呼吸機(jī)聯(lián)合中藥茶包治療OSAHS 的療效及其網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制探討*

沈菲 劉鋼 吳飛虎 朱丹華

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）[1]是一種以睡眠期間反復(fù)呼吸暫停為特征的疾病，可能引起冠心病、糖尿病[2]及高血壓[3]等并發(fā)癥，同時(shí)還會(huì)損害肝腎[4]等臟腑器官。在我國(guó)成人中的發(fā)病率約為3.5%～4.6%[5]，且經(jīng)研究表明[6-9]，OSAHS 的發(fā)病與年齡呈正比，男性的發(fā)病率為女性的7.8 倍。

臨床上較為常用的治療方式為呼吸機(jī)治療[10]，但是經(jīng)本院大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者在僅接受呼吸機(jī)治療時(shí)病情雖得到改善，但是由于儀器操作不當(dāng)或患者自身不良習(xí)慣未戒除，治療后易遺留口干、打鼾、嗜睡、咽部不適、焦慮抑郁癥狀。根據(jù)中醫(yī)文獻(xiàn)典籍記載，OSAHS 屬于中醫(yī)“鼾癥”范疇[11]，是由于臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)導(dǎo)致咽喉痰凝血瘀壅滯從而發(fā)病[12]。該病病性分虛實(shí)，大致可歸于“實(shí)責(zé)陽(yáng)明，虛責(zé)太陰”[13]。有研究表明[14]，OSAHS 患者中，20～59 歲以痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)常見(jiàn)，≥60 歲以血瘀質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)等居多。故在呼吸機(jī)的基礎(chǔ)上使用中藥茶包能起到重要輔助治療作用。養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶和喉癥瀉火茶均為安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院所研制的治療藥物，均具有清熱解毒、祛痰利咽消腫的功效。本文旨在通過(guò)回顧性研究和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究中藥茶包對(duì)OSAHS 的作用機(jī)制及臨床療效。

資料與方法

1 臨床資料

2021年5月～2022年6月在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診明確診斷為OSAHS 且在使用呼吸機(jī)治療后遺留口干、打鼾、嗜睡、咽部不適、焦慮抑郁癥狀，后使用中藥茶包的患者病例，共26 例。26 例患者中，性別全部為男性，平均年齡（49.50±10.51）歲，身高平均（170.08±7.54）cm，體重平均（76.98±9.66）kg，AHI 平均為（35.82±15.92），LSaO2平均為（70.19±12.33）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過(guò)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（倫理號(hào)為：2022MCZQ20）。

1.1 診斷依據(jù)

1.1.1 西醫(yī)診斷依據(jù)

按照OSAHS 診治指南描述，概括為：①臨床表現(xiàn)：以白天嗜睡，夜間睡覺(jué)打鼾、憋醒等為主要表現(xiàn)；②多導(dǎo)睡眠檢測(cè)（PSG）[1]監(jiān)測(cè)的呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）[1]、最低血氧飽和度[1]（LSaO2）結(jié)果：每晚7h 的睡眠中AHI≥5 次/h；③患病程度（AHI 為主要指標(biāo)，LSaO2為次要指標(biāo)）：輕度：5≤AHI≤15（次/h）；86≤LSaO2≤90（%）；中度：16≤AHI≤30（次/h）；80≤LSaO2≤85（%）；重度：AHI＞30（次/h）；LSaO2＜80（%）。

1.1.2 中醫(yī)診斷依據(jù)

根據(jù)患者的臨床情況，依據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》（主編為朱文峰）和《中醫(yī)證型診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，將OSAHS患者的中醫(yī)診斷依據(jù)概述如下：主要癥狀：①睡覺(jué)時(shí)會(huì)出現(xiàn)間斷性打鼾；②出現(xiàn)反復(fù)性的呼吸暫停、憋醒；次要癥狀：①口舌干燥；②咽部紅腫；③面色潮紅；④目赤頭痛；⑤胸部脹痛；⑥白天嗜睡；⑦多夢(mèng)易醒；⑧抑郁焦慮；⑨大便燥結(jié)；⑩舌苔、脈象：舌紅、苔薄黃或苔黃膩、脈浮數(shù)等。同時(shí)具備主要癥狀及次要癥狀任一項(xiàng)，結(jié)合舌苔、脈象即可診斷入選。

納入標(biāo)準(zhǔn)

①2021年5月～2022年6月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院使用本院制劑（皖藥制字Z20050073）喉癥瀉火茶/養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶且符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)并使用呼吸機(jī)的患者；②年齡25～65 歲，性別不限；③無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎等系統(tǒng)性疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)

①咽喉有異物存留者；②因喉部、食管、頸部等部位出現(xiàn)腫瘤引起的咽部不適；③檢查見(jiàn)懸雍垂過(guò)長(zhǎng)、扁桃體Ⅲ度大、CT 提示莖突過(guò)長(zhǎng)患者。

2 治療方法

呼吸機(jī)（規(guī)格：任意規(guī)格均可）治療，每晚睡前佩戴，使用時(shí)常不少于6h；喉癥瀉火茶（安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，皖藥制字Z20050073）/養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶（安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，皖藥制字Z20050074），1 袋/次，3 次/d，口服。治療療程不少于2 周。

3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法

為了保證OSAHS 病理基因數(shù)據(jù)的可靠性，通過(guò)對(duì)比CTD 及Gene Cards 數(shù)據(jù)庫(kù)OSAHS 的相關(guān)基因交叉應(yīng)用得到基因集Gene1，再基于BATMANTCM 數(shù)據(jù)庫(kù)分別對(duì)養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶和喉癥瀉火茶的中藥成分進(jìn)行分析，得到基因集Gene2、Gene3，Gene1和Gene2、Gene3 分別交集后得到Gene4、Gene5，再將Gene4、Gene5 分別導(dǎo)入String 網(wǎng)站進(jìn)行分析，構(gòu)建蛋白質(zhì)互作機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)圖；同時(shí)，將Gene4、Gene5用R 3.6.3 軟件分別進(jìn)行GO 和KEGG 的富集，進(jìn)行分析并繪制氣泡圖。

4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

4.1 治療前后鼾聲強(qiáng)度

根據(jù)相關(guān)研究表明[15]鼾聲強(qiáng)度可分為：沒(méi)有（聲音無(wú)），記為0 分；輕度（比呼吸音重/與說(shuō)話聲音相差無(wú)幾），記為1 分；中度（音量高于說(shuō)話聲音），記為2 分；重度（隔著關(guān)閉的門也能聽(tīng)到），記為3 分。有研究表明[16-18]鼾聲強(qiáng)度與AHI 存在正相關(guān)性，故本研究通過(guò)鼾聲強(qiáng)度判斷治療效果，即鼾聲強(qiáng)度下降即為有效。

4.2 治療前后Epworth 嗜睡量表（ESS）[1]評(píng)分

共有8 個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)有4 個(gè)選項(xiàng)，每個(gè)選項(xiàng)對(duì)應(yīng)4 個(gè)評(píng)分級(jí)，分別對(duì)應(yīng)0～3 分。評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：ESS 總分分值越低，狀態(tài)越好。本研究將總得分＞6 分記為陽(yáng)性，0～6 分為陰性。

4.3 治療前后醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）[19]評(píng)分

共14 個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題4 個(gè)選項(xiàng)，分值從0～3分，焦慮（A）的可能得分從0～21 分，抑郁（D）的可能得分為0～21 分。批判標(biāo)準(zhǔn)：0～7 分為陰性，8～21 分為陽(yáng)性。

4.4 治療后有無(wú)咽部不適及口干情況

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel2007 收集待分析數(shù)據(jù)，包括：年齡、性別、治療前后打鼾不同頻率及強(qiáng)度的人數(shù)、治療前后嗜睡人數(shù)、治療前后焦慮抑郁人數(shù)、治療后有無(wú)咽部不適及口干情況。通過(guò)SPSS 26.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用±s 表示計(jì)量資料，用t 檢驗(yàn)（用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，用配對(duì)t 檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較）進(jìn)行比較，用χ2檢驗(yàn)表示計(jì)數(shù)資料（小數(shù)點(diǎn)后均保留2 位小數(shù)）。當(dāng)P＜0.05 時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 臨床療效指標(biāo)對(duì)比

1.1 治療前后鼾聲強(qiáng)度情況

由圖1、表1 可知，在治療至少2 周之后，與治療前相比較，每個(gè)人的鼾聲強(qiáng)度下降明顯（P＜0.05），僅有1 人無(wú)改變，有效率達(dá)96.15%。

表1 治療前后打鼾強(qiáng)度人數(shù)對(duì)比

圖1 治療前后個(gè)人打鼾強(qiáng)度情況對(duì)比

1.2 治療前后嗜睡人數(shù)

由表2 可知，在治療至少2 周之后，嗜睡人數(shù)與治療前相比較明顯減少（P＜0.05）。

表2 治療前后嗜睡人數(shù)對(duì)比

1.3 治療前后焦慮抑郁人數(shù)

由表3 可知，在治療至少2 周之后，焦慮抑郁的人數(shù)與治療前相比較明顯減少（P＜0.05）。

表3 治療前后焦慮抑郁人數(shù)對(duì)比

1.4 治療后咽部不適及口干情況

在治療至少2 周之后，與治療前相比，患者無(wú)咽部不適、口干情況。

2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析結(jié)果

在CTD 及Gene Cards 數(shù)據(jù)庫(kù)找到OSAHS 病理基因1194 個(gè)，在BATMAN—TCM 中與養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶相關(guān)的基因靶點(diǎn)篩選了299 個(gè)，與喉癥瀉火茶相關(guān)的基因靶點(diǎn)篩選了432 個(gè)，OSAHS 與養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶交集后有53 個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)（見(jiàn)圖2-A1），OSAHS 與喉癥瀉火茶交集后有71 個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)（見(jiàn)圖2-B1）；基于String 網(wǎng)站將53、71 個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)分別提交，得到蛋白之間互作網(wǎng)絡(luò)圖。圖中的節(jié)點(diǎn)代表蛋白質(zhì)，各個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的線條疏密代表關(guān)聯(lián)度的大小，線條越密，關(guān)聯(lián)度越大。其中，OSAHS 與養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶的相交靶點(diǎn)蛋白之間互作網(wǎng)絡(luò)圖中GSTM1 和GSTM2、GSTM1 和GSTM3、GSTM2 和GSTM3、AKR1C1 和AKR1D1 的關(guān)聯(lián)度較大（見(jiàn)圖2-A2）,OSAHS 與喉癥瀉火茶的相交靶點(diǎn)蛋白之間互作網(wǎng)絡(luò)圖中AKR1C1和AKR1D1、PTGS1 和PTGS2 的關(guān)聯(lián)度較大（見(jiàn)圖2-B2）。在KEGG 和GO 的富集結(jié)果中，養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶的顯著治療靶點(diǎn)在“神經(jīng)元細(xì)胞體”和“流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化”，喉癥瀉火茶的顯著治療靶點(diǎn)在“神經(jīng)遞質(zhì)受體活性”和“神經(jīng)活性配體-受體相互作用”。在GO 的富集結(jié)果中，養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶的Gene Ratio 主要集中在0.13 左右，最顯著的值大概為0.31，喉癥瀉火茶的Gene Ratio 主要集中在0.24左右，最顯著的值大概為0.26；在KEGG 的富集結(jié)果中，養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶的Gene Ratio 主要集中在0.13 左右，最顯著的值大概為0.19，喉癥瀉火茶的Gene Ratio 主要集中在0.18 附近，最顯著的值大概為0.37。結(jié)果如圖3、圖4 所示。

圖2 基因韋恩圖和蛋白之間互作網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 GO—KEGG 富集氣泡分析圖

圖4 養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶中藥成分的四氣五味歸經(jīng)圖

3 中藥茶包所含中藥性能分析結(jié)果

中藥均具有四氣五味及歸經(jīng)，對(duì)養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶和喉癥瀉火茶中的藥物進(jìn)行分析，得出養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶的四氣以寒為主，其中微寒占50.00%，寒占33.30%；五味以甘為主，占66.70%；歸經(jīng)以歸肺、胃經(jīng)為主，各占31.25%。喉癥瀉火茶的四氣以寒為主，其中寒占57.14%，微寒占14.29%；五味以甘為主，占45.50%；歸經(jīng)以歸胃經(jīng)為主，占38.80%。結(jié)果見(jiàn)圖4、圖5。

圖5 喉癥瀉火茶中藥成分的四氣五味歸經(jīng)圖

討論

1 臨床療效分析

本研究結(jié)果顯示，中藥茶包對(duì)于治療OSAHS伴有的打鼾、嗜睡、焦慮抑郁、咽部不適及口干癥狀具有明顯的療效，能夠極大地減輕患者的痛苦，從而提高患者生活的質(zhì)量。

2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

在CTD 及Gene Cards 兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)找到OSAHS 的病理基因和在BATMAN—TCM 中篩選與中藥茶包相關(guān)的基因靶點(diǎn)，OSAHS 與養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶交集后有53 個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)（見(jiàn)圖1-A1），OSAHS 與喉癥瀉火茶交集后有71 個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)，對(duì)OSAHS 有輔助治療作用；再通過(guò)中藥茶包復(fù)方化合物-靶點(diǎn)-OSAHS 疾病網(wǎng)絡(luò)與GO、KEGG 富集分析，分別顯示出，“神經(jīng)元細(xì)胞體”和“流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化”是養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶治療OSAHS 的顯著治療靶點(diǎn)和通路；“神經(jīng)遞質(zhì)受體活性”和“神經(jīng)活性配體-受體相互作用”是喉癥瀉火茶治療OSAHS 的顯著治療靶點(diǎn)和通路。

有研究證明[20-23]通過(guò)流體剪切應(yīng)力和動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)通路可發(fā)揮抗炎作用。因此，養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶可能是通過(guò)調(diào)節(jié)該通路及相關(guān)通路達(dá)到降低炎癥因子釋放的目的，從而減輕OSAHS 的癥狀。而喉癥瀉火茶中的神經(jīng)活性配體-受體相互作用信號(hào)通路可能與抗精神病藥理學(xué)有所關(guān)聯(lián)，能發(fā)揮抗抑郁作用[24]。因此，喉癥瀉火茶可能通過(guò)調(diào)節(jié)該通路及其相關(guān)通路和靶點(diǎn)來(lái)減輕OSAHS 患者伴有的焦慮抑郁狀態(tài)。

3 中藥性能分析

藥物的性味和歸經(jīng)有助于辨別各類藥物的共性與個(gè)性，更加便于指導(dǎo)臨床的用藥。經(jīng)本研究分析可知，養(yǎng)陰潤(rùn)喉茶的四氣中微寒占比為50.00%，寒占比33.30%，雖然本方中寒性占比最大，但是總體偏于微寒；在五味中，本方甘占比達(dá)66.70%，甘性溫補(bǔ)平和能斂寒，故對(duì)于治療虛實(shí)的OSAHS 均適用；在歸經(jīng)方面，肺、胃經(jīng)占比最大，各占31.25%。而喉癥瀉火茶的四氣中寒占比為57.14%，微寒占14.29%，故本方總體偏于寒；在五味中，本方甘占比達(dá)45.50%，苦占比為27.50%，采用甘苦合法化用以滋陰清熱，且偏于清熱，故本方尤為適用于實(shí)證的OSAHS；在歸經(jīng)方面，胃經(jīng)占38.80%，肺經(jīng)占33.30%。本研究以“實(shí)責(zé)陽(yáng)明，虛責(zé)太陰”為主要治療方針，中藥茶包在治療時(shí)均能兼顧，只是所偏重不同，故中藥茶包對(duì)于虛實(shí)的OSAHS 均能起到輔助治療作用。

4 結(jié)論

中藥茶包對(duì)OSAHS 的治療在臨床上有顯著的輔助治療作用，且在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中，中藥茶包的活性成分對(duì)OSAHS 多個(gè)相關(guān)靶點(diǎn)和信號(hào)通路的調(diào)控是提升OSAHS 治療療效的重要作用機(jī)制。綜上所述，呼吸機(jī)聯(lián)合中藥茶包治療OSAHS 具有一定的臨床推廣意義。