李國超　于嫚　李曉菲　張九一

摘 要：介紹了治療非酒精性脂肪性肝炎的相關靶點和靶向藥物研發(fā)方面的進展，分別簡述了過氧化物酶體增殖物激活受體、乙酰輔酶A羧化酶、胰高血糖素樣肽-1、甲狀腺激素受體β、法尼醇X受體、成纖維細胞生長因子19/21、凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1和C-C趨化因子受體2/5等多種非酒精性脂肪性肝炎治療新靶點，分析了靶點相關藥物及其在治療非酒精性脂肪性肝炎的研發(fā)進展及其優(yōu)缺點。分析表明，通過探索非酒精性脂肪性肝炎的相關靶點及研發(fā)的靶向藥物，有助于解除非酒精性脂肪性肝炎給人類健康帶來的巨大威脅?；诖?，對其發(fā)展前景進行展望，指出今后可以在以下方面對治療非酒精性脂肪性肝炎進行深入研究：1）找到非酒精性脂肪性肝炎主要致病機理，從源頭治療非酒精性脂肪性肝炎；2）針對非酒精性脂肪性肝炎的不同靶點進行藥物聯(lián)合治療；3）研發(fā)新的治療技術（基因療法、核酸藥物以及抗體偶聯(lián)藥物等），將其應用到非酒精性脂肪性肝炎治療領域。

關鍵詞：藥物化學；非酒精性脂肪性肝炎；發(fā)病機制；靶點；靶向藥物

中圖分類號：R914 文獻標識碼：A DOI： 10.7535/hbgykj.2023yx03009

Therapeutic targets and targeted drug development for

non-alcoholic steatohepatitis

LI Guochao YU Man LI Xiaofei ZHANG Jiuyi

（1.New Drug Research and Development Company of NCPC， Shijiazhuang， Hebei 050015， China; 2.National Engineering Research Center of Microbial Medicine， Shijiazhuang， Hebei 050015， China; 3.Hebei Industry Microbial Metabolic Engineering and Technology Research Center， Shijiazhuang， Hebei 050015， China; 4.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering， Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang， Hebei 050018， China）

Abstract：The progress in the development of relevant targets and targeted drugs for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis （NASH） was presented， and various NASH targets such as peroxisome proliferator-activated receptors， acetyl-CoA carboxylase， glucagon-like peptide-1， thyroid hormone receptor β， farnesoid X receptor， fibroblast growth factor receptor 19 and 21， apoptosis signal-regulating kinase-1， C-C chemokine receptor types 2 and 5， respectively， were briefly described. The research progress， advantages and disadvantages of target-related drugs in the treatment of NASH were analyzed. The analysis shows that the great threat to human health posed by NASH can be solved by exploring the relevant targets of NASH and developing targeted drugs. Based on this， the prospect of its development is prospected， and it is pointed out that in-depth research on the treatment of NASH can be conducted in the following aspects： 1） identifying the main pathogenic mechanism of NASH and treating NASH at the source; 2） drug combination therapy for different targets of NASH; 3） developing new therapeutic technologies such as gene therapy， nucleic acid drugs， and antibody-coupled drugs for the treatment of NASH.

Keywords：pharmaceutical chemistry; non-alcoholic steatohepatitis; pathogenesis; targets; targeted drug

非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH）是非酒精性脂肪性肝病的最嚴重亞型，是一種潛在的進展性肝病，患者肝臟腫大，肝臟脂肪變性，炎癥反應增加，肝纖維化增加，可進一步發(fā)展為肝硬化、肝細胞癌，甚至導致死亡[1]。隨著生活水平的提高，NASH已經(jīng)成為當代社會高發(fā)的慢性病之一，全球范圍內(nèi)NASH的患病率為3%～5%，死亡率為25.56%[2]。估計到2030年，中國的NASH患者數(shù)將達到4 826萬[3]。針對NASH晚期的治療，目前尚無主流藥物獲批上市，肝移植可能是患者的唯一選擇。NASH目前是肝移植的第二大適應癥，患者移植后生存期顯著延長，未來幾年有望成為第一大適應癥[4]。NASH給患者家庭和社會帶來了沉重負擔。NASH藥物治療的意義是盡可能降低患者的死亡率，減少肝臟及心血管等并發(fā)癥發(fā)生率，有效避免NASH病變?yōu)楦斡不⒏渭毎┥踔翆е滤劳?，減輕患者的臨床癥狀以及提高生活質(zhì)量。目前研發(fā)的藥物在臨床試驗中存在瘙癢、肝損傷和心血管疾病風險等副作用，尋找高效安全的NASH治療藥物迫在眉睫。本文闡述了NASH的發(fā)病機制、治療靶點以及相關靶點藥物的研發(fā)進展，以期為今后NASH藥物研發(fā)提供思路。

1 非酒精性脂肪性肝炎概述

NASH的發(fā)病機制非常復雜，被廣泛接受的病理解釋是二次打擊假說，第1次打擊是肝內(nèi)脂類及脂肪堆積和變性，第2次打擊是在此基礎上的多種炎癥因子和代謝副產(chǎn)物的積累[5]。研究進一步發(fā)現(xiàn)NASH是由多種風險因素（例如：脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抗性、氧化應激、纖維化、慢性炎癥反應等）和多器官、多細胞類型相互作用的結(jié)果[6]。胰島素抵抗是NASH發(fā)生的關鍵因素之一，飲食習慣以及遺傳等因素可引起胰島素抵抗，導致肝臟新生脂肪生成增加，對脂肪組織降解的抑制作用減弱，以及肝臟中脂肪酸積累[7]。甘油三酯合成以及脂肪分解紊亂導致脂肪細胞釋放更多的游離脂肪酸，并由于脂肪細胞攝取受損而增加血糖水平，這會觸發(fā)肝臟中脂肪酸的進一步合成，生成有毒的脂肪酸代謝物，導致肝臟中新生脂肪生成增加，這與NASH也有顯著關系[8]。胰島素抵抗還可以通過脂肪細胞釋放促炎細胞因子，進一步促使炎癥細胞進入肝臟，從而導致肝臟炎癥。肝細胞脂肪含量和肝臟炎癥環(huán)境也會加劇NASH發(fā)展[9]。

早期，治療NASH的主要方式是改變生活方式和減肥手術[10-11]。然而，這種非侵入性和直接的療法并不十分有效，尤其是對于伴有肝硬化和終末期肝病的NASH患者。國內(nèi)NASH的主要治療藥物是針對肝損傷的保肝類藥物，如：水飛薊素、雙環(huán)醇、多烯磷酰膽堿、甘草酸二銨、還原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸以及熊去氧膽酸等。目前還沒有針對NASH的主流藥物上市，Saroglitazar于2020年3月獲得印度藥品監(jiān)督管理局的批準，成為全球首個獲批的非肝硬化NASH治療藥物，但其療效尚未得到明確闡明。

2 NASH治療靶點

NASH復雜的發(fā)病機制導致了NASH藥物研發(fā)的靶點相對較多，但基本是圍繞調(diào)控能量代謝[10]、葡萄糖代謝、膽汁酸代謝、炎癥[12]和纖維化[13]等進行NASH藥物研發(fā)，多款藥物已進入臨床試驗階段，并且在臨床研究中也看到了降低肝臟脂肪、改善炎癥和纖維化的效果[14]。其中，與糖脂代謝調(diào)節(jié)相關的靶點包括：過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated-receptor，PPAR）、乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，THR）；與膽汁酸代謝調(diào)節(jié)相關的靶點包括：法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）、成纖維細胞生長因子19/21（fibroblast growth factor receptor 19/21，F(xiàn)GF19/21）；與炎癥反應相關的靶點包括：凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（apoptosis signal regulating kinase-1，ASK1）、C-C趨化因子受體2型和5型（C-C chemokine receptor types 2 and 5，CCR2/5）。以上只是基于已知靶點進行的大致分類，其中有的靶點作用機制不止一種。這些靶點被廣泛認為是開發(fā)NASH治療藥物的重要靶點，相關靶點及其作用機制如圖1所示。

2.1 基于糖脂代謝調(diào)節(jié)的NASH治療靶點

2.1.1 PPAR

PPAR是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體超家族成員，是一類可以被過氧化物酶體增殖物激活的轉(zhuǎn)錄因子。其包括PPARα，PPARβ及PPARγ 3種亞型[15]：PPARα主要在肝臟中表達；PPARβ主要表達于骨骼肌，在脂肪組織和皮膚中也有表達；PPARγ在脂肪組織中高表達。當激活配體與特定的PPAR結(jié)合后，PPAR與維甲酸X受體（retinoid X receptor，RXR）形成異源二聚體，與DNA上特定的過氧化物酶體增殖物反應元件結(jié)合，從而導致其下游靶基因的轉(zhuǎn)錄[16]。PPAR在脂肪酸新陳代謝、炎癥反應、細胞凋亡、平滑肌細胞遷移和增殖、動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、糖代謝以及肥胖中都起到重要的調(diào)節(jié)作用[17-18]。PPAR通過調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶信號通路、線粒體β氧化信號通路、核轉(zhuǎn)錄因子κB信號通路等參與NASH的發(fā)生發(fā)展[19-20]，從而成為研發(fā)NASH治療藥物的重要靶點。

PPAR的3種亞型PPARα，PPARβ以及PPARγ在發(fā)揮生物學功能上有重疊，也有差異的地方。如果可以同時對這3個亞型有作用，可能會展現(xiàn)出比單一受體更優(yōu)的治療效果。

2.1.2 ACC

脂肪酸從頭合成在NASH患者的脂肪酸代謝和肝細胞內(nèi)甘油三酯積累中發(fā)揮著重要作用[21]。ACC可以將乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶A，這是脂肪酸從頭合成的一個限速步驟[22]。丙二酰輔酶A進一步通過抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶調(diào)控肝臟內(nèi)線粒體脂肪氧化[23]。ACC有2種亞型：ACC1主要存在于脂肪生成組織的胞質(zhì)中，如肝臟和脂肪組織；ACC2則主要存在于氧化組織的線粒體中[24]。有研究發(fā)現(xiàn)ACC2基因敲除小鼠在高脂肪或高脂肪、高碳水化合物飲食條件下，體內(nèi)脂肪酸氧化率較高，脂肪積累較少。

與野生型小鼠相比，ACC2基因敲除小鼠血液中非酯化脂肪酸和甘油三酯水平更低，代謝綜合征得到改善，表明ACC2可以防止飲食誘導的肥胖，并維持全身和肝臟胰島素敏感性，預防脂肪肝的發(fā)生[25]，在控制脂肪酸氧化方面發(fā)揮重要作用，是治療肥胖和相關疾病的潛在靶點[26]。

基于ACC1/ACC2在脂肪酸從頭合成和脂肪酸β氧化中起核心作用，抑制ACC酶活性可以通過降低肝臟脂肪合成以及增加脂肪酸氧化來治療NASH。

ACC1/ACC2活性抑制會產(chǎn)生一個普遍的副作用——高脂血癥，臨床上在針對此靶點進行藥物開發(fā)時必須將此方面的因素考慮進去，需要進行聯(lián)合給藥或是采取其他方法以消減其副作用帶來的不利影響。

2.1.3 GLP-1

GLP-1是一種對血糖控制和體重調(diào)節(jié)具有重要作用的腸促胰島素激素，由腸道L細胞分泌產(chǎn)生，能夠通過葡萄糖依賴的途徑刺激胰島素分泌[27]。GLP-1參與多種代謝途徑的調(diào)控，包括依據(jù)葡萄糖濃度變化來調(diào)節(jié)胰島素的分泌，減少胃排空，抑制食物攝入等[28]。GLP-1具有減少炎癥和細胞凋亡的作用[29]，并可通過誘導胰島素分泌以及降低胰高血糖素分泌來有效降低血糖[30]。GLP-1類似物可降低脂肪肝小鼠模型中的肝臟脂肪變性和胰島素抵抗[31]，還可以改善2型糖尿病患者的血糖控制和降低體重[32]。2型糖尿病是NASH發(fā)病的主要危險因素之一，此外，肝臟和脂肪組織中的胰島素抵抗已被視為NASH發(fā)病率和死亡率的關鍵驅(qū)動因素[33]。這使得GLP-1成為NASH治療的極具吸引力的分子靶標。

NASH和2型糖尿病同屬于代謝類的慢性病，有著緊密聯(lián)系的致病機理，GLP-1作為治療2型糖尿病的成熟靶點，其用藥安全性展現(xiàn)出一定優(yōu)勢。

2.1.4 THRβ

甲狀腺激素是哺乳動物代謝活動的重要調(diào)節(jié)劑，機體可以通過THR激活改變膽固醇和脂肪酸水平[34]。THR也是一種核受體，存在2種亞型：THRα和THRβ。其中，THRα在骨和心臟中高表達，而THRβ主要在肝臟表達[35]。研究發(fā)現(xiàn)，THRβ在NASH患者肝臟中的表達顯著下降[36]。這是因為THRβ可以降低血脂，通過影響低密度脂蛋白膽固醇、血清甘油三酯和其他代謝因子來影響代謝過程，這些改變可以降低NASH患者的肝臟脂肪含量和肝臟脂肪毒性[37]?？诜o與飲食誘導肥胖并伴有纖維化的晚期NASH模型小鼠THRβ激動劑，可以顯著降低肝臟重量、肝臟脂肪變性、肝纖維化[38]。

THRβ受體在肝臟維持正常功能中發(fā)揮重要作用，其靶向藥物在臨床試驗治療中也取得了積極結(jié)果，此靶點的藥物極有可能在NASH治療中率先取得突破。

2.2 基于膽汁酸代謝調(diào)節(jié)的NASH治療靶點

2.2.1 FXR

FXR是一種核受體，在肝臟和小腸中高表達，天然配體為膽汁酸[39]。FXR被活化后通過調(diào)節(jié)成纖維細胞生長因子19等基因的表達，減少肝臟中脂肪的生成以及糖異生，清除極低密度脂蛋白，改善胰島素抗性等，還可以調(diào)節(jié)膽汁酸合成、脂質(zhì)代謝、糖代謝、炎癥以及纖維化等代謝通路[40-41]。NASH患者肝臟中FXR的表達水平與病情嚴重程度呈現(xiàn)負相關性[42]。有研究發(fā)現(xiàn)，激活FXR可以逆轉(zhuǎn)肥胖Zucker大鼠模型的胰島素抗性并緩解脂代謝異常[43]。FXR也逐漸成為NASH治療的靶點。

靶向FXR已用于治療多種肝臟疾病，但產(chǎn)生的副作用又限制其在臨床上的應用，因此在NASH治療領域應特別注意。

2.2.2 FGF19/21

FGF19/21配體是一種腸道激素，在回腸上皮細胞中表達，需要通過輔受體與FGF受體結(jié)合進行信號傳遞，在調(diào)節(jié)膽汁酸代謝中起核心作用，可以控制膽酸合成、脂肪生成和能量穩(wěn)態(tài)[44]。FGF19主要在腸道中表達，參與膽汁酸代謝[45]；FGF21在肝臟中高度表達，可以對抗高血糖、高游離脂肪酸和低氨基酸供應，通過在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脂肪組織中調(diào)節(jié)能量、葡萄糖和血脂來保持體內(nèi)平衡[46]。FGF19/21類似物可在多種NASH模型小鼠中降低肝臟脂肪變性[47]，使得FGF19/21受到NASH藥物研發(fā)者的關注。

基于FGF19/21研發(fā)的藥物可以使肥胖癥和2型糖尿病患者的體重減輕并減少NASH患者的脂肪變性。在實驗動物體內(nèi)，F(xiàn)GF19/21展現(xiàn)出降低血糖的作用，但是似乎并不能改善人類的血糖。此靶點還存在各種安全問題，包括低密度脂蛋白膽固醇的升高、血壓升高等，這些副作用限制了針對此靶點單一用藥治療NASH。

2.3 基于抗炎的NASH治療靶點

2.3.1 ASK1

ASK1是細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶絲裂原活化蛋白激酶家族的成員，負責調(diào)控c-Jun氨基末端激酶和p38信號通路[48]。ASK1還是炎癥信號通路中的一個關鍵分子，在肥胖人群和NASH患者肝臟中ASK1信號通路異常活化[49]。ASK1可促進脂質(zhì)和葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)，并驅(qū)動肝臟中的炎癥反應，抑制ASK1活性可以改善NASH的進展[50]。多項研究表明，抑制ASK1可改善NASH動物模型的炎癥和纖維化[51]，ASK1成為NASH治療頗具吸引力的靶點。

但有證據(jù)表明，一些癌癥與ASK1介導的級聯(lián)反應密切相關。未來，以ASK1為靶點治療NASH的臨床試驗應該充分考慮其腫瘤發(fā)生的影響。

2.3.2 CCR2/5

CCR2/5及其各自的配體，即C-C趨化因子配體2型（C-C chemokine motif ligand 2，CCL2）和5型（C-C chemokine motif ligand 5，CCL5），在肝臟募集炎癥細胞和肝星形細胞激活中發(fā)揮作用[52]。巨噬細胞介導的炎癥反應和肝星形細胞激活是NASH多個階段進展的關鍵驅(qū)動因素[52]。有研究證明CCR2/5敲除或藥物抑制CCR2/5小鼠免疫細胞活化較低，肝纖維化減少[53-54]。CCR2/5拮抗劑可通過減少單核細胞浸潤和改變肝臟巨噬細胞亞群來改善纖維化，并且CCR2/5拮抗劑已被證明能有效減少NASH動物模型肝纖維化[52]。因此，CCR2/5成為NASH藥物開發(fā)的治療靶點。

以CCR2/5為靶點治療NASH的局限在于影響上游代謝機制導致纖維化進展，需要與改善脂肪變性的相關靶點藥物聯(lián)合使用。

3 NASH藥物研發(fā)進展

3.1 基于糖脂代謝調(diào)節(jié)的NASH靶向藥

3.1.1 PPAR激動劑

2020年，印度藥品監(jiān)督管理局批準PPARα/γ雙重激動劑Saroglitazar上市，該藥成為世界上第1款治療非肝硬化性NASH的藥物。Saroglitazar是一種新型的非噻唑烷二酮類和非纖維酸衍生物，通過激活PPARα/γ調(diào)控脂質(zhì)和葡萄糖代謝[55]。一項Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，Saroglitazar能夠顯著降低患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶的水平，并明顯改善肝臟脂肪病變程度[56]。

Lanifibranor是Inventiva公司開發(fā)的泛PPAR激動劑，Ⅱb期臨床研究結(jié)果顯示其達到了主要終點，顯著降低了脂肪變性、活動等級、纖維化評分。此外，Lanifibranor也達到了關鍵的次要終點，包括NASH消退、纖維化無惡化和肝纖維化改善[57]。2020年11月，美國食品藥品監(jiān)督管理局表示他們進行的一項關鍵性Ⅲ期臨床試驗的臨床策略足以支持Lanifibranor新藥申請，并授予該藥治療NASH的“突破性療法”稱號。

PPARα激動劑已被廣泛用于治療高甘油三酯血癥，但對NASH治療無顯著影響。PPARγ激動劑具有降低血糖的功能，用于治療糖尿病，但對NASH的治療效果不佳。因PPARα/β雙重激動劑在臨床實驗中沒有達到NASH緩解且纖維化不惡化的治療目標而被中止[55]。PPAR泛激動劑以一種均衡有效的方式靶向所有3種PPAR亞型，平衡激活PPARα，PPARβ和PPARγ，顯示出優(yōu)于其他PPAR激動劑的臨床效果。因此，PPAR泛激動劑是未來基于PPAR靶點治療NASH的研發(fā)方向。

3.1.2 ACC抑制劑

GS-0976是一種小分子ACC抑制劑，可抑制ACC1和ACC2的酶活性[58]。在細胞水平和動物水平可以減少脂肪酸合成并促進脂肪酸氧化。當長期給藥GS-0976，可以減少飲食誘導的肥胖大鼠模型肝臟脂肪變性，改善胰島素敏感性，在不影響食物攝入的情況下減少體重增加[59]。臨床前和初步臨床數(shù)據(jù)均證明有必要對GS-0976治療NASH作進一步研究。

Gemcabene也是一種ACC抑制劑，可以減少肝臟中甘油三脂和膽固醇的合成。一項研究顯示，Gemcabene能夠調(diào)節(jié)NASH疾病模型小鼠的脂質(zhì)代謝，減少脂肪生成，顯著降低肝臟炎癥的水平[60]。在臨床試驗中Gemcabene可以顯著降低高脂血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇水平[61]。NASH的發(fā)病與血脂代謝異常密切相關，因此Gemcabene可作為治療NASH的潛在藥物。但Gemcabene的臨床Ⅱ期試驗被Gemphire Therapeutics公司宣布終止，原因是缺乏療效和出于安全因素考慮。

ACC抑制劑誘導的高甘油三酯血癥可以通過與其他藥物聯(lián)用被緩解。此外，ACC1選擇性抑制也可能會減少甘油三酯升高的副作用，但其對心血管的長期影響需要進一步檢測研究。

3.1.3 GLP-1受體激動劑

生物化學修飾可以增強GLP-1受體激動劑的效力和持續(xù)作用。GLP-1受體激動劑已成功用于2型糖尿病的臨床治療。目前多個GLP-1受體激動劑已進入NASH臨床試驗研究階段。Semaglutide是一種新型的GLP-1受體激動劑，一項Ⅱ期臨床試驗表明Semaglutide使NASH患者癥狀緩解的比例明顯高于對照組。雖然Semaglutide減輕了患者肝臟脂肪變性和肝損傷，但并未顯著改善纖維化嚴重程度[62]。

胰島素抵抗常見于NASH患者，并且通常與高血壓、高脂血癥和肥胖等代謝綜合征的其他特征共存。盡管通過改變生活方式來減輕體重仍然是治療NASH的重要手段，但事實證明，患者實現(xiàn)和維持減肥目標具有挑戰(zhàn)性。因此，通常需要將生活方式的改變與GLP-1受體激動劑治療相結(jié)合。

3.1.4 THRβ激動劑

Resmetirom （MGL-3196）是一種以肝臟為導向，具有口服活性、選擇性的THRβ激動劑。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗表明，Resmetirom使NASH患者的肝脂肪顯著減少[63]。另一項Ⅱ期臨床試驗研究顯示，THRβ激動劑VK2809治療12周后，患者低密度脂蛋白膽固醇以及肝臟脂肪含量顯著降低。

因此，THRβ激動劑在治療NASH的臨床試驗中，具有降低肝臟脂肪含量、恢復肝功能以及治療血脂異常的強大潛力，有希望被成功開發(fā)為NASH的治療藥物。

3.2 基于膽汁酸代謝調(diào)節(jié)的NASH靶向藥

3.2.1 FXR激動劑

奧貝膽酸是鵝去氧膽酸的合成類似物，比天然膽汁酸具有更強的FXR激動效果[64]。在一項Ⅲ期臨床試驗中，奧貝膽酸在NASH沒有惡化的情況下達到了纖維化改善的臨時組織學終點，現(xiàn)在正在對患者進行長期臨床結(jié)果的隨訪[65]。但是2020年6月美國食品藥品監(jiān)督管理局認為，奧貝膽酸在臨床試驗的中期組織學終點數(shù)據(jù)帶來的獲益具有不確定性，拒絕了其的上市申請。

EDP305是一種新型非膽汁酸結(jié)構(gòu)的FXR激動劑，可有效改善模型小鼠的肝損傷和肝纖維化[66]，但臨床試驗也顯示出與奧貝膽酸相同的瘙癢副作用。該類藥物可通過降低用藥劑量、聯(lián)合使用FXR激動劑或其他藥物來緩解副作用[67]。FXR激動劑有希望改善NASH患者的肝臟組織學狀況，但是用藥安全問題需要進一步評估。這可能與FXR激動劑調(diào)節(jié)肝臟病理反應的機制研究尚不透徹有關。

FXR激動劑具有代謝調(diào)節(jié)和抗炎作用，但它如何影響肝臟纖維化的機制仍不清楚。因此，今后FXR激動劑的研究重點應放在深入了解FXR激動劑對肝纖維化的作用上，并在此基礎上優(yōu)化其藥效。

3.2.2 FGF19/21類似物

人工合成的FGF19類似物M70可以調(diào)節(jié)多種代謝途徑，表現(xiàn)出抗脂肪變性、抗炎癥和抗纖維化特性，并且不會誘導模型動物肝臟腫瘤發(fā)生，使得M70成為潛在的、有前景的治療NASH藥物[45]。FGF19類似物NGM282可使NASH患者的肝臟脂肪含量快速、持續(xù)降低，肝臟組織學改善，達到了與減肥手術相似的效果[68]。一項Ⅱ期臨床試驗表明NGM282在治療12周后改善了NASH的組織學特征，顯著降低了NASH的病理診斷評分和纖維化評分，患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶表達顯著降低，但低密度脂蛋白和膽固醇顯著增加[69]。FGF19類似物可能會引發(fā)患者胃腸道相關的副作用，如腹瀉、腹痛和惡心等。這可能與FGF19參與膽汁酸代謝有關。

一項Ⅱa期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21類似物Pegbelfermin可使NASH患者的肝臟絕對脂肪含量顯著降低[70]。另一個FGF21類似物Efruxifermin的Ⅱa期臨床試驗顯示，其使患者肝臟脂肪相對減少了63%～72%，甘油三酯降低了39%～48%，并且血糖也得到改善[71]。FGF21類似物也會引起腹瀉、惡心等胃腸道副作用，以及心血管和骨質(zhì)流失等副作用。

最初開發(fā)FGF19/21類似物時，研究目標主要集中在改善2型糖尿病患者的高血糖，但在人體試驗過程中其表現(xiàn)出了對脂質(zhì)代謝強大、一致和持久的影響，于是其臨床研發(fā)重點被逐漸轉(zhuǎn)向?qū)ASH的治療?；谟盟幇踩缘目紤]，F(xiàn)GF19/21類似物未來的研發(fā)方向是尋找合適的聯(lián)用藥物，以改善其胃腸道、心血管以及骨代謝等相關副作用。

3.3 基于抗炎的NASH靶向藥

3.3.1 ASK1抑制劑

Selonsertib是一種ASK1抑制劑。一項Ⅱ期臨床試驗表明，采用Selonsertib治療6個月后，40%的NASH患者的肝纖維化得到改善。雖然在臨床Ⅲ期研究中Selonsertib治療未能減少NASH和晚期肝瘢痕患者的纖維化[72]，但有公司表示將會繼續(xù)進行ASK1抑制劑治療晚期NASH的研發(fā)。此外，研究發(fā)現(xiàn)ASK1抑制劑與賴氨酰氧化酶樣蛋白2抑制劑聯(lián)合治療，可以改善NASH患者的纖維化程度[73]。

抑制脂肪酸從頭合成可以改善NASH，但過度抑制脂肪酸從頭合成可能會使甘油三酯含量增加以及出現(xiàn)血小板減少等副作用。提高療效的同時保證安全性對脂肪酸從頭合成抑制劑的研究至關重要。因此，優(yōu)化調(diào)節(jié)ASK1，輔助添加選擇性和肝細胞特異性調(diào)節(jié)因子可能是ASK1抑制劑治療NASH的一個發(fā)展方向。

3.3.2 CCR2/5拮抗劑

Cenicriviroc是一種口服的CCR2/5雙拮抗劑，臨床前和臨床證據(jù)支持其抗炎癥和抗纖維化特性。一項隨機、雙盲Ⅱb期臨床試驗表明，使用Cenicriviroc治療的受試者在1年后纖維化得到改善的數(shù)量是使用安慰劑的2倍多[74]。目前正在開展Cenicriviroc Ⅲ期臨床試驗[75]。

但是CCR2/5以及其他趨化因子拮抗劑無法改善脂肪變性或肝細胞氣球樣變等癥狀，因此與強抗脂肪變性藥物聯(lián)合使用可能會更有效地改善NASH。這表明多靶點、多藥物聯(lián)合用藥是治療NASH的一種新研究思路。

4 討 論

4.1 目前存在的問題

本文從糖脂代謝調(diào)節(jié)、膽汁酸代謝調(diào)節(jié)和抗炎3個角度來闡述治療NASH的研發(fā)靶點和靶向藥物的研究進展，并分析了各個靶點和靶向藥物的優(yōu)缺點及其應用前景。NASH是一種多因素疾病，病理機制非常復雜，涉及多種不同的信號通路，對目前研究較深入的8種靶點相關藥物的研究進展情況進行匯總，見表1。

1）PPAR靶點藥物Saroglitazar和Lanifibranor是治療NASH領域研究較為成熟的藥物。其中，Saroglitazar已成功在印度上市，Lanifibranor也處

于臨床Ⅲ期，且研究發(fā)現(xiàn)PPAR泛激動劑的臨床效果要優(yōu)于單一激動劑。2）ACC靶點藥物GS-0976和Gemcabene由于誘導高甘油三酯血癥和心血管疾病等副作用較為明顯，Gemcabene已終止試驗，GS-0976的研究也較為艱難，需要與其他藥物聯(lián)用來減少副作用的產(chǎn)生。3）GLP-1 靶點藥物Semaglutide無法改善NASH患者的纖維化癥狀，需與其他方式聯(lián)合治療。4）THRβ靶點藥物Resmetirom和VK2809主要通過降低肝臟脂肪來實現(xiàn)治療NASH的目的，目前這2種藥物都處于臨床階段，具有較大的應用潛力。5）FXR靶點藥物奧貝膽酸和EDP305會產(chǎn)生瘙癢等副作用，需要在治療后期通過減少藥量或者與FXR拮抗劑聯(lián)用來減少副作用的影響。6）FGF19/21靶點藥物具有強大的調(diào)控脂質(zhì)代謝的能力，但需要對避免胃腸道、心血管以及骨代謝相關副作用作進一步的研究，使其藥用價值更高。7）ASK1靶點藥物Selonsertib存在副作用危害并且療效不佳，出于安全性考慮被終止研究。8）CCR2/5靶點藥物Cenicriviroc明顯改善纖維化，但不能改善脂肪變性，需要與強抗脂肪變性的藥物聯(lián)合使用。

通過對以上靶點藥物的分析和討論，發(fā)現(xiàn)NASH藥物的研發(fā)存在著較多問題需要解決，可概括為以下4個方面。

1）NASH是一種多因素疾病，其病理機制涉及多種不同的信號通路，非常復雜。NASH藥物研發(fā)的難點在于機體內(nèi)的各種信號通路相互交織，靶向其中某個靶點或者信號通路可能會有一定的調(diào)控作用，但往往無法改善NASH的臨床癥狀。

2）在研的多種靶向藥物主要針對糖脂代謝調(diào)節(jié)、膽汁酸代謝調(diào)節(jié)和抗炎來治療NASH，只能在一定程度上緩解NASH的癥狀，卻無法徹底治愈NASH患者。

3）在研的靶向藥物普遍存在一定的副作用，并且有的靶向藥物治療效果單一，不能完全緩解NASH癥狀。在考慮療效的同時，需要保證用藥安全性，避免各種副作用的產(chǎn)生。

4）在藥物研究的過程中缺少能夠完全模擬人體病理特征的NASH動物模型，目前建立的眾多NASH動物模型，尚沒有一種模型可以完全模擬NASH的發(fā)病機制和病理特征，這也給NASH藥物研發(fā)帶來一定的挑戰(zhàn)。

4.2 研究展望

綜上所述，隨著研究的不斷深入，NASH藥物研發(fā)不斷取得新的進展，涌現(xiàn)出一些探索性的靶點治療藥物，但目前尚無一款新藥能徹底治療NASH。探索NASH的發(fā)病機制和研發(fā)靶向藥物仍是未來研究的重要方向，建議關注以下3個方面。

1）研發(fā)新靶點 NASH是一種多因素疾病，NASH的發(fā)生涉及多種信號通路、多個靶點的相互作用，需要找到NASH最具有說服力的主要致病機制，尋找并開發(fā)與主要致病機制相關的靶向藥物，從根本上治愈NASH。

2）應用聯(lián)合療法 目前某些單一靶點藥物對NASH的治療效果不太明顯，治療藥物的選擇需要結(jié)合個體以及針對疾病的不同發(fā)展階段，所以選擇不同靶點藥物聯(lián)合治療的方案顯現(xiàn)出更好的治療效果。聯(lián)合療法有望成為治療NASH最有效的方法之一。

3）發(fā)展新技術 基因療法、核酸藥物以及抗體偶聯(lián)藥物等新興治療手段是當今醫(yī)藥領域發(fā)展最迅猛、最前沿的技術，已經(jīng)在多種代謝類疾病治療領域取得突破性進展。如果將這些新興技術應用到NASH治療領域，相信會使NASH疾病的治療效果得到明顯提升。

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