陰道上皮內(nèi)瘤變的治療現(xiàn)狀

王曉連 鄭 冰

陰道上皮內(nèi)瘤變屬于局限于女性陰道上皮內(nèi)的癌前病變，與人乳頭瘤病毒（HPV）感染密切相關(guān)。由于發(fā)病隱匿，且陰道有較多的皺襞影響病變觀察，同時在進(jìn)行陰道鏡檢查時，醫(yī)生更容易關(guān)注到宮頸癌變而忽視陰道壁的病變，導(dǎo)致既往報告的發(fā)病率可能被低估了。近年來，隨著宮頸細(xì)胞學(xué)、HPV 檢測的發(fā)展以及陰道鏡檢查醫(yī)生技術(shù)水平的提高，陰道上皮內(nèi)瘤變的檢出率逐年增加。本文將對現(xiàn)有的治療方案進(jìn)行綜述，評估各治療方案的療效，旨在為疾病的最佳管理提出建議。

1 不同人群的分層管理

陰道上皮內(nèi)瘤變的多灶性增加了治療難度以及復(fù)發(fā)風(fēng)險。目前陰道上皮內(nèi)瘤變的治療應(yīng)充分評估患者的病變部位、程度及范圍，結(jié)合患者年齡、既往病史、HPV感染情況、患者對治療方法的接受程度、復(fù)發(fā)風(fēng)險等進(jìn)行個體化治療[1]。

1.1 陰道低級別鱗狀上皮內(nèi)病變

陰道低級別鱗狀上皮內(nèi)病變屬于良性病變，多自行消退，因此優(yōu)先選擇保守觀察。但部分病變可進(jìn)一步發(fā)展，特別是合并高危型HPV 感染，因此仍需密切隨訪[2]。既往因?qū)m頸上皮內(nèi)瘤變行子宮切除術(shù)后的陰道低級別鱗狀上皮內(nèi)病變反復(fù)發(fā)作、病變范圍較廣、合并高危型HPV 持續(xù)感染，致使患陰道浸潤癌的風(fēng)險增高，且易復(fù)發(fā)，因此更傾向于積極治療[3]。

1.2 陰道高級別鱗狀上皮內(nèi)病變

陰道高級別鱗狀上皮內(nèi)病變進(jìn)展為浸潤癌的風(fēng)險和復(fù)發(fā)率均較高[4]，因此應(yīng)積極治療。個體化治療方案及管理策略應(yīng)根據(jù)患者的病變情況、既往病史等綜合評估后制定，對于治療前存在可疑浸潤癌或無法排除浸潤癌的患者為進(jìn)一步明確診斷應(yīng)首選手術(shù)治療[5]。

2 治療方法

目前針對陰道上皮內(nèi)瘤變主要的治療方法包括藥物、物理、手術(shù)以及放射治療，不同治療方法各有利弊，且有效率不同。臨床上根據(jù)不同患者的異質(zhì)性行單一治療或聯(lián)合治療。

2.1 藥物治療

該方法簡單易行、療效肯定，費用相對較低，但治療周期較長，主要適用于年輕或多發(fā)病灶的陰道上皮內(nèi)瘤變患者?；颊哂盟庍^程中可能出現(xiàn)陰道燒灼、疼痛、慢性潰瘍等局部不良反應(yīng)，應(yīng)密切觀察。

2.1.1 5%氟尿嘧啶軟膏

5%氟尿嘧啶軟膏通過干擾細(xì)胞DNA 的合成抑制HPV感染細(xì)胞的增殖，病變緩解率較高[6]，但藥物治療過程中可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如陰道廣泛潰瘍、病變愈合困難、陰道腺病及罕見的繼發(fā)于陰道腺病的透明細(xì)胞癌，且復(fù)發(fā)率高，影響了該藥物的廣泛使用[3]。此外，育齡期女性使用該藥物時應(yīng)做好避孕措施。

2.1.2 三氯醋酸

三氯醋酸治療陰道低級別鱗狀上皮內(nèi)病變的成功率高，因此目前主要用于陰道低級別鱗狀上皮內(nèi)病變的治療。該藥物最好在陰道鏡指導(dǎo)下使用，用大棉簽?zāi)景舳苏喝?0%～58%的三氯醋酸涂于病變部位，可減少藥物的使用劑量，從而減少副作用。

2.1.3 咪喹莫特

咪喹莫特通過調(diào)節(jié)Toll 樣受體發(fā)揮免疫作用，同時具有抗病毒與抗腫瘤作用，對HPV 持續(xù)感染者具有較高的病毒清除率[1]。患者用藥耐受性較好，且療效肯定，因?qū)﹃幍郎掀?nèi)瘤變2、3 級也具有肯定療效[7]，所以應(yīng)用前景良好。建議每周1 ～3 次，連續(xù)使用12周，用藥過程中可出現(xiàn)陰道疼痛、潰瘍等不良反應(yīng)，因此不建議絕經(jīng)后女性使用。

2.1.4 雌激素乳膏

年齡是陰道上皮內(nèi)瘤變的重要發(fā)病因素之一。我國陰道上皮內(nèi)瘤變患者的平均發(fā)病年齡為46 歲，且絕經(jīng)女性的發(fā)病率高于非絕經(jīng)女性[8]。這可能與絕經(jīng)女性卵巢功能、雌激素水平、陰道局部抵抗力下降相關(guān)。而絕經(jīng)期激素治療或陰道內(nèi)局部應(yīng)用雌激素，可通過改善患者陰道局部微環(huán)境達(dá)到治療效果。但絕經(jīng)期激素治療具有嚴(yán)格的禁忌證，因此用藥前應(yīng)慎重。

2.1.5 干擾素及其他藥物治療

干擾素可以影響陰道微環(huán)境免疫炎性因子的表達(dá)，以促進(jìn)高危型HPV 轉(zhuǎn)陰[9]。此外，保婦康栓、聚甲酚磺醛等也有一定的治療作用。

2.2 物理治療

物理治療具有創(chuàng)傷小、操作簡便、可重復(fù)實施的優(yōu)點。目前主要的物理治療方法有激光、電灼、冷凍、光動力、超聲汽化吸引。主要用于年輕女性、病灶多發(fā)但清晰暴露者。由于物理治療無法取得病理組織，因此治療前應(yīng)明確排除浸潤癌。

2.2.1 激光治療

激光治療定位準(zhǔn)確、操作簡便、可重復(fù)性強(qiáng)，有效率高達(dá)98%以上[10-12]。對于高級別鱗狀上皮內(nèi)病變患者，激光治療與手術(shù)治療相比，術(shù)后復(fù)發(fā)率無顯著差異[13]。若患者病變廣泛，采用間隔1 ～2 個月的分次治療可以避免術(shù)后陰道粘連。此外，激光治療還可重復(fù)應(yīng)用于反復(fù)發(fā)作的患者[1]。

2.2.2 光動力治療

光動力治療利用光敏劑接觸病變部位，再以對應(yīng)于光敏劑吸收帶的波長照射，誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)、微血管損失、導(dǎo)致異常細(xì)胞直接死亡。該治療方法安全性高、不良反應(yīng)少且不存在耐藥機(jī)制，因此成為臨床上較為認(rèn)可的治療方法[14]。但對于合并高危型HPV 病毒感染、患者年齡較大或已行子宮切除術(shù)的療效相對較差[15]。

2.2.3 超聲汽化治療

超聲汽化治療對陰道上段、陰道穹窿、陰道殘端等部位有特殊優(yōu)勢。超聲波的快速機(jī)械運動可破壞病變部位，再抽吸移除異常組織，治療過程患者基本感受不到疼痛，且出血少、對周圍組織損傷少、安全性高。

2.3 手術(shù)治療

通過手術(shù)取病變組織行病理檢查，及時發(fā)現(xiàn)隱匿性浸潤癌，適用于無法按時隨訪、保守治療失敗、病灶局限、無法排除浸潤癌、有宮頸癌前病變或?qū)m頸浸潤癌的患者[16]。手術(shù)方式的選擇應(yīng)綜合考慮患者的病變范圍、病變程度、年齡、復(fù)發(fā)情況、癌變風(fēng)險、患者生活質(zhì)量的要求等因素，盡可能切除病灶同時不影響陰道功能，實現(xiàn)手術(shù)個體化、精準(zhǔn)化及保守化。對于病灶局限的陰道上皮內(nèi)瘤變，環(huán)型電圈切除術(shù)不僅能完整切除病灶、手術(shù)時間較短、出血量少，還能保留患者的陰道功能、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，因此是首選的治療方式[17]。對于已切除子宮的陰道上段高級別鱗狀上皮內(nèi)病變患者，則可以選擇陰道上段的局部切除術(shù)，保留陰道結(jié)構(gòu)及功能。對于病變廣泛、高度可疑陰道癌或難治性陰道上皮內(nèi)瘤變必要時行全陰道切除術(shù)，但由于手術(shù)并發(fā)癥較多、對患者的創(chuàng)傷大、手術(shù)難度大，因此應(yīng)慎重選擇[18]。即便手術(shù)切除病灶，患者仍存在復(fù)發(fā)或病變進(jìn)展的可能，因此仍需要長期做好隨訪及復(fù)查。

2.4 放射治療

放射治療療效確切，是安全有效的治療方法，適用于其他治療方法失敗或無法手術(shù)的患者[19]。根據(jù)放射劑量的不同，分高劑量和低劑量的腔內(nèi)近距離放療。其中前者主要針對整個陰道，而后者主要是陰道上段。放療的副反應(yīng)主要有陰道狹窄和周圍臟器的放療損傷，如膀胱炎、直腸炎等。當(dāng)放射總劑量超過70 Gy 時，將造成嚴(yán)重?fù)p傷[19]，因此應(yīng)注意控制劑量。

綜上所述，不同的治療方法具有不同的優(yōu)缺點，且適宜人群不同。由于該疾病有復(fù)發(fā)和惡變的風(fēng)險，且發(fā)病率逐年增加，所以臨床中應(yīng)重視，為患者選擇最適合的個體化治療，并做好隨訪管理。