李彥承　賀爽　周正燦　朱彥

摘要 中藥通常配伍成方劑被廣泛應用，而非單味藥物使用。方劑配伍結構嚴謹，細微的變化都會造成顯著影響。中藥復方常遵循君臣佐使的配伍原則，君臣佐使雖然作用不同，但是環(huán)環(huán)相扣，互相影響，取長補短，以此達到增效減毒的目的。天王補心丹中的桔梗和生化湯中的甘草均為使藥，使藥雖然用量最小、作用最次要，但其在中藥方劑中有著舉足輕重的作用。使藥可分為引經藥和調和藥，引經藥具有調節(jié)蛋白表達，調整細胞因子分泌，控制信號通路，物理增加有效成分的溶解，改變生物屏障細胞的分布等作用;調和藥具有體外增溶，改變跨膜轉運，調節(jié)體內代謝等作用。引經藥的有效成分多為揮發(fā)油類和皂苷;糖類及甘草酸等成分則為調和藥的有效成分。聯合用藥在疾病治療方面所體現的作用越來越重要，我們可以利用現代技術研究中藥的配伍原則，更加全面地認識中藥?，F敘述使藥在方劑中的作用，最終強調中藥配伍、聯合用藥的重要性。

關鍵詞 方劑配伍;君臣佐使;使藥;聯合用藥

Role of “Guiding Medicinal” in the Compatibility of Chinese Medicine Prescriptions

LI Yancheng1，2，HE Shuang1，2，ZHOU Zhengcan1，2，ZHU Yan1，2

（1 State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China; 2 New Chinese Medicine Research and Development Center，Tianjin International Joint Academy of Biomedicine，Tianjin 300457，China）

Abstract Chinese medicines are widely used in combination as prescriptions rather than single drugs.The structure of the prescriptions is rigorous，even the slightest change will cause a significant impact.The compatibility of sovereign，minister，assistant，and guide is one of the key guiding principles for Chinese medicine prescriptions.Although the functions of each part are different，they are interrelated，influencing each other and learning from each other，so as to achieve the purpose of increasing efficiency and reducing toxicity.Both Platycodonis Radix in Tianwang Buxin Dan and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma in Shenghua Decoction are used as guiding medicinal.Although guiding medicinal has the lowest dose and the least effect，it has a vital function in a prescription.Guiding medicinal can be divided into meridian-inducing drugs and harmonic drugs.Meridian-inducing drugs can regulate protein expression，adjust the secretion of cytokines，control signaling pathways，physically increase the dissolution of active components，and change the distribution of biological barrier cells.Harmonic drugs can improve solubilization in vitro，change trans-membrane transportation，and regulate metabolism in vivo.The active components of meridian-inducing drugs are mostly volatile oils and saponins.Sugars and glycyrrhizic acids are the active components of harmonic drugs.The combination of drugs plays an increasingly important role in the treatment of diseases.We can use modern technology to study the compatibility principle of Chinese medicines and comprehensively understand Chinese medicines.This review described the role of guiding medicinal in Chinese medicine prescriptions，to emphasize the importance of compatibility and combination of Chinese medicines.

Keywords Compatibility of prescriptions; Sovereign，minister，assistant，and guide; Guiding medicinal; Drug combinations

中圖分類號：R28;R289文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.002

近幾十年來，人類的疾病模式發(fā)生了巨大變化。目前，冠心病、腦卒中、糖尿病、癌癥、慢性阻塞性肺病等慢性復雜疾病較為普遍，消耗了大量的醫(yī)療資源。越來越多的證據表明一種藥物針對一個疾病模型進行治療存在局限性。因此，針對多個疾病靶標的多成分藥物療法受到越來越廣泛的關注［1］。中醫(yī)藥發(fā)展到今天已有數千年的歷史，是我國人民長期同疾病斗爭的寶貴經驗。中藥在使用過程中常采用多味藥物進行配伍，藥物之間的協同作用能夠增強藥效，拮抗作用能夠減小毒性。中藥復方的多藥物、多成分決定了其藥理作用機制的多靶點、多途徑等特點。中藥復方大多遵循君臣佐使的配伍原則，其中，使藥在方中的用量通常很小，所以它的貢獻經常被忽略［2］。然而使藥是一個完整方劑的重要組成部分，有其特殊的意義。本文將對經典方劑中的使藥、使藥的藥理作用機制以及使藥的物質基礎進行總結，讓我們能夠更全面地認識中藥復方，了解使藥的重要性。

1 方劑配伍的中醫(yī)藥理論基礎

中醫(yī)學理論體系的基本特點是整體觀念和辨證論治。整體觀念是關于人體自身的完整性及人與自然和社會環(huán)境統(tǒng)一性的認識，這一觀念貫穿于中醫(yī)學對人體結構、生理、病理、診法、辨證、治療及養(yǎng)生等各個方面的理性認識中。辨證論治是中醫(yī)學認識疾病和治療疾病的基本思路。辨證是分析疾病，尋找疾病過程中某一階段的主要矛盾;論治則是采取相應的措施，對所找的主要矛盾進行治療。因此，疾病發(fā)展到某一階段，需要從整體觀念出發(fā)，辨證論治，確定治則治法，組方遣藥。

藥物的配伍應用是中醫(yī)用藥的主要形式，藥物按照一定法度加以組合，并確定一定的分量比例，制成適當的劑型，即為方劑。藥物配合應用，互相之間必然產生一定的作用，有的可以增進原來的功效，有的可以相互抵消原來的功效，有的可以降低或消除不良反應，有的也可以產生不良反應。由于疾病可以表現為數病相兼、或表里同病、或虛實互見、或寒熱錯雜病情，因此采用多種藥物配合應用的方法，既照顧到復雜病情，又增進了療效，減少了不良反應［3］。方劑配伍是整體觀念和辨證論治的具體體現，也是中藥藥性理論的具體運用。近幾年，由于中藥方劑的廣泛應用及其良好的作用效果，對中藥方劑的研究越來越多，針對方劑配伍的研究也越來越多。

2 方劑配伍的現代研究

配伍的意義重大，方劑中不同的單味藥之間相輔相成，取長補短，最終達到增效減毒的效果，在從表面上緩解癥狀、從根本上治療疾病的同時能夠最大限度地減少不良反應［4-5］。隨著現代聯合用藥思想被醫(yī)藥界接受，我們嘗試利用現代技術研究藥物配伍。

2.1 中藥配伍的研究 在分析逍遙散的組成原理時，LIU等［6］使用了NMR代謝組學等新方法去評價逍遙散中疏肝類藥物組合、健脾類藥物組合以及全方的抗抑郁效果，發(fā)現逍遙散全方的藥效好于其他2組;延胡索止痛方中多種藥物成分可以抑制腎臟有機陰離子轉運體（Organic Anion Transporter3，OAT3）受體和肝臟mOatp1a1，mOatp1a4，mOatp1b2受體的活性，減少靶器官對方劑主要成分的吸收，使延胡索止痛方的主要成分集中在血液并輸送至大腦，作用于中樞神經，起到止痛效果［7］;丹紅注射液由丹參和紅花配伍組成，其抗凝血作用與肝素比較無差異，同時它具有抗炎，促血管新生的作用，能避免一些不良反應的產生［8］;本課題組前期對治療心腦血管疾病的中藥進行了總結歸納，發(fā)現了以丹參、川芎、紅花、黃芪4味藥組成的核心藥組，為探索藥物治療相關疾病的機制提供切入點，有利于日后深入研究［9］。

2.2 君臣佐使的中醫(yī)藥理論基礎 方劑大多由君藥、臣藥、佐藥、使藥4類藥組成。各類藥的作用雖然有主次、等級之分，但并非獨立存在，他們的作用互相聯系，構成了一個整體的、緊密連接的方劑系統(tǒng)［10］。君藥、臣藥、佐藥、使藥作用的靶點、通路、部位相同或不相同，能夠從多角度治療疾病，且這些單味藥直接或間接促進彼此的治療作用，達到了減毒增效的效果，從而使整體方劑的作用大于單味藥［11-12］。麻杏甘石湯等經典方劑都遵循君臣佐使的配伍原則［13］。

運用現代技術可以更好地闡釋中藥方劑配伍的原理，揭示君臣佐使的奧秘。ZHAO等［14］運用網絡藥理學從抗炎、免疫保護作用、腸蠕動調節(jié)作用的分子通路角度分析了藿香正氣方對胃腸道疾病的治療作用;WEI等［15］提出了利用分子藥理學、分子生物學、系統(tǒng)生物學、生物化學、中藥學所組成的中藥組學，以此科學、微觀、系統(tǒng)地研究中藥的君臣佐使的配伍機制。WANG等［16］的研究提供了一個全面的系統(tǒng)藥理學框架，可以從多層次的角度解讀“君臣佐使”的原理。WANG等［17］提出了一種基于網絡的方法來研究中藥處方臨床原理以及在靶點-通路-作用之間的分子網絡相互作用的方面闡釋中草藥作用機制的觀點，并成功證明了中醫(yī)方劑學理論公認的“君臣佐使”原則，為網絡藥理學領域的多藥聯合發(fā)展提供了參考，為慢性病的聯合治療臨床使用提供了指南。現代技術從科學視角展示了“君臣佐使”的科學依據，為后續(xù)解讀方劑中的關鍵成分和潛在機制提供了一定的啟示。

3 經典名方中使藥例子

使藥最早見于《黃帝內經》中《黃帝內經·素問·至真要大論》：“主病之謂君，佐君之謂臣，應臣之謂使?！保?8］可見使藥是輔助臣藥的藥物。然而即使使藥的用量最小、作用最次要，但其在方劑配伍中有著舉足輕重的地位。根據使藥在方劑中的不同角色，可將其分為引經藥和調和藥。

3.1 引經藥 引經是指引導其他藥物作用趨向某一經絡或直達病所，以提高藥物療效的方法。引經的作用由藥引實現。所謂藥引又稱引藥，是指根據病情的需要、劑型的不同特點，要求患者按醫(yī)師指定自備的中藥飲片或輔料，經過煎煮后配合成藥或成方使用的物質［19］。對中國中醫(yī)藥出版社2016年出版的《方劑學》教材中方劑方解所出現的使藥和佐使藥頻次進行統(tǒng)計，對引經藥進行歸納總結。見表1。

3.2 調和藥 宋《證類本草》記載甘草調和藥性后，在方劑中甘草作為使藥調和藥性的作用為醫(yī)家廣泛采用并沿用至今［20］。生化湯出自《傅青主女科》，方中炙甘草和中緩急，調和諸藥，用以為使［21］。這個例子中甘草的使用原理也說明了甘草的調和作用。此外大棗、蜂蜜、生姜等也作為調和藥被記載于一些方劑中。對中國中醫(yī)藥出版社2016年出版的《方劑學》教材中方劑方解所出現的使藥和佐使藥頻次進行統(tǒng)計，對調和藥進行歸納總結。見表2。

4 使藥的藥理作用機制

4.1 使藥的作用 使藥的作用為引經報使、調和諸藥［22］。古代中醫(yī)藥中，使藥的引經作用體現在載藥上浮、引藥下行、陰陽互引、氣血互載、逆下引上、逆內引外、逆外引內;而調和作用除調和藥性外，還包括溝通上下、協調內外［23］，中藥甘草以其顯著的調和諸藥作用而被用來作為調和藥使用。

4.2 已知使藥作用機制

4.2.1 作為引經藥的作用機制 引經藥為中藥原成分從不同靶點提供輔助作用，提高治療效果，在中藥方劑展現出高涌現特性。涌現性是指多個要素組成復雜系統(tǒng)后，出現了系統(tǒng)組成前單個要素所不具有的性質，這個性質并不存在于任何單個要素當中，而只有當系統(tǒng)由低層次構成高層次時才能表現出來［24］。中藥的涌現性特征源于成分多樣性和不同成分之間復雜的關聯性。其中的引經藥為中藥原成分從不同靶點提供輔助作用，提高治療效果，在中藥方劑展現出高涌現特性。引經藥作用機制可總結為：調節(jié)蛋白表達，調整細胞因子分泌，控制信號通路，物理增加有效成分的溶解，改變生物屏障細胞的分布等。見表3。

4.2.2 具有調和作用使藥的作用機制 甘草在許多方劑中都可發(fā)揮調和藥性的作用，因為應用廣泛，所以在文獻中有較多研究。免疫學角度有研究表明，甘草的調和藥性作用可能與調節(jié)Th17/Treg的免疫平衡有關，表現為對相關疾病的非選擇性作用［48］;甘草成分能與黃連中的小檗堿直接沉淀而減少其吸收從而達到減弱黃連毒性的作用［49］;在腸道菌群成為熱點后，研究者發(fā)現甘草對大黃破壞腸道菌群的毒性反應有抑制作用［50］。除此之外，體外增溶、改變跨膜轉運、調節(jié)體內代謝的作用是甘草調和作用的機制［51］。有人從中醫(yī)藥理論角度分析大棗，發(fā)現它味甘性溫，歸脾、胃、心經，甘味“能補能和能緩”，具有補益脾胃、緩和藥性的作用［52］;大棗也擁有多種作用機制，其中護肝作用為其調和作用的潛在機制［53］。蜂蜜調節(jié)消化道的作用是其調和作用潛在機制，因為藥物會刺激消化道，而蜂蜜能夠調節(jié)消化道環(huán)境的分泌物［54］。生姜可以止嘔，機制為減少刺激嘔吐中樞相關神經遞質、拮抗5-羥色胺受體、保護胃黏膜［55-56］。調和藥作用機制可總結為：直接抑制藥物本身的作用，調節(jié)免疫功能，調節(jié)消化道功能，護肝作用等。

4.2.3 使藥作為“載體/佐劑”幫助君藥和臣藥達到靶器官的作用機制 值得指出的是，本團隊前期研究發(fā)現了使藥作為“載體/佐劑”幫助君藥和臣藥達到靶器官的作用機制。體外細胞實驗結果表明，在有無降香的情況下，芪參益氣滴丸（QSYQ）對受損的心肌細胞均發(fā)揮了保護作用，然而離體心臟灌流實驗結果表明，在沒有降香揮發(fā)油成分的情況下，QSYQ對大鼠心肌的保護作用明顯減弱。在腸外翻模型中，降香顯著增強了大鼠腸道不同區(qū)域對QSYQ主要成分的吸收。在體實驗表明QSYQ全方發(fā)揮了全面的保護作用。綜上所述，降香并非直接有助于心肌保護，而是促進主要活性成分的吸收，最終增強QSYQ的體內藥效［2］。有的使藥在現代是作為輔助性的藥物存在的，以促透作用最常見。一些藥物在皮膚表面通過影響角質層細胞排列促進藥物透皮吸收，以揮發(fā)油的促透作用最顯著［57-58］，其中冰片能夠通透幾乎任何生物屏障，其促透作用是最廣泛的［59］。

5 使藥的物質基礎

5.1 揮發(fā)油類物質 揮發(fā)油對生物屏障的通透作用是其引經作用的潛在機制。研究表明冰片、薄荷等中藥所含的揮發(fā)油促進其他藥物透皮吸收的作用［60-63］;冰片、石菖蒲等揮發(fā)油類藥物通透血腦屏障并入腦治療精神疾病（如抑郁癥）的應用也有研究［64-67］，麝香成分麝香酮近期也被證明具有通透血腦屏障的作用［68］;揮發(fā)油對腸道屏障的通透作用研究較少，但對藥物在消化系統(tǒng)的吸收有重要意義［69］;揮發(fā)油類藥物薄荷醇能夠通透鼻黏膜的屏障，允許葛根素通過鼻腔進入人體［70］。生姜的主要成分是揮發(fā)油類、姜辣素類和二苯基庚烷類，揮發(fā)油成分是生姜特殊香氣的物質基礎，而且生姜揮發(fā)油中的倍半萜類成分是其促透作用的活性成分［71］。

5.2 皂苷類物質 桔梗皂苷具有表面活性劑的作用，它能夠促進難溶性成分的溶解，促進藥物的吸收;桔梗皂苷還能促進大鼠的膽汁分泌，可與其他成分形成納米膠束，增加難溶性成分的溶解和吸收，從而使血藥濃度增加［24］。許嚴偉等［72］研究發(fā)現，桔梗皂苷D對阿霉素治療小鼠肺癌有導引作用，其機制與促進細胞縫隙連接通信和溶酶體功能、抑制細胞P糖蛋白表達、改善細胞外環(huán)境有關。柴胡皂苷對阿霉素治療小鼠肝癌的靶向導引作用。能增加H22細胞體積，降低H22細胞活性氧水平，促進細胞攝取阿霉素，增強阿霉素的細胞增殖抑制作用。柴胡皂苷D能促進細胞線粒體功能和細胞自噬，增加細胞有機陰離子轉運多肽1b1（Organic Anion Transporting Polypeptide1b1，Oatp1b1）的表達，還可改善細胞外環(huán)境，其機制為改善瘤組織細胞外基質沉積，降低轉化生長因子-β1水平和血管通透性［73］。

5.3 糖類物質 大棗含有多種成分，其中大棗多糖是體現大棗調和作用的主要成分，具有護肝的作用［53，74］;蜂蜜中的果糖成分是調節(jié)消化道的物質［54］?？梢酝茢喑觯穷愇镔|是中藥發(fā)揮調和作用的一類有效成分。

5.4 甘草、生姜調和作用的物質基礎 甘草的調和作用體現在甘草酸、甘草次酸、甘草黃酮類成分［51］。甘草酸對器官有修復的作用，且甘草酸的苷元甘草次酸的作用機制與甘草酸相似［75］。生姜含有揮發(fā)油、姜辣素、多糖、黃酮類物質［76］，姜酚類物質可以通過減少刺激嘔吐中樞相關神經遞質的釋放起到止嘔的作用，生姜揮發(fā)油可以保護胃黏膜，是其緩和藥性的潛在機制［55］。

6 現代醫(yī)學組合藥物和多藥聯用的趨勢

單一用藥雖然快速簡便，但是只能有單一的治療作用。隨著人們對疾病的深入認識，了解到疾病的錯綜復雜，因而開始趨于多種藥物配合應用的方法，這樣既照顧了復雜病情，又增進了療效，減少了不良反應。現代用藥正在從單一化合物、單一藥材向多種藥聯用、多味中藥組合的復方過渡，甚至出現了中西結合用藥的現象，這種多藥組合在越來越多的方面有著諸多研究［77-78］，在治療肆虐于全世界的新型冠狀病毒感染方面也出現了靈活組合運用中西藥物的研究［79］。

7 總結與展望

因為君藥和臣藥在方劑中對主病或主癥起主要治療作用，因此人們對方劑的研究主要集中在君藥和臣藥上，而使藥一般僅會和佐藥共同作為佐使藥稍作討論。這種不平等的重視程度導致我們無法全面地認識一個完整的方劑，也會阻礙我們更加深入地了解中醫(yī)藥。使藥應不局限于中藥方劑中的使藥，君臣佐使也應在原有的中醫(yī)藥理論基礎之上向現代醫(yī)藥拓展。在現代醫(yī)藥界里，君臣佐使包含著中醫(yī)藥與西醫(yī)藥內部聯合的思想，也包含著中、西醫(yī)藥之間結合用藥的思想。

我們現在可以利用網絡藥理學、免疫組織化學、代謝組學等先進的科學技術證明中藥配伍規(guī)律的嚴謹與巧妙［80］。方劑中各個成分在不同或相同的靶點、受體、通路上起到了相同或不同的作用，而對于這些關鍵部位的調控也正是方劑配伍達到治療效果的原因［81］。現代醫(yī)學界也開始使用與中藥復方類似的聯合用藥方式進行藥物的選擇，根據疾病不同關鍵靶點、通路選用藥物并嚴格配伍使用的方式將是未來選擇藥物和使用藥物的趨勢。

利益沖突聲明：無。

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（2022-01-24收稿 本文編輯：吳珊）

基金項目：國家重點研發(fā)計劃項目（2018YFC1704502）;國家自然科學基金項目（81873037）作者簡介：李彥承（1997.08—），男，碩士研究生在讀，研究方向：中藥化學與藥理學，E-mail：lzsqlyc@163.com通信作者：朱彥（1958.03—），男，博士，教授，博士研究生導師，研究方向：心腦血管中藥藥理學，E-mail：yanzhu.harvard@iCloud.com？？