抑郁癥病人維生素D補充劑應(yīng)用效果的Meta分析

代 哲,王 靜,鄭彩霞,楊 杰

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)護理學(xué)院,安徽230031;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

抑郁癥又稱重型抑郁障礙(major depressive disorder,MDD),是一種嚴(yán)重影響個體身心健康的精神疾病,主要以情緒低落、精力減退、興趣下降為臨床特征,部分病人伴有認(rèn)知功能減退、注意力不集中、睡眠紊亂及食欲、體重改變等癥狀[1],嚴(yán)重者在挫敗感、累贅感知、強迫思考、困境感和歸屬受挫等意念推動下會產(chǎn)生自殺動機甚至自殺嘗試行為[2]。既往橫斷面或縱向研究結(jié)果均一致發(fā)現(xiàn)抑郁、自傷和自殺意念之間存在高相關(guān)性和共病性。據(jù)統(tǒng)計,抑郁癥在全世界約有5%的患病人群,現(xiàn)已成為全球疾病負(fù)擔(dān)的第二大疾病[3]。截至目前,抑郁癥治療方式主要包括藥物治療、物理治療和心理治療三大方面,藥物治療是主流方法,但即使給予充分的藥物治療,仍有1/3的病人不能達(dá)到臨床痊愈,且當(dāng)前臨床抗抑郁藥物多有起效慢、不良反應(yīng)多及停藥易復(fù)發(fā)等不足[4]。因此,抑郁癥病人的輔助治療選擇成為亟待解決問題。維生素D是一種類固醇激素,能穿透血腦屏障作用于大腦前額葉皮層、黑質(zhì)和下丘腦等維生素D受體分布廣泛的區(qū)域[5-6]。多項研究發(fā)現(xiàn),維生素D與中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長因子增強和抗氧化作用有關(guān)[7-8]。因此,從生物學(xué)方面講,維生素D對精神病學(xué)的治療可能有幫助。隨后多項研究探討了維生素D在抑郁癥病理生理學(xué)方面的作用機制。這一證據(jù)促使臨床開展了一系列隨機對照研究[9-10],意欲回答維生素D補充劑能否改善抑郁癥狀這一問題,但結(jié)論存在爭議。因此,本研究將對該領(lǐng)域現(xiàn)有的隨機對照試驗(RCTs)進行Meta分析,以期為臨床和未來研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

使用計算機檢索常用的電子數(shù)據(jù)庫,中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Database),英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science,檢索時限為自建庫至2022年8月25日。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點,采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行檢索。中文檢索詞為:“維生素D”“骨化三醇”“25羥維生素D”“抑郁癥”“抑郁性神經(jīng)癥”“抑郁障礙癥”等;英文檢索詞為:“vitamin D”“25-hydroxy-vitamin D”“25(OH)D”“vitamin D3”“depressive disorder”“depressive neuroses”“depressive syndrome”“melancholia”“unipolar depression”“endogenous depression”等。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究設(shè)計:RCTs,語種僅限中英文。②研究對象:臨床診斷為輕度及以上程度的抑郁癥病人,無精神分裂癥狀、認(rèn)知功能缺陷、酒精物質(zhì)濫用和自殺傾向等。排除近期接受過維生素D補充、膳食營養(yǎng)補充的病人。③干預(yù)措施:試驗組在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上增加口服或肌注維生素D補充劑治療;安慰劑組僅接受標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁治療。④結(jié)局指標(biāo):貝克抑郁量表(BDI)或漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCTs文獻(xiàn);②綜述或個案分析;③無法獲取全文文獻(xiàn);④數(shù)據(jù)不完整文獻(xiàn);⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)資料提取

由2名具有循證能力的研究生按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選所得文獻(xiàn)并進行數(shù)據(jù)資料提取。雙人交叉核對數(shù)據(jù),若存在意見分歧雙人討論決定,協(xié)商無果交由第3名研究者裁決。提取內(nèi)容包括作者、年份、干預(yù)對象年齡、國家、干預(yù)時間、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。由于納入研究干預(yù)時間不同,因此,選擇干預(yù)完成的最后時間點為結(jié)束時間點。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2名研究員依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的偏倚風(fēng)險評估工具,從7個方面獨立進行文獻(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險評價,交叉核對,若出現(xiàn)意見分歧,請第3名研究員裁定。若納入研究完全符合7項標(biāo)準(zhǔn),文獻(xiàn)質(zhì)量等級為A級,發(fā)生偏倚可能性較小;若部分符合7項標(biāo)準(zhǔn),文獻(xiàn)質(zhì)量等級為B級,發(fā)生偏倚可能性中等;若完全不符合7項標(biāo)準(zhǔn),文獻(xiàn)質(zhì)量等級為C級,發(fā)生偏倚可能性較大。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan 5.4進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性結(jié)局變量中使用相同測量工具的以加權(quán)均方差(weighted mean difference,WMD)作為效應(yīng)指標(biāo);反之,以標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standardized mean difference,SMD)作為效應(yīng)指標(biāo)。各效應(yīng)量計算95%置信區(qū)間(confidence intervals,CI)。采用χ2檢驗進行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析,當(dāng)P≥0.1且I2≤50%,表明各研究間具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;當(dāng)P<0.1或I2>50%,則認(rèn)為各研究間存在較大異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,隨后通過敏感性檢驗分析異質(zhì)性來源和研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程與結(jié)果

根據(jù)檢索策略初步獲得文獻(xiàn)493篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)60篇,閱讀文題和摘要排除174篇,閱讀全文排除248篇,最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)11篇[11-21]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

本研究共納入11篇RCTs[11-21],涉及抑郁病人778例,其中,試驗組374例,對照組404例。11項研究結(jié)局指標(biāo)均對抑郁癥狀總評分進行了分析。文獻(xiàn)基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

納入研究中包括10篇英文文獻(xiàn)和1篇中文文獻(xiàn)。所有研究均遵循隨機序列產(chǎn)生,其中5項[11,14-15,20-21]研究使用計算機生成隨機數(shù),其余6項[12-13,16-19]僅提及隨機,10項[11-12,14-21]研究對研究者和受試者施盲,11項[11-21]研究結(jié)果數(shù)據(jù)均完整,11項研究均未報道其他偏倚來源,文獻(xiàn)整體質(zhì)量一般。見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 抑郁癥狀總評分

11項[11-21]研究均對抑郁癥狀進行了評分,以BDI或HAMD量表為測評工具。經(jīng)異質(zhì)性檢驗,P<0.000 01,I2=76%,異質(zhì)性較大,采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,維生素D補充劑對抑郁癥病人抑郁癥狀有緩解作用,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.54,95%CI(-0.85,-0.23),P=0.000 6],詳見圖2。采用逐一排除單個研究的方法進行異質(zhì)性分析,發(fā)現(xiàn)剔除羅慶新等[13]、Libuda等[12]和Kumar等[11]3項研究后,各研究間異質(zhì)性消失(P=0.44,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并。結(jié)果顯示,試驗組治療效果優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.62,95%CI(-0.80,-0.43),P<0.000 01]。詳見圖3。逐一分析異質(zhì)性來源發(fā)現(xiàn),保留研究中干預(yù)對象年齡18～65歲,而在Libuda等[12]研究中,干預(yù)對象年齡為11～19歲,其異質(zhì)性可能與干預(yù)對象年齡過小有關(guān);Kumar等[11]研究中干預(yù)對象年齡跨度較大(18～65歲),其異質(zhì)性可能與干預(yù)對象年齡大有關(guān);羅慶新等[13]研究中,僅提及隨機而未表述具體實施辦法,可能與研究固有的方法學(xué)偏差有關(guān),導(dǎo)致結(jié)果異質(zhì)性偏高。

圖2 兩組抑郁癥狀總評分比較的Meta分析森林圖

2.4.2 BDI 評分

有7項研究[11-12,14-17,19]將BDI評分作為評價指標(biāo),各研究間異質(zhì)性較大(P=0.009,I2=65%),采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示,試驗組BDI評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.41,95%CI(-4.08,-0.74),P=0.005]。詳見圖4。逐一排除單個研究尋找異質(zhì)性來源,結(jié)果發(fā)現(xiàn)剔除Libuda等[12]、Alavi等[15]和Kumar等[11]3項研究后各研究間異質(zhì)性降低(P=0.70,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.03,95%CI(-5.42,-2.64),P<0.000 01]。詳見圖5。其異質(zhì)性可能由于納入人群伴有合并癥同時戶外活動水平、陽光照射時間影響維生素D的功效。變換隨機效應(yīng)模型進行敏感性分析,結(jié)果未變,說明結(jié)果較穩(wěn)健可靠。

圖4 兩組BDI 評分比較的Meta分析森林圖

圖5 兩組BDI 評分比較的Meta分析森林圖(敏感性分析)

2.4.3 HAMD評分

有4項研究[13,18,20-21]將HAMD評分作為評價指標(biāo),各研究間存在異質(zhì)性(P=0.09,I2=53%),采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組HAMD評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.36,95%CI(-7.41,-1.32),P=0.005]。詳見圖6。剔除Hansen等[21]研究后異質(zhì)性降低(P=0.72,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并,結(jié)果顯示試驗組抗抑郁療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-5.52,95%CI(-6.99,-4.05),P<0.000 01]。詳見圖7。其異質(zhì)性可能與該研究納入樣本中25(OH)D基線水平正常的病人占比較高有關(guān)。變換隨機效應(yīng)模型進行敏感性分析,結(jié)果不變,說明結(jié)果較穩(wěn)健可靠。

圖6 兩組HAMD評分比較的Meta分析森林圖

圖7 兩組HAMD評分比較的Meta分析森林圖(敏感性分析)

2.5 發(fā)表偏倚

本研究中僅抑郁癥狀總評分文獻(xiàn)數(shù)>10項,故對抑郁癥狀總評分使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況。漏斗圖結(jié)果顯示:對稱性一般,右下角存在缺口,考慮納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性。見圖8。

圖8 抑郁癥狀總評分漏斗圖

3 討論

本研究結(jié)果顯示,維生素D補充劑能降低抑郁癥病人BDI評分和HAMD評分,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示血清維生素D水平與BDI和HAMD抑郁癥狀評分呈負(fù)相關(guān),血清維生素D水平可能與抑郁癥狀共同影響抑郁癥病人病情變化。維生素D是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)之一,不僅在維持機體鈣磷代謝,調(diào)節(jié)骨骼生長發(fā)育方面發(fā)揮重要作用,還可影響神經(jīng)遞質(zhì)合成、神經(jīng)元功能,與人體精神健康和認(rèn)知功能密切相關(guān)[22],隨著社會節(jié)奏的加快和競爭壓力的增大,抑郁癥發(fā)病率呈逐年上升趨勢,現(xiàn)已成為非致命健康損失的三大原因之一[23]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計,到2030年抑郁癥或?qū)⒊蔀槭澜鐨埣驳闹饕蚣拔覈膊∝?fù)擔(dān)第一位的疾病[24]。抑郁癥病因復(fù)雜且發(fā)病機制尚不明確,臨床暫且沒有特異性治療方案,目前主要以藥物治療和心理治療為主,但都具有明顯局限性?？挂钟羲幬锎嬖谄鹦⒉涣挤磻?yīng)大、治療周期長、停藥易復(fù)發(fā)、軀體癥狀緩解不佳等問題;心理治療沒有藥物治療的可獲得性高,多與藥物治療聯(lián)合使用,且僅在輕度抑郁癥中可單獨使用。近年來,維生素D因其抗氧化、抗炎、促神經(jīng)元和神經(jīng)調(diào)節(jié)特性而受到重視[25-28],許多學(xué)者認(rèn)為其在情緒障礙方面存在治療潛力。本研究結(jié)果表明,相較于對照組的常規(guī)抗抑郁治療,試驗組添加維生素D補充劑的治療方案對抑郁癥病人抑郁癥狀評分有更明顯的改善作用。維生素D輔助劑耐受性良好,易被大眾接受,報告的不良事件少,通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、增強神經(jīng)生長因子、改善抗氧化可能減輕抑郁癥狀,持續(xù)補充還可能降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

本研究的局限性有:①納入文獻(xiàn)僅限中英文,可能存在發(fā)表偏倚風(fēng)險;②納入文獻(xiàn)未提及分配隱藏方案,方法學(xué)質(zhì)量方面有待進一步提升,可能存在選擇性偏倚;③納入干預(yù)對象中抑郁程度、年齡、病程、干預(yù)時長、干預(yù)劑量存在差異性;④漏斗圖右下角存在缺口,可能存在發(fā)表偏倚;⑤納入文獻(xiàn)多為英文文獻(xiàn),研究結(jié)論對我國人群是否具有同樣效果還需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本研究提供充分可靠的數(shù)據(jù)加以驗證。

4 小結(jié)

綜上所述,維生素D療法對抑郁癥病人的抑郁情緒有一定的改善作用,有良好的應(yīng)用前景,同時維生素D補充劑成本低、副作用小,為抑郁癥群體提供了一種新的輔助治療途徑,值得臨床關(guān)注和實踐。但目前還不清楚維生素D補充劑是對缺乏維生素D的抑郁癥病人有益還是對所有抑郁癥病人有益,未來需要通過比較同時診斷為維生素D缺乏癥和沒有維生素D缺乏癥的抑郁病人研究來驗證。此外,全球已有多個國家和機構(gòu)建議對12～18歲人群基于合適抑郁篩查工具開展青少年抑郁癥普遍性篩查,確保青少年抑郁癥得到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。我國兒童青少年抑郁癥篩查的實施還面臨諸多困難,篩查年齡、篩查工具及篩查時間間隔等均需更多的實證性研究加以驗證。以學(xué)校為基礎(chǔ)的兒童青少年抑郁癥篩查有效性仍需更多證據(jù)支持,精神衛(wèi)生服務(wù)體系應(yīng)加大對兒童青少年抑郁癥篩查、識別、管理及治療的力度[29]。