高云琪

（吉林省松原市中醫(yī)院藥劑科，吉林 松原 138000）

口腔黏膜白斑（Oral leukoplakia，OLK）是一類常見的口腔黏膜斑紋類疾病，它的定義為“發(fā)生于口腔黏膜上以白色為主的損害，不能擦去，也不能以臨床和組織病理學(xué)的方法診斷為其他可定義的損害，屬于癌前病變”［1］。OLK是口腔中最常見的潛在惡性疾?。?］，部分OLK可轉(zhuǎn)化為口腔鱗狀細(xì)胞癌（Oral squamous cell carcinoma，OSCC），據(jù)報道［3］，OLK的癌變風(fēng)險為1%～30%。OSCC是口腔中最常見的惡性腫瘤，也是全球最常見的十種惡性腫瘤之一［4］，很難在疾病早期發(fā)現(xiàn)，且缺乏特異性的檢測標(biāo)志物及治療方法［5］。OSCC的發(fā)病率和病死率總體仍然呈現(xiàn)出上升趨勢［6］。因此，尋求合適的OLK的治療方法，可以延緩疾病進(jìn)展，避免其進(jìn)一步惡化、癌變，防止其對健康造成更大的影響。大量研究表明，中醫(yī)藥在治療OLK中有著獨特的優(yōu)勢［7］，無論是單獨服用中藥，還是聯(lián)合西藥使用，均可表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢?，F(xiàn)對中醫(yī)藥及中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療OLK的現(xiàn)狀及其研究進(jìn)展加以綜述。

1 中醫(yī)對OLK的認(rèn)識

現(xiàn)代中醫(yī)理論認(rèn)為，OLK 是一種全身性疾病的局部表現(xiàn)，病因分內(nèi)外兩方面。內(nèi)因多為飲食不節(jié)、起居失宜、七情抑郁、動火傷血等，而致元氣虧損、正氣虛弱；外因則指過于寒冷或炎熱的氣候以及煙、酒、檳榔等的外來刺激。此種外來邪毒、邪氣長期慢性刺激可引起氣郁、氣滯，進(jìn)一步引起氣血失和、蘊(yùn)積不散，是OLK 產(chǎn)生的原因［8］；此外，氣血兩虛，虛實夾雜，病發(fā)于風(fēng)，皆蒸于上，火氣上炎，也是口舌糜爛的重要原因［9］。

根據(jù)中醫(yī)“心開竅于舌”“脾開竅于口”、脾之脈絡(luò)“連舌本散舌下”的理論，OLK 的發(fā)生與心、脾二臟最為相關(guān)。濕熱郁結(jié)于心經(jīng)，心移熱于小腸，濕從熱化熏蒸于口、舌，則致口舌生瘡。再者，脾主運(yùn)化水濕，開竅于口，脾氣通于口，胃脈挾口環(huán)唇，而脾脈過舌下［10］，若脾失運(yùn)化，濕停毒郁，濕邪侵蝕口腔黏膜，就可以導(dǎo)致OLK的發(fā)生［11］。

此外，也有學(xué)者［12］認(rèn)為，氣機(jī)升降失常，脾氣不足，濕濁凝結(jié)于上，亦可能與OLK 相關(guān)，這種情況的患者大部分病程較長，病灶黏膜顏色呈現(xiàn)灰白或白色，不伴有疼痛，其中部分患者常常伴有胃腸疾病。

因此，根據(jù)中醫(yī)辨證施治原則，對OLK 的主要治療理念為滋養(yǎng)肝腎、健脾化濕、補(bǔ)益氣血、育陰潛陽、清熱解毒、扶正祛邪、生津安神［9］，提高機(jī)體免疫力，從而改善微循環(huán)、減輕上皮角化、減少炎性滲出、促進(jìn)口腔上皮修復(fù)，達(dá)到消除黏膜白斑的目的［13］。

2 中藥治療OLK進(jìn)展

2.1 藥物選擇鑒于OLK的發(fā)病機(jī)制和臨床辨證，其治療以健脾疏肝、活血化瘀為原則［14］，主要選擇具有清熱、健脾、燥濕、瀉火、解毒作用的中藥，諸藥配伍，共奏滋補(bǔ)肝腎、健脾利濕、理氣活血、清熱解毒之功，使氣機(jī)升降正常、氣血通暢，以達(dá)除斑之效。臨床上可用于治療OLK 的中藥種類豐富。例如，白術(shù)、黨參、茯苓、柴胡、生麥芽等均具有補(bǔ)中理氣、疏肝解郁、寧心安神等功效，故常共同組方，以提高機(jī)體的免疫力，使機(jī)體清陽出上竅、濁陰出下竅的生理功能得以維持。亦可選擇枸杞子、陳皮、黃芪、木香等中藥進(jìn)行配伍。

此外，自擬方劑中常輔以丹參、紅花、牛膝、連翹、車前草等中藥，以達(dá)通利降濁、上病下治之功，同時增強(qiáng)活血化瘀、清熱瀉火、消腫散結(jié)之效。

2.2 療效評價大量研究表明，中草藥可在一定程度上阻斷或逆轉(zhuǎn)OLK 癌變過程［7］。李培英等［14］自擬“斑凈樂沖劑”（由黨參、白術(shù)、茯苓、生麥芽、防風(fēng)、連翹、車前子、紅花、丹參、懷牛膝組成），總有效率達(dá)90%。刁文獻(xiàn)等［15］在此基礎(chǔ)上去麥芽增加柴胡、木香、陳皮三味，自擬為“去斑湯”，再次獲得了肯定療效。賈存恩［16］根據(jù)辨證施治原則把14例OLK分為氣滯血瘀型、痰濕凝聚型和氣血失和型，分別采用自擬的“白斑1、2、3 號方”治療。1號方為當(dāng)歸、柴胡、赤芍、香附各15 g，川芎、薔薇根、積雪草各12 g，桃仁、紅花、枳殼、三棱、莪術(shù)各10 g，甘草6 g；2號方為法半夏、陳皮、茯苓、白術(shù)各15 g，薏苡仁30 g，瓜蔞18 g，枳實、浮海石各12 g，甘草6 g；3 號方為黨參、白術(shù)、白扁豆、茯苓、山藥各15 g，熟地黃、蓮子肉、薏苡仁、丹參、當(dāng)歸、黃芪各12 g，香附、枳殼各10 g，五味子、甘草各6 g，總有效率為64.3%。其余自擬方劑如白蒲清口湯、加味連術(shù)湯等［9，10，17，18］，盡管成分不盡相同，但均對OLK有確切治療效果。此外，復(fù)方燈盞花膠囊［19］、復(fù)方絞股藍(lán)膠囊［20］也被證實可減輕OLK患者的上皮異常增生情況，在預(yù)防、延緩甚至阻斷OLK 癌變方面有重要的臨床應(yīng)用價值。另外，不同學(xué)者先后對補(bǔ)中益氣湯加減［12］、連術(shù)湯加減［21］、桃紅化斑湯［22］等中藥治療OLK 的效果進(jìn)行了臨床研究，總有效率均高于90%，且不良反應(yīng)較西藥治療組更少，甚至未發(fā)生任何不良作用。

綜上，中藥治療OLK 可有效緩解臨床癥狀，并在一定程度上提高患者的生活質(zhì)量，且安全性較高，有重要的臨床應(yīng)用價值。

3 從分子機(jī)制角度闡述中藥對OLK的治療作用

OLK 的主要病理改變?yōu)樯掀ぎ惓Ｔ錾?，若不加以控制，會向著癌變的方向進(jìn)展。因此，抑制細(xì)胞異常增殖、減少染色體損傷與抑制血管生成，是治療OLK 以及防止其癌變的重點。

大量研究表明，中草藥能在一定程度上阻斷或逆轉(zhuǎn)OLK 癌變過程。動物實驗［23-26］已表明絞股藍(lán)、增生平、復(fù)方半枝蓮、中藥復(fù)方冬菊等中藥制劑對于不同致癌物誘發(fā)的OLK 均可起到抑制細(xì)胞增殖的作用。此外，在臨床研究［19，24］中，復(fù)方燈盞花、增生平對于抑制OLK 病情進(jìn)展的作用也是顯著的。

除抑制細(xì)胞異常增殖外，誘導(dǎo)增殖細(xì)胞凋亡也是治療OLK 的思路之一。研究［27］表明，綠茶粉單獨或與姜黃素聯(lián)合使用，均可起到誘導(dǎo)異常增生細(xì)胞凋亡的作用。動物實驗［24，28］還證實，增生平、山豆根、蓬莪術(shù)等具有減少染色體DNA 損傷的作用，這也可以防止OLK向癌變的方向進(jìn)一步發(fā)展。

血管生成在癌癥的發(fā)生過程中同樣起著重要的作用，因此，抑制血管生成可一定程度上阻止OLK 的惡化。研究［29］證實，燈盞細(xì)辛不僅可以保護(hù)血管內(nèi)皮的連續(xù)性和完整性，還能起到降低癌變率的作用。

除長期慢性刺激、致癌劑損傷、遺傳因素之外，免疫功能不全同樣與OLK癌變相關(guān)［11］。段開文等［30］的研究表明，具有活血化瘀作用的復(fù)方苔蘚片能增強(qiáng)口腔上皮局部免疫反應(yīng)，使機(jī)體對腫瘤的排斥反應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而抑制OLK癌變。

以上研究均表明，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的背景下，中藥在對OLK的治療中發(fā)揮著重要作用。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療OLK的進(jìn)展

中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，其治療可以更有成效。經(jīng)臨床和實驗研究證實，中西醫(yī)結(jié)合治療OLK，能有效控制病程發(fā)展，起到相輔相成的作用。例如，中藥與西藥維甲酸、平陽霉素合用，可增效減毒，并可降低OLK的癌變率［11］；而黨參、柴胡、紅花、車前草等組成的中藥方劑在防止白斑切除術(shù)后復(fù)發(fā)中也起到了一定作用。

郭敏華［31］對8例OLK患者以維生素A加維生素E聯(lián)合四君子湯、苦參、金銀花、魚腥草、土茯苓、生甘草、紫荊藤、丹參等藥物治療。對失眠多夢的患者再佐以五味子、酸棗仁，對口苦口干的患者加柴胡治療。結(jié)果顯示8 例患者均達(dá)治療效果，且中醫(yī)“千人千方”的針對性治療方法，更加體現(xiàn)了個體化治療的精確性。在此方基礎(chǔ)上，李玉霞等［32］對5 例OLK 患者再加用潑尼松口服，每日15 mg，分3次服用，獲得了肯定療效。

姜倩等［33］對比了單獨使用轉(zhuǎn)移因子膠囊，以及聯(lián)合服用血府逐瘀口服液兩種治療方案，結(jié)果顯示，后者顯效率及總有效率均顯著高于前者。毛杰［34］重復(fù)了上述實驗，驗證了轉(zhuǎn)移因子膠囊聯(lián)合中成藥治療具有顯著的效果，可有效縮小白斑面積及減少白斑數(shù)目，改善患者臨床癥狀，且無不良反應(yīng)。

董文杰等［35］對60 例OLK 患者分別給予單純局部涂維甲酸和加用黨參、柴胡、木香、防風(fēng)、陳皮、紅花、白術(shù)、茯苓、車前草等9 味中藥水煎服兩種治療方法，結(jié)果表明，后者有效率較前者高36.8%。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療OLK 效果肯定，優(yōu)于單獨使用西藥治療，而且中藥的配伍能一定程度上減輕西藥帶來的不良反應(yīng)，具有進(jìn)一步研究的臨床意義。

5 結(jié)語

OLK 具有潛在的癌變可能性，而且目前尚無特效藥物，因此，及時診斷并盡早治療，以及探索其治療方法具有重要的臨床意義。中醫(yī)藥是治療OLK 的可行方法之一，具有效果肯定、安全可靠的優(yōu)勢。但目前關(guān)于中醫(yī)藥治療的臨床研究多存在著病例數(shù)少、觀察時長不足、缺乏隨機(jī)對照雙盲設(shè)計、研究過程不夠嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范等問題，導(dǎo)致結(jié)果缺乏說服力。此外，由于中藥成分復(fù)雜、作用機(jī)制尚不明確，使其深入研究受阻。因此，今后的重點研究方向在于根據(jù)中藥的治療原則，探究其有效成分，并進(jìn)一步探明中藥有效成分在OLK 治療中的分子機(jī)制，同時順應(yīng)現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢，不斷探索中西醫(yī)結(jié)合治療OLK的可能性，將取得更大的成效。