劉敏　徐夏　王榮　劉昌華　徐道亮

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性硬化癥；彌漫性肺泡出血；硬皮病腎危象；急性左心功能不全；血液透析；血漿置換；醫(yī)案

彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）和硬皮病腎危象（scleroderma renal crisis，SRC）是系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）罕見的并發(fā)癥，預(yù)后不佳，早期主要表現(xiàn)為胸悶、氣喘及呼吸困難，伴或不伴咯血，臨床癥狀與急性左心功能不全高度相似，極易誤診而延誤治療。江蘇省蘇北人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科收治1例SRC合并DAH患者，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男，43歲，2018年6月26日就診。以咳嗽咳痰１個月，發(fā)現(xiàn)血肌酐增高半個月余為主訴?；颊撸眰€月前出現(xiàn)咳嗽、咳痰，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，服用中藥后癥狀好轉(zhuǎn)。半個月前因腹瀉再次就診，查血肌酐826.2 μmol·L-1，血鉀5.73 mmol·L-1，尿蛋白（+++），予以保腎治療后復(fù)查血肌酐1026 μmol·L-1，血鉀6.51 mmol·L-1。病程中患者有咳嗽、咳痰，有泡沫尿，無肉眼血尿，近10 d體質(zhì)量增加3 kg。既往有進(jìn)行性SSc病史2年，間斷予糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、羥氯喹治療。3個月前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血肌酐189.9 μmol·L-1，余無特殊病史。查體：體溫36.6 ℃，脈搏88次·min-1，呼吸19次·min-1，血壓146/103 mmHg（1 mmHg =?0.133 kPa），雙手掌面皮膚角化，雙下肢中度水腫。查血常規(guī)：血紅蛋白60 g·L-1，白細(xì)胞2.68×109·L-1，血小板97×109·L-1。血生化：白蛋白25.4 g·L-1，尿素氮28.0 mmol·L-1，肌酐1044 μmol·L-1，尿酸532 μmol·L-1，無機(jī)磷2.02 mmo1·L-1，鉀5.92 mmol·L-1，鈣1.89 mmol·L-1。

尿常規(guī)：蛋白質(zhì)（+++），隱血（+++），紅細(xì)胞382.10個·μL-1，尿紅細(xì)胞形態(tài)為混合性紅細(xì)胞。尿NAG 81.0 U·L-1，尿β2-微球蛋白1.62 μg·mL-1，血β2-微球蛋白12.59 μg·mL-1，甲狀旁腺激素173.30 ng·dL-1。自身抗體：抗核抗體陽性1∶640，抗Scl-70抗體陽性，N末端B型鈉尿肽原8290 pg·mL-1，D-二聚體4 mg·L-1；痰細(xì)菌培養(yǎng)、心肌酶譜、ANCA四項、抗結(jié)核抗體、大便常規(guī)、尿本周蛋白、凝血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率無明顯異常。心電圖：①竇性心律；②T波改變，高血鉀可能。超聲心動圖：射血分?jǐn)?shù)60%，左室順應(yīng)性減低，少量心包積液。胸部CT：雙肺間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)；右肺下葉鈣化灶；雙側(cè)少量胸腔積液，局部胸膜增厚；肝臟及脾門多發(fā)鈣化灶，脾臟稍增大。泌尿系B超：右腎119 mm×55 mm×44 mm，左腎118 mm×53 mm×52 mm。初步診斷：①進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥并發(fā)腎危象；②慢性腎衰竭基礎(chǔ)上急性加重；③間質(zhì)性肺炎；④肺部感染；⑤心力衰竭。予血液透析、糾正貧血、調(diào)節(jié)鈣磷代謝紊亂、控制血壓、抗感染等對癥支持治療8 d，后于2018年7月4日行上肢血管動靜脈造瘺術(shù)。術(shù)后8 h患者訴胸悶，痰帶少量血絲，予氧氣3 L·min-1吸入，硝酸甘油5 mL·h-1靜脈泵入減輕心臟負(fù)荷，患者胸悶癥狀較前好轉(zhuǎn)；術(shù)后16 h患者訴胸悶較前加重，立即予血液透析加強(qiáng)超濾，共脫水3600 mL，但胸悶癥狀改善不明顯；術(shù)后23 h患者胸悶氣喘加重，端坐呼吸，咯血10 mL，色鮮紅，無血塊，測血氧飽和度88%，心率126次·min-1，血壓168/88 mmHg，聽診雙肺滿布濕啰音，雙下肢中度水腫。予硝普鈉靜脈泵入減輕心臟負(fù)荷，胸悶氣喘癥狀無改善，血氧飽和度持續(xù)下降至65%以下，予氣管插管、簡易呼吸球囊按壓供氧、吸痰處理，經(jīng)氣道吸出新鮮血液約50 mL，立即予氨甲環(huán)酸止血、呼吸機(jī)輔助呼吸、血漿置換、連續(xù)性腎臟替代治療、輸血等。2018年7月9日胸部CT可見多發(fā)斑片狀致密影及磨玻璃樣稍高密度影，較入院時胸部CT新增。行纖支鏡檢查及肺泡灌洗示左上下葉、右下葉較多血性痰?；颊弑敬慰┭紤]與進(jìn)行性SSc并發(fā)彌漫性肺泡出血相關(guān)，予環(huán)磷酰胺0.2 g靜脈滴注，每日1次；醋酸潑尼松每次25 mg，每日1次，口服；血漿置換治療，同時予抗感染、補(bǔ)液、輸血、腸內(nèi)營養(yǎng)支持等治療3 d，復(fù)查抗核抗體滴度降至1∶160，行纖支鏡檢查加肺泡灌洗見少許血性痰，未見明顯活動性出血。治療方案改為環(huán)磷酰胺0.2 g靜脈滴注，隔日1次；醋酸潑尼松每次25 mg，每日1次，口服；卡托普利每次25 mg，每日2次，口服；血漿置換治療。治療8 d后，患者癥狀好轉(zhuǎn)，僅咯少量陳舊性暗紅色血痰，繼續(xù)予對癥支持治療，同時予醋酸潑尼松每次25 mg，每日1次，口服；環(huán)磷酰胺400 mg靜脈滴注，每周1次；貝那普利每次10 mg，每日1次，口服。治療后患者無咯血，無胸悶氣喘，生命體征平穩(wěn)，病情好轉(zhuǎn)，于2018年7月20日出院，繼續(xù)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院每周3次規(guī)律血液透析治療。

2 討 論

SSc也稱為硬皮病，是一種免疫介導(dǎo)的風(fēng)濕病，其特征是皮膚和內(nèi)臟纖維化以及血管病變，內(nèi)臟受累增加了發(fā)病率和死亡率［1］。SRC的特點(diǎn)是進(jìn)行性急性腎損傷和數(shù)天至數(shù)周內(nèi)突然血壓升高（> 140/90 mmHg或比基線水平升高> 30 mmHg）［2］。SSc患者中約80%存在肺纖維化或者間質(zhì)性肺?。?］，但累及肺小血管并發(fā)DAH比較罕見。SRC合并肺受累時，稱為肺腎綜合征，是一種少見的并發(fā)癥，可發(fā)展為急性低氧呼吸衰竭，預(yù)后不佳。

DAH的病因可以大致分為免疫和非免疫介導(dǎo)，最常與DAH相關(guān)的免疫性疾病包括抗基底膜抗體?。笹BM病）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎（AAV）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和少見的特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥，而SSc并發(fā)DAH比較罕見。DAH的主要病理表現(xiàn)為抗體介導(dǎo)的肺毛細(xì)血管炎、輕度肺泡出血和彌漫性肺泡損傷，其中肺毛細(xì)血管炎是最常見的類型，以毛細(xì)血管周間質(zhì)（肺泡間隔）中性粒細(xì)胞浸潤、內(nèi)皮水腫、損傷和纖維蛋白樣壞死為特征。DAH死亡率很高，住院死亡率達(dá)28.2%，1年死亡率達(dá)33.3%［4］，所以需要立即治療。但大多數(shù)病例的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

DAH是一種危及生命的并發(fā)癥，其中機(jī)械通氣的使用可能是DAH患者死亡的獨(dú)立危險因素［5］。研究顯示，ICU患者的總死亡率為16%，其中有一半需要行機(jī)械通氣，機(jī)械通氣患者的死亡率達(dá)到31%［6］。DAH的主要臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、咳嗽、咯血和低氧血癥，這些特征都是非特異性的，且多達(dá)1/3患者沒有咯血表現(xiàn)［4］。本例患者入院第8天突發(fā)胸悶、氣喘伴咯血，予加強(qiáng)超濾脫水及減輕心臟負(fù)荷治療后癥狀未見好轉(zhuǎn)，血氧飽和度持續(xù)下降?；颊卟∏檫M(jìn)展迅速，既往無服用抗凝藥物及毒物病史，入院后未行有創(chuàng)性檢查及治療損傷肺或支氣管動脈血管，遂不考慮與藥物或治療相關(guān)。本例患者為SSc合并DAH，主要需與抗GBM病、AAV、SLE相鑒別。抗GBM病是一種器官特異性自身免疫性疾病，累及肺和腎臟，可導(dǎo)致腎小球腎炎快速進(jìn)展，伴有或不伴有DAH，甚至呼吸衰竭，主要根據(jù)血清樣本和腎或肺活檢組織樣本中抗GBM抗體的存在診斷［7］。本例患者血清抗GBM抗體陰性，可排除。AAV通常表現(xiàn)為腎臟、呼吸道、皮膚或神經(jīng)系統(tǒng)受累，顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎是主要的AAV，均會影響呼吸系統(tǒng)。其中DAH是最嚴(yán)重的表現(xiàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀不典型且多樣化的表現(xiàn)時，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、上下呼吸道癥狀及腎臟或其他器官同時損傷等，要高度懷疑本病的可能。臨床診斷需根據(jù)組織活檢、ANCA類型等實(shí)驗室檢查綜合判斷AAV的具體類型［8］。而本例患者ANCA相關(guān)抗體陰性且無其他系統(tǒng)受累，遂不考慮AAV。SLE是一種自身免疫性疾病，會導(dǎo)致患者出現(xiàn)身體多個系統(tǒng)及器官的損傷，主要通過面頰部位紅斑、光敏感、盤狀紅斑、口腔潰瘍、漿膜炎、腎臟病變、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)異常、免疫學(xué)異常、血液學(xué)異常和抗核抗體異常來診斷［9］。本例患者無SLE特征性表現(xiàn)，既往有進(jìn)行性SSc病史2年，查體示雙手有雷諾現(xiàn)象，雙手指硬腫，入院后查抗核抗體陽性1∶640，抗Scl-70抗體陽性，遂考慮患者此次病情變化與SSc相關(guān)。

DAH的診斷不僅需要仔細(xì)的病史和體格檢查，還需結(jié)合影像學(xué)檢查包括DR胸片和高分辨率胸部CT。典型的DAH影像學(xué)表現(xiàn)包括出現(xiàn)新的浸潤，局限性或彌漫性的磨玻璃樣混濁或?qū)嵶?，這是肺泡充盈的結(jié)果。然而，在感染性病因和急性呼吸窘迫綜合征中也可以發(fā)現(xiàn)雙側(cè)斑片狀浸潤，肺水腫、感染、間質(zhì)性肺纖維化亦可表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影。因此，DAH早期需要通過支氣管鏡檢查進(jìn)行積極的診斷，支氣管肺泡灌洗是診斷DAH和排除其他相關(guān)感染所需的關(guān)鍵檢查，在支氣管肺泡灌洗液（BALF）中含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞超過20%通常被認(rèn)為是DAH的診斷，并且與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。在沒有明顯出血來源的情況下，血紅蛋白短期內(nèi)下降至少1.5 g·dL-1也為診斷DAH提供依據(jù)［4，10］。

目前，尚沒有DAH的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，以對癥支持治療為主，如糾正血流動力學(xué)不穩(wěn)定或凝血障礙和通氣支持，大劑量皮質(zhì)類固醇，免疫抑制劑和血漿置換［8-9］。本例患者在SRC基礎(chǔ)上合并DAH，病情復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)，男性、糖皮質(zhì)激素暴露、心包積液和心肌受累是SRC發(fā)生的危險因素，停止透析和心肌并發(fā)癥是SRC患者死亡的主要原因［11］。有效和迅速地控制血壓是本例患者治療中重要的一環(huán)。目前，對于SRC的治療尚缺乏共識，有81%的專家同意血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）為一線治療，鈣通道阻滯劑（CCB）為二線治療，血管緊張素受體阻滯劑（ARB）為三線治療［12］。接受ACEI治療的腎危象患者中，61%預(yù)后良好，只有4%發(fā)展為慢性腎功能衰竭和長期透析［13］。然而，ACEI治療無尿血液透析患者發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險增加［14］，在血液透析患者中使用這類藥物需謹(jǐn)慎。此外，并不支持預(yù)防性給予ACEI治療，SRC發(fā)病前使用ACEI會增加發(fā)病后死亡風(fēng)險［15］。研究顯示，接受CCB治療可顯著降低發(fā)生SRC的風(fēng)險，CCB對SRC可能具有預(yù)防作用［16］。本例患者入院時血壓146/103 mmHg，血鉀6.51 mmol·L-1，血液透析前后患者血壓可維持在120～140/80～90 mmHg，為避免出現(xiàn)低血壓及高鉀血癥，遂未予ACEI治療。入院第15天，患者肌酐、血鉀水平相對穩(wěn)定，血壓在170/100 mmHg左右，遂予ACEI類藥物控制血壓，血壓維持在130/90 mmHg左右。同時予環(huán)磷酰胺、醋酸潑尼松、血漿置換治療SSc，患者癥狀改善，病情穩(wěn)定。出院后繼續(xù)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院規(guī)律血液透析，口服醋酸潑尼松及環(huán)磷酰胺治療。隨訪至2022年2月19日，患者未再次出現(xiàn)咯血、呼吸困難等表現(xiàn)，血壓控制在130～140/80～90 mmHg。

綜上，DAH是SSc罕見的并發(fā)癥，其臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，早期診斷困難，死亡率高，目前以控制血壓、血液透析、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和血漿置換等對癥支持治療為主。臨床醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)詢問病史、仔細(xì)查體和及時行相關(guān)輔助檢查，提高早期確診率，改善DAH患者預(yù)后。

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收稿日期：2023-03-19；修回日期：2023-04-26