夏 欣綜述 姚志榮審校

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院皮膚病中心；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院皮膚科；3.上海交通大學醫(yī)學院皮膚病研究所（上海 200092）

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復發(fā)性、炎癥性皮膚病，以瘙癢、干燥和廣泛的臨床表現(xiàn)為特征[1]。在西方和亞洲兒童人群中患病率高達20%，被認為是最常見的炎癥性皮膚病。越來越多證據(jù)表明，皮膚屏障功能障礙是導致AD 的重要原因。皮膚屏障位于皮膚的最上層，即角質層（SC）。其功能是避免過度的經表皮水分丟失（transepidermal water loss，TEWL），以及防止化合物通過表皮滲透到身體中。表皮屏障功能障礙導致刺激物、過敏原和微生物更容易侵入皮膚，引發(fā)包括促炎細胞因子釋放在內的免疫反應[2]。AD皮膚屏障功能障礙與角質層脂質異常相關，尤其是神經酰胺和游離脂肪酸鏈長度縮短[3]。然而引起這些脂質成分變化的根本原因尚未清楚。

1 正常皮膚的角質層結構

角質層是由蛋白質和脂質構成的復合體，其結構通常被稱為“磚和砂漿”結構[4]。富含蛋白質的角質細胞嵌入細胞間基質中，類似磚塊，塑造了角質層的機械強度。砂漿成分即其中的非極性脂質，主要由神經酰胺（CER）、膽固醇（CHOL）和游離脂肪酸（FFA）組成，摩爾比例大致相等[5]。角質層并不均一，細胞外間隙中的高度疏水性脂質形成板層膜包繞在角質細胞周圍。這些結構阻止體內水分過度流失和外源性化合物的進入，維持著皮膚屏障的穩(wěn)態(tài)[3]。

CER 是角質層脂質的重要成分，其結構中含有長鏈脂肪酸。長鏈脂肪酸通過酰胺鍵連接著鏈長度主要為18個碳原子的鞘狀堿基。脂肪酸和鞘脂的類型與飽和程度的變化導致皮膚屏障中CER亞類呈現(xiàn)出多樣性[6]，而脂肪酸碳鏈的組成和長度的變化極易引起其熔點變化，從而改變膜通透性[7]。

2 AD患者角質層中脂質鏈長的變化

2.1 神經酰胺的組成和鏈長分布改變

在AD 患者中已發(fā)現(xiàn)脂質鏈長度的減少與皮膚屏障功能受損密切相關。有大量研究表明，在AD患者的皮膚中觀察到CER和FFA鏈長的減少以及CER亞類組成的變化。Emmert等[8]研究發(fā)現(xiàn)，AD中CER的減少主要是長鏈CER 減少，并伴隨短鏈CER 增加。這些CER的變化與TEWL增加相關。另一方面，Janssens等[9]證明AD患者CER鏈平均長度顯著減少，特別是CER亞類中極短的C34 CER增加。進一步實驗也觀察到這一現(xiàn)象，而且病變AD 角質層中長鏈?；鵆ER的相對數(shù)量減少近50%[10]。

2.2 游離脂肪酸鏈長分布變化

最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA 含量的改變也會破壞屏障功能。多項研究表明，雖然AD 患者超長鏈FFA 含量顯著降低，但AD 患者中較短的FFA，尤其是棕櫚酸（C 16：0）、硬脂酸（C 18：0）和不飽和FFA 增加[11]。AD 患者病變皮膚中不僅觀察到FFA鏈長較短，且不飽和FFA 水平增加，從而降低了脂質組織的堆積密度，增加了皮膚屏障的通透性[12]。Berdyshev等[13]發(fā)現(xiàn)，AD角質層中分子種類向短鏈分子的轉變不僅發(fā)生在CER中，而且發(fā)生在鞘磷脂中，特別是在溶血磷脂酰膽堿中。這表明短鏈FFA和FFA不飽和水平的增加都可能導致皮膚屏障功能受損。并且FFA鏈長分布的這些變化在病變部位角質層中更為明顯。FFA 鏈長分布的這些變化導致非病變和病變AD皮膚的平均FFA鏈長度顯著降低[10]。

2.3 AD患者脂質組織構象改變

AD 患者角質層脂質組成的變化會影響脂質構象。近期較多研究表明，較短的FFA 鏈長度會導致脂質構象紊亂以及膜滲透性增加。與健康皮膚相比，AD皮膚的橫向堆積密度也降低，這可能是由AD中較短的FFA而不是較短的CER引起的。Smeden等[10]發(fā)現(xiàn)AD患者角質層中的脂質有序性降低。Uche等[14]研究了CER、FFA 鏈長縮短等條件下AD 患者角質層的變化，發(fā)現(xiàn)屏障功能的顯著降低歸因于CER和FFA 碳鏈長度的變化，進而導致了脂質堆積密度的降低。此外，一些研究認為，短鏈FFA比例增加可能引起整體構象紊亂，進而導致屏障受損。構象紊亂的增加以及堆積密度的降低導致了TEWL 值隨著FFA C16含量的增加而增加[15-16]。由于FFA和CER作用于脂質構架的不同方面，兩者在角質層病理發(fā)展過程中的作用并無主從之分，可能具有某種協(xié)同效應。

2.4 酶表達改變對脂質的影響

AD 皮膚中幾種與脂質代謝相關酶的表達可能會受到影響。AD 患者皮膚中pH 值升高，這一變化可能會改變脂質合成酶如β-葡萄糖腦苷酶（β-glucocerebrosidase，GBA）和酸性鞘磷脂酶（acidsphingomyelinase，aSMase）的活性，從而導致AD中CER 含量降低和CER 亞類水平失衡[17]。而CER合成酶（ceramide synthase，CerS）參與合成CER的關鍵步驟，其減少導致了各類酰基CER 的缺失[18]。伸長酶（如ELOVL 1，ELOVL 4 和ELOVL 6）拉長了鏈長分別在C 20-C 26，C 26-C 32 和C 14-C 18 之間的FFA[18]。并且在AD 患者的角質層中觀察到鏈長為16 和18 個碳原子的不飽和脂肪酸水平升高，這可能是由硬脂酰輔酶A 去飽和酶（stearoyl CoA desaturase，SCD）活性增加引起[10]。這些發(fā)現(xiàn)表明，AD患者角質層中CER和FFA的平均鏈長度減少可能是由于這些酶的表達或活性降低引起的。

3 AD患者皮膚屏障變化及其與過敏性疾病的聯(lián)系

在同時罹患AD 與其他過敏性疾病的患者中，AD的發(fā)生通常先于其他過敏性疾病。AD與其他過敏性疾病之間的潛在聯(lián)系被稱為“特應性進程”。AD中皮膚屏障功能缺陷導致后續(xù)過敏風險增加的一種解釋是過敏原可能通過皮膚屏障缺陷而致敏[19]。一些關鍵的隊列研究認為，AD患者中IgE對環(huán)境過敏原的致敏是后續(xù)進展為哮喘的重要因素，而AD 嬰兒早期食物致敏的存在增加了后期哮喘的風險[20]。

皮膚屏障功能缺陷也與全身反應有關，例如總IgE 增加和氣道高反應性。在AD患兒中，即使未發(fā)生哮喘，其氣道炎癥似乎也處于較高水平。皮膚致敏先于氣道對同一變應原致敏，是兒童哮喘和變應性鼻炎發(fā)展的最強預測因素之一[21]。這些發(fā)現(xiàn)表明，改善屏障功能的干預措施，能最大限度地減少過敏原的進入，可能是控制特應性進程發(fā)作的重要措施。

AD 患者皮膚屏障缺陷的一個重要結果誘發(fā)促炎細胞因子級聯(lián)反應。為了應對AD 的持續(xù)屏障缺陷，在恢復AD 表皮正常功能的過程中產生了許多細胞因子和生長因子[22]。細胞因子能夠以多種方式干擾脂質合成，例如改變參與CER 合成的酶。有研究表明，2型細胞因子通過改變參與脂肪酸鏈延長和鞘脂代謝的許多酶的表達來改變皮膚中的脂質代謝并減少其碳鏈長度[13]。Danso等[23]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α和Th2細胞因子（IL-4、IL-13和IL-31）降低了非長鏈FFA 和?；鵆ER 的水平，從而影響脂質組織。此外，Tawada等[24]使用培養(yǎng)的人角質形成細胞和表皮片檢驗了IFN-γ對角質層脂質譜的影響，他們發(fā)現(xiàn)IFN-γ降低了長鏈脂肪酸的CER水平。這可能是通過ELOVL1和CerS3的下調而發(fā)生的。還有實驗發(fā)現(xiàn)在屋塵螨過敏原誘導的AD模型小鼠的皮膚中，長鏈CER及其相關酶（ELOVL1、ELOVL4和CerS3）一致減少[25]。

另一方面，絲聚蛋白（filaggrin，F(xiàn)LG）是角化包膜中蛋白質的重要成員，因此FLG突變可能通過改變角化包膜通透性來影響皮膚屏障功能。然而，目前的研究發(fā)現(xiàn)FLG 突變與SC 脂質組成無關[10]，而天然保濕因子（natural moisturizing factor，NMF）水平降低與SC脂質和AD皮膚屏障功能受損的相關性要高得多[9]。SC脂質在DNA水平上與FLG不相關，但在代謝物水平上顯示出一定的相關性，這一事實可能表明NMF 水平和脂質代謝受到多種因素的共同影響。

4 脂質替代療法的意義

由于 AD 和隨后的特應性進程大多出現(xiàn)在嬰兒早期，因此應盡早嘗試一級和二級預防很有必要。外用糖皮質激素是AD 的一線治療藥物，可以減輕AD的急、慢性炎癥以及相關瘙癢。外用鈣調磷酸酶抑制劑也廣泛用于治療 AD。然而，這兩種藥物都會對正常皮膚的皮膚屏障穩(wěn)態(tài)產生不良反應。

角質層的屏障功能高度依賴于脂質組成。對主要脂質成分的任何干擾都可能導致屏障功能的破壞，而枯竭脂質成分的取代可能對修復被破壞的角質層具有重要意義。近年來，AD治療領域聚焦于抗炎，特別是新型生物制劑的研發(fā)與應用。盡管抗炎治療獲得了很好的效果，但同時也在一定程度上忽視了加強屏障功能作為AD主要或輔助療法的努力。一些強效抗炎藥物并不適用于大多數(shù)兒童，也不適用于疾病相對有限的患者[22]。多項臨床研究表明，以CER為主的潤膚劑是AD治療安全且有效的輔助藥物。Ishida等[26]的研究也證明了用合成假CER局部治療四周后，AD患者皮膚癥狀顯著減輕，伴隨著經表皮失水的顯著減少。隨著對AD 病理生理過程的認識，含有CER、假CER 或天然保濕因子的新型潤膚劑投入生產，旨在糾正角質層中CER和天然保濕因子的減少。

另有一些研究試圖通過增強CER的合成來修復屏障功能。例如，將桉樹油提取物添加到培養(yǎng)的角質形成細胞中能夠增加CER 合成；煙酰胺、熊果酸的局部應用可以增加皮膚中CER、鞘磷脂、FFA等的生物合成[27]。最近還有研究表明，皮膚微生物組的代謝物，特別是共生細菌代謝物N-棕櫚酰絲氨酸醇（N-palmitoyl serinol，NPS），通過內源性大麻素受體CB1依賴性機制刺激特定CER種類的產生以及總量的增加，從而增強表皮屏障功能[28]。另有實驗也進一步證明了NPS的局部應用會改善小鼠皮膚的表皮滲透性屏障[29]。

因此，角質層脂質補充治療對于AD 患者的皮膚屏障修復至關重要。規(guī)律使用潤膚劑來緩解皮膚干燥和減少經皮水分流失是AD 治療的基礎。對于新生兒，AD發(fā)生風險高的患者可以通過使用治療性潤膚劑進行主動治療（一級預防）來延緩AD發(fā)生[30]。

5 結語

角質層脂質是皮膚屏障功能不可或缺的一部分。在AD中，脂質組成的變化對這些脂質的組織產生負面影響，脂質鏈長度減少、脂質組織密度降低都和皮膚屏障功能降低相關。與非病變性皮膚相比，病變性角質層的所有變化都更明顯。

預防和恢復皮膚屏障功能障礙是AD 治療的基石。脂質組成的這些變化可以通過應用有特定脂質的潤膚劑來進行部分補償，而CER是目前認為的關鍵脂質之一。因此，通過直接替換缺失的脂質或增強其在角質層中的合成來補充這些脂質可用于治療患病的皮膚。隨著研究技術和脂質分析方法的發(fā)展，對于皮膚屏障的修復，未來的研究可能會探索一種可能的治療方法來補償減少的長鏈脂質，這將有助于開發(fā)AD 中的功能性表皮脂質相關的有效創(chuàng)新療法。因此，進一步闡明AD中脂質異常的機制可為開發(fā)新的AD治療方法提供重要意義。