實(shí)驗(yàn)室檢查在肺栓塞早期篩查診斷中的應(yīng)用研究進(jìn)展

姚耀嬋

南寧市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，廣西南寧 530022

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是指以各種栓子阻塞肺動(dòng)脈系統(tǒng)為其發(fā)病原因、以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要表現(xiàn)的一組疾病或臨床病理生理綜合征的總稱(chēng)[1]，是心肺血管系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病，發(fā)病率居冠心病和高血壓之后，具有起病急促、病情危重、病死率高等特點(diǎn)，早期識(shí)別和診斷、盡早臨床干預(yù)非常重要。但由于PE 的臨床癥狀和體征常缺乏特異性，易與其他心肺疾病相混淆，誤診、漏診率高[2]。目前，臨床上針對(duì)PE 的診斷主要依賴(lài)于肺動(dòng)脈CT 血管成像（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）、肺通氣/血流灌注、單電子發(fā)射電子計(jì)算機(jī)體層攝影及數(shù)字減影血管造影等影像學(xué)檢查，這些檢查雖準(zhǔn)確率高，且有確診價(jià)值，但無(wú)法進(jìn)行床旁操作、有輻射、費(fèi)用昂貴、部分屬有創(chuàng)檢查，且不適用于腎功能不全、對(duì)造影劑過(guò)敏、危急重癥、長(zhǎng)期臥床不易搬動(dòng)等患者[3]，臨床應(yīng)用受到很大限制。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展，實(shí)驗(yàn)室檢查作為一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)、快捷、操作簡(jiǎn)便的檢查方法也逐漸被廣泛應(yīng)用于PE 的早期篩查和診斷中，并展現(xiàn)出其特有的篩查、診斷價(jià)值和應(yīng)用前景，備受臨床青睞，本文對(duì)這一研究進(jìn)展做一綜述。

1 血栓標(biāo)志物

PE 最常見(jiàn)的是血栓栓塞，特別是深靜脈血栓脫落后阻塞肺動(dòng)脈。血栓是指血管內(nèi)血液的有形成分如血小板在循環(huán)血中形成的異常凝血塊，血栓的形成打破了原有凝血功能的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，大多數(shù)凝血因子被酶解激活，從沒(méi)有活性的前體轉(zhuǎn)變成有活性的形式，直到形成凝血酶。而凝血酶是人體發(fā)生凝血過(guò)程中最為關(guān)鍵也是最重要的步驟，在所有的凝血過(guò)程中，無(wú)論是何種途徑的凝血，最終都會(huì)使凝血酶原激活變成有活性的凝血酶，有活性的凝血酶再激活纖維蛋白原使其變成有活性的纖維蛋白，纖維蛋白被激活以后，通過(guò)纖溶酶降解就能夠產(chǎn)生纖維蛋白多聚體。其中，D-二聚體（D-dimer，DD）就是纖維蛋白降解后最小的產(chǎn)物，也是其特有的代謝性產(chǎn)物，DD 水平的升高說(shuō)明人體內(nèi)血液存在高凝狀態(tài)和纖維蛋白繼發(fā)溶解亢進(jìn)，是人體內(nèi)血栓形成狀態(tài)的一個(gè)敏感性指標(biāo)，可作為人體內(nèi)血栓形成的特異性標(biāo)志物[4]，DD 數(shù)值的升高提示與血栓栓塞性疾病有關(guān)[5]，因此可用于PE 的早期篩查診斷[6]。據(jù)報(bào)道，血漿DD 的水平在500 g/L 以上時(shí)，對(duì)PE 的診斷有重要價(jià)值，其敏感性可超過(guò)90%，若血漿DD 的水平在500 g/L 以下，則基本可以排除PE[7]。張娟等[8]在對(duì)168 例疑似PE 患者研究時(shí)發(fā)現(xiàn)血漿DD 的水平≥500 g/L 時(shí)PE 的發(fā)生率為91.21%，血漿DD 水平＜500 g/L 時(shí)PE 發(fā)生率為10.39%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。但DD 的升高并非一定是血栓性疾病，如動(dòng)脈夾層、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、先兆子癇、房顫、心力衰竭以及嚴(yán)重肝腎功能不全等非血栓性疾病DD 亦升高；生理狀況下如妊娠期、老年人、新生兒及手術(shù)后也會(huì)出現(xiàn)DD 升高。雖然DD 對(duì)診斷PE 有較高的敏感性，但其特異性較低，約40%[9]。文獻(xiàn)研究[10-11]亦發(fā)現(xiàn)，DD 診斷PE 的敏感度、特異度分別為97%、16%，其敏感度雖高，但特異度非常低。因此，DD 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值仍較差，目前不能作為PE 的確診手段。

血小板的主要功能是止血和凝血，并參與到血栓的形成體系中，釋放的物質(zhì)如5-羥色胺、血栓素A2、血小板第Ⅳ因子等有促進(jìn)血管收縮和血液凝固的作用。平均血小板體積是指單個(gè)血小板的平均體積，反映血小板的再生及其活性，是判斷血小板是否有活性的依據(jù)，當(dāng)血小板體積增大時(shí)，其新陳代謝及聚集功能會(huì)明顯增高，血小板的活性因此隨著增高，血栓形成的概率就會(huì)明顯升高。因此，近年已有研究者認(rèn)為平均血小板體積可以作為PE 的早期預(yù)測(cè)因子[12]。李圳等[13]在對(duì)207 例急性PE患者根據(jù)年齡分為老年組和非老年組進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)老年組的平均血小板體積明顯高于非老年組，因此認(rèn)為用平均血小板體積作為預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)急性PE 具有良好的研究前景。張志忠等[14]在對(duì)一項(xiàng)急診深靜脈血栓形成的患者進(jìn)行病例對(duì)照研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，深靜脈血栓形成合并PE 組及無(wú)PE 組的平均血小板體積均明顯高于對(duì)照組，而且深靜脈血栓形成合并PE 組的平均血小板體積亦明顯高于無(wú)PE 組，認(rèn)為平均血小板體積是深靜脈血栓形成合并PE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其預(yù)測(cè)PE 發(fā)生的敏感度為85%、特異度為81%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為76%、陰性預(yù)測(cè)值為60%。而Farah 等[15]在對(duì)327 例急性靜脈血栓栓塞癥的患者進(jìn)行對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，急性靜脈血栓栓塞癥組的平均血小板體積明顯高于對(duì)照組，當(dāng)平均血小板體積取臨界值為8.6 時(shí)，預(yù)測(cè)急性靜脈血栓栓塞癥的靈敏度、特異度分別為52%、67%。由此表明平均血小板體積是PE 重要的預(yù)測(cè)因子。

2 血?dú)夥治?/h2>

PE 發(fā)生后，當(dāng)栓子阻塞肺動(dòng)脈及其分支達(dá)到一定程度時(shí)，通過(guò)機(jī)械阻塞作用，加上神經(jīng)體液和低氧所引起的肺動(dòng)脈收縮等各種因素的影響，肺循環(huán)阻力會(huì)增加，肺血管完全或部分中斷，肺動(dòng)脈壓升高，肺血流減少，肺泡無(wú)效腔量增大，通氣/血流比例失調(diào)；血栓本身釋放的磷酸二氫銨、血栓素A2、5-羥色胺、血小板第Ⅳ因子等物質(zhì)也可促使氣道收縮，神經(jīng)體液因素也引起支氣管發(fā)生反射性痙攣，從而使氣道阻力增加，進(jìn)而減少肺的通氣量；再加上PE 后可減少肺泡表面的活性物質(zhì)，肺泡萎縮塌陷，呼吸面積減少；肺順應(yīng)性下降，肺體積縮小并可出現(xiàn)肺不張；PE 后還可引起毛細(xì)血管通透性增高，進(jìn)而出現(xiàn)肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)液體增多或出血等。上述各種因素的共同作用導(dǎo)致肺呼吸功能不全，患者可出現(xiàn)不同程度的肺泡－動(dòng)脈血氧分壓差增大、低碳酸血癥、低氧血癥等，其中低氧血癥是PE 患者血?dú)夥治鲋凶畛Ｒ?jiàn)的不良表現(xiàn)。氧分壓是判斷缺氧程度和呼吸功能的敏感指標(biāo)，它是指以物理狀態(tài)溶解在血漿內(nèi)的氧分子所產(chǎn)生的張力。PE 時(shí)由于肺通氣/血流比例減少，使得氧分壓相應(yīng)降低。因此，血?dú)夥治隹捎糜谳o助診斷PE。馮蒙等[16]對(duì)80 例PE 患者與80 例健康體檢者對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，PE 組的氧分壓明顯低于對(duì)照組，氧分壓可用于PE 診斷。亦有研究報(bào)道[17]，年齡校正的D-二聚體和Wells評(píng)分兩者聯(lián)合診斷急性PE 的敏感度、特異度分別為87.80%和67.19%。梁波[18]回顧性分析237 例PE 患者，氧分壓、二氧化碳分壓和肺泡-動(dòng)脈氧分壓差等血?dú)夥治鲋笜?biāo)在診斷PE 的敏感度分別為89.45%、55.27%和91.14%。但由于低氧血癥、低碳酸血癥、肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差增大等亦可見(jiàn)于其他有基礎(chǔ)通氣及彌散功能障礙者，因此血?dú)夥治鰡为?dú)作為診斷PE 指標(biāo)特異度仍非常低。

3 心肌損傷標(biāo)志物

PE 時(shí)，由于栓子阻塞肺動(dòng)脈及其分支，肺循環(huán)阻力增加，肺動(dòng)脈壓升高，右心室后負(fù)荷加重，右心室壁張力增高，嚴(yán)重可引起急性肺源性心臟病，右心室擴(kuò)大，右心功能不全，由此可引起一系列血流動(dòng)力學(xué)改變，心肌細(xì)胞受損，心肌損傷標(biāo)志物升高。由于心肌損傷標(biāo)志物對(duì)心肌損傷表現(xiàn)非常敏感，因此可用于PE 的早期篩查和診斷。文獻(xiàn)報(bào)道[19]，當(dāng)心肌受到損傷時(shí)，大量在心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的心臟脂肪酸結(jié)合蛋白會(huì)釋放到血液中，其在血液中的濃度會(huì)迅速升高，半小時(shí)后即可檢測(cè)出低微濃度含量，6 h后濃度可達(dá)峰值。因此，心臟脂肪酸結(jié)合蛋白可以作為早期生物標(biāo)志物提示心肌受到損害。黃遠(yuǎn)東等[20]通過(guò)研究對(duì)比PE 患者組和非PE 對(duì)照組發(fā)現(xiàn)，PE 患者組的血清心臟脂肪酸結(jié)合蛋白濃度明顯高于對(duì)照組，其診斷PE 的濃度臨界值取7.06 mg/L 時(shí)，特異度和靈敏度分別為84.37%、70.04%，對(duì)PE 的早期篩查和診斷有重要價(jià)值。亦有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在確診PE 上，血漿心臟脂肪酸結(jié)合蛋白較心肌鈣蛋白I 的陽(yáng)性率要高[21]。因此，心臟脂肪酸結(jié)合蛋白可以看作是一種具有良好研究前景的新型生物標(biāo)志物用于早期篩查和診斷PE。

缺血修飾白蛋白是一種由于機(jī)體發(fā)生缺血時(shí)血清白蛋白不能與過(guò)渡金屬結(jié)合的白蛋白[22]。它不僅反映患者肺部缺血、缺氧程度，也反映心肌缺血、缺氧程度，因此可作為PE 的早期診斷標(biāo)志物。王銘建[23]研究表明缺血修飾白蛋白對(duì)PE 的診斷具有較高的敏感度和特異度，可作為檢測(cè)PE 的有價(jià)值的一項(xiàng)重要指標(biāo)。崔波等[24]亦研究發(fā)現(xiàn)，PE 組患者較健康對(duì)照組的血清缺血修飾白蛋白水平高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)以血清中缺血修飾白蛋白≥63.30 U/ml作為陽(yáng)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，診斷PE 的靈敏度為66.92%，特異度為77.08%。由此可見(jiàn)，血清中缺血修飾白蛋白可反映PE 發(fā)生、發(fā)展時(shí)的應(yīng)激氧化水平，可作為標(biāo)志物用于PE 的早期篩查和診斷。

4 炎性標(biāo)志物

近年來(lái)，很多研究發(fā)現(xiàn)PE 的發(fā)生、發(fā)展與炎癥有密切關(guān)聯(lián)，炎性因子貫穿PE 的整個(gè)發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，作為診斷PE 的生物標(biāo)志物，炎癥標(biāo)志物越來(lái)越受到重視。黃遠(yuǎn)東等[20]研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值診斷PE 的臨界值取7.81 時(shí)，特異度和敏感度分別為100.00%、72.34%，因此認(rèn)為中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值對(duì)PE 具有早期診斷價(jià)值。近期亦有研究發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞體積分布寬度亦可作為診斷PE 提供指導(dǎo)[25]。潘慧明等[26]以慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)PE 為觀察組與單純慢性阻塞性肺疾病為對(duì)照組進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，觀察組的紅細(xì)胞體積分布寬度明顯高于對(duì)照組，其預(yù)測(cè)慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)PE的特異度為78.72%、敏感度為67.14%，因此認(rèn)為紅細(xì)胞體積分布寬度可作為預(yù)測(cè)PE 發(fā)生的重要指標(biāo)。

綜上所述，實(shí)驗(yàn)室檢查的各項(xiàng)相關(guān)標(biāo)志物對(duì)早期篩查和診斷PE 均有一定的價(jià)值和應(yīng)用前景,但這些標(biāo)志物在應(yīng)用上存在一定的局限性，仍需要進(jìn)一步進(jìn)行研究驗(yàn)證。