diào)亡時(shí)被切割為CK18 M30和CK18 M65兩個(gè)片段。有研究［32］通過(guò)檢測(cè)CK18在評(píng)估不同纖維化階段NASH的準(zhǔn)確性差異驗(yàn)證CK18可能預(yù)測(cè)NASH患者疾病的嚴(yán)重程度。一些炎癥標(biāo)志物，如CXCL10、TNF-α和IL-8在區(qū)分NASH與單純性脂肪變性和非NASH方面表現(xiàn)出中等的診斷效能［33-34］。肝臟分泌的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）是NASH的另一個(gè)潛在生物標(biāo)志物。一項(xiàng)研究［32］結(jié)果顯示，F(xiàn)GF21的AUROC為0.62，126 pg/mL和578 pg/mL的兩個(gè)臨界值對(duì)排除及診斷NASH的敏感度和特異度均大于90%，且FGF21與CK18聯(lián)合使用能夠進(jìn)一步提高其陽(yáng)性及陰性預(yù)測(cè)值。脂肪細(xì)胞因子可能是診斷NASH的潛在標(biāo)志物，包括脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素等［35］。

目前的研究［36］結(jié)果表明，應(yīng)用常規(guī)影像技術(shù)（超聲、CT或MRI）對(duì)NASH和單純性脂肪變性進(jìn)行鑒別是非常困難的。磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是一種非侵入性定量檢測(cè)軟組織彈性及結(jié)構(gòu)的影像檢查手段。該研究［36］結(jié)果顯示，MRE診斷NASH的臨界值為2.74 kPa，AUROC為0.93。有研究［37］發(fā)現(xiàn)，通過(guò)MRI信號(hào)衰減值測(cè)量的肝臟鐵積聚與NAFLD疾病的嚴(yán)重程度以及纖維化進(jìn)展顯著相關(guān)，基于MRI的肝臟鐵積聚評(píng)估NASH的AUROC為0.91，敏感度為83%，特異度為80%。

近年來(lái)，作為NAFLD新興的、非侵入性生物標(biāo)志物，非編碼RNA得到越來(lái)越多的關(guān)注。非編碼RNA的異常表達(dá)與NAFLD相關(guān)。其中miRNA在NAFLD中的作用相關(guān)研究較多。miR-122、miR-34、miR-192和miR-375在NAFLD中表達(dá)上調(diào)，并與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［38］。最顯著的變化出現(xiàn)在miR-122上，miR-122是最豐富的肝臟特異性miRNA（占肝臟miRNA總量的70%以上），被認(rèn)為是NAFLD（尤其是NASH）的潛在生物標(biāo)志物。有研究［38］表明，miR-122在NAFLD患者血清中顯著升高，肝臟miR-122水平與組織學(xué)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān) 。

4脂肪性肝纖維化、肝硬化的診斷與評(píng)估

檢測(cè)NAFLD患者的肝纖維化及肝硬化具有重要的臨床意義。晚期肝纖維化（F3～F4）可獨(dú)立預(yù)測(cè)肝臟相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、肝移植的需求以及肝臟相關(guān)病死率［4］。晚期肝纖維化還與慢性腎臟病的高發(fā)病率和血管相關(guān)疾病病死率增加相關(guān)。肝活檢仍然是檢測(cè)肝纖維化及肝硬化最準(zhǔn)確的手段。1991年Knodell等提出了最初的半定量評(píng)分系統(tǒng)，該系統(tǒng)將分級(jí)和分期的結(jié)果綜合描述在病理報(bào)告中。隨后的評(píng)分系統(tǒng)將分級(jí)和分期分別進(jìn)行計(jì)分，包括朔伊爾評(píng)分系統(tǒng)、Batts-Ludwig評(píng)分系統(tǒng)、METAVIR評(píng)分系統(tǒng)以及Ishak評(píng)分系統(tǒng)等［39］。目前臨床上最常用的是METAVIR評(píng)分系統(tǒng)，其將肝纖維化分為0～4期，即F0～F4：F0為無(wú)纖維化；F1為肝門束擴(kuò)大，但未形成間隔；F2為肝門束擴(kuò)大，少量間隔形成；F3為廣泛形成間隔，無(wú)肝硬化；F4為肝硬化期［40］。

用于評(píng)估纖維化階段的NIT在NAFLD患者的管理中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。表2列出了目前常見(jiàn)的非侵入性血清生物標(biāo)志物模型。FIB-4和NAFLD纖維化評(píng)分（NAFLD fibrosis score， NFS）是使用最廣泛的算法［41-42］，這兩種算法都具有較高的陰性預(yù)測(cè)值。APRI評(píng)分被推薦作為晚期肝纖維化的另一個(gè)標(biāo)志物，其在評(píng)估NAFLD患者肝纖維化分期方面的準(zhǔn)確性已在許多研究中得到證實(shí)［44］。一些生物標(biāo)志物面板，如增強(qiáng)型肝纖維化（enhanced liver fibrosis，ELF）測(cè)試［44］、FiberTest（FiberSure）［45］和FiberMeter［46］也被應(yīng)用于臨床。ELF包括3個(gè)直接的纖維化標(biāo)志物，除了區(qū)分晚期纖維化患者外，還可以很好地預(yù)測(cè)肝臟相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。因此，在FIB-4和NFS提示晚期纖維化的患者中，可考慮進(jìn)行該試驗(yàn)［44］。

近年來(lái)，影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展顯著提高了肝纖維化的無(wú)創(chuàng)評(píng)估能力?；贔ibroScan的振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像（vibration-controlled transient elastography，VCTE）使用脈沖回波超聲測(cè)量通過(guò)肝實(shí)質(zhì)剪切波的速度，以獲得作為肝纖維化標(biāo)志的肝硬度測(cè)量。VCTE的結(jié)果至少需要10次測(cè)量，測(cè)量的肝組織區(qū)域約為1 cm（直徑）×4 cm（長(zhǎng)度），約為肝活檢的100倍［47］。肝硬度測(cè)量值<8 kPa可以大概率排除晚期纖維化［48］，有助于確定哪些患者需要行肝活檢。但是至今仍無(wú)公認(rèn)的閾值用于確診肝硬化［49］。聲脈沖輻射力成像技術(shù)（acoustic radiation force impulse，ARFI）是基于超聲的彈性成像方法，能夠定量評(píng)估組織硬度。與VCTE類似，有研究［50］表明，ARFI對(duì)晚期肝纖維化具有良好的診斷效能，平均AUROC為0.84～0.87，對(duì)肝硬化診斷的平均AUROC為0.91～0.94。此外，與VCTE不同，ARFI的診斷效能通常不受肥胖或血管或膽道等干擾結(jié)構(gòu)的限制。然而，ARFI的缺點(diǎn)是取樣體積大?。糣CTE，并且對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估較少。二維剪切波超聲彈性成像技術(shù)是近些年問(wèn)世的超聲彈性成像新技術(shù)，其原理是聲輻射力作用于多個(gè)點(diǎn)位移組織，用于實(shí)時(shí)檢測(cè)剪切波在圖像多個(gè)點(diǎn)的傳播。有研究［51］表明，二維剪切波超聲彈性成像技術(shù)對(duì)于NAFLD肝纖維化晚期的診斷效能與VCTE相近。

MRE可以使用現(xiàn)有的MRI描儀進(jìn)行。MRE通常在肝臟最寬的位置放置厚度為5～10 mm的4個(gè)軸向或橫向的切片，通常相當(dāng)于肝總體積的5%～35%。通過(guò)在生成的彈性圖上繪制感興趣區(qū)域，避免邊緣效應(yīng)、大血管、膽囊窩以及受心臟和血管偽影影響的任何區(qū)域，從而獲得肝臟硬度。有研究［52］結(jié)果表明，MRE在診斷NAFLD患者的肝纖維化、預(yù)測(cè)晚期肝纖維化和肝硬化方面具有較高的準(zhǔn)確性，AUROC值>0.90。然而，與VCTE不同，因其需要MRI設(shè)備，成本高且耗時(shí)，因而無(wú)法做到大規(guī)模檢測(cè)。

最近一項(xiàng)研究［53］發(fā)現(xiàn)，血清miR-193a-5p的水平與NAFLD活性評(píng)分和纖維化程度密切相關(guān)，提示miR-193a-5p是進(jìn)展性NAFLD潛在的臨床生物標(biāo)志物。另有一項(xiàng)研究［54］使用基于腸道微生物群方法與VCTE、NFS和FIB-4聯(lián)合預(yù)測(cè)83例經(jīng)肝活檢證實(shí)的NAFLD患者的晚期肝纖維化。該項(xiàng)由臨床特征和腸道菌群組合的隨機(jī)森林模型對(duì)晚期肝纖維化診斷的AUROC為0.87，與NFS和FIB-4相似，但低于VCTE。

5危險(xiǎn)因素評(píng)估

NAFLD的危險(xiǎn)因素包括肥胖、MetS、高血壓、血脂異常、T2DM和慢性腎臟疾病等。疑似NAFLD的患者需要全面評(píng)估人體指標(biāo)和血清糖脂代謝指標(biāo)及其變化。肥胖被認(rèn)為是NAFLD的主要危險(xiǎn)因素。然而，一定比例的NAFLD患者BMI正常，即存在瘦型或非肥胖型NAFLD，全球患病率在5%～26%，由于缺乏明顯的危險(xiǎn)因素，使診斷難度大大增加［55］。一般而言，與健康個(gè)體相比，瘦型NAFLD患者的代謝已經(jīng)發(fā)生了異常改變，甘油三酯和胰島素抵抗（IR）水平較高，但與肥胖型NAFLD患者相比，MetS的患病率較低［1］。即使瘦型NAFLD個(gè)體可能僅出現(xiàn)中度代謝的異常改變，其也有發(fā)展為NASH和晚期纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。人體成分測(cè)定有助于發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)于“瘦人”的隱性肥胖（體脂含量和/或體脂占體質(zhì)量百分比增加）和肌少癥［2］。MetS有多種定義，但公認(rèn)的表現(xiàn)是腰圍增加、高血糖、血脂異常和系統(tǒng)性高血壓。NAFLD和MetS表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)通常是雙向的，尤其在糖尿病和高血壓方面，MetS會(huì)增加NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)，而NAFLD或NASH治療也會(huì)改善MetS的一些表現(xiàn)。

T2DM與NAFLD的進(jìn)展密切相關(guān)，事實(shí)上，超過(guò)50%的T2DM患者患有NAFLD［56］。糖尿病不僅是NAFLD的常見(jiàn)合并癥，也是NAFLD向NASH發(fā)展的決定因素之一，進(jìn)一步可發(fā)展為肝硬化及HCC。與MetS一樣，T2DM患者易患NAFLD，反之亦然。另一方面，IR被認(rèn)為是導(dǎo)致NAFLD和T2DM發(fā)展的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制之一，隨著疾病進(jìn)展而惡化。在肝臟中，IR的特征是糖異生增加和肝糖原合成減少［57］。因此，NAFLD患者也有更高的糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。HOMA-IR是用于評(píng)價(jià)群體IR水平的指標(biāo)，計(jì)算方法如下：空腹血糖水平（FPG，mmol/L）×空腹血胰島素水平（FINS，mIU/L）/22.5，正常成人HOMA-IR指數(shù)大約為1［2］。

近年來(lái)，基于遺傳學(xué)、代謝組學(xué)及腸道微生物組對(duì)NAFLD進(jìn)展的研究越來(lái)越多。其中對(duì)NAFLD的發(fā)展和進(jìn)展影響最顯著的風(fēng)險(xiǎn)變體是PNPLA3，有研究［7］表明，其與NAFLD纖維化進(jìn)展、HCC發(fā)展、ESLD和全因死亡率相關(guān)。TM6SF2也與NAFLD的進(jìn)展相關(guān)。在NAFLD患者中，TM6SF2 E167K變體與顯著纖維化（F2～F4）密切相關(guān)［58］。有研究［59］結(jié)果表明，腸道微生物群能夠影響肝臟的碳水化合物和脂質(zhì)代謝，也影響促炎和抗炎之間的平衡，能夠直接影響NAFLD及其進(jìn)展為NASH。

6展望

NAFLD是一個(gè)日益嚴(yán)重的全球健康問(wèn)題。NAFLD的早期診斷及對(duì)危險(xiǎn)因素準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)阻止NAFLD進(jìn)展到晚期肝纖維化、肝硬化及HCC至關(guān)重要。目前NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍為肝臟病理，但因其固有的局限性難以廣泛推廣，越來(lái)越多的NIT被用于NAFLD各階段的診斷。除了傳統(tǒng)的血清學(xué)生物標(biāo)志物及各種影像學(xué)方法，出現(xiàn)了諸多基于遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、代謝及腸道微生物的新興生物標(biāo)志物，但是相對(duì)于組織學(xué)其準(zhǔn)確度依舊欠佳。NAFLD是一種復(fù)雜的疾病，涉及多個(gè)器官和多種機(jī)制。相信隨著對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，將會(huì)有更多新的無(wú)創(chuàng)、精確、簡(jiǎn)便的診斷方法問(wèn)世，使NAFLD的診斷及評(píng)估更為精準(zhǔn)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：張馨元負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，撰寫文稿；劉宇、王文玲負(fù)責(zé)審閱文稿；李榮寬負(fù)責(zé)審閱文稿及最后定稿。

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收稿日期：2023-05-04；錄用日期：2023-06-20

本文編輯：林姣

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