何玉倫,冉海峰,謝雨辛,李清會(huì),胡 杰,陳貴琴,張?bào)w江

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 放射科,貴州 遵義 563003)

癲癇為臨床常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病,全球有超過(guò)7 000 萬(wàn)人受到癲癇影響,中國(guó)約1 000萬(wàn)患者,癲癇患病率約219.69/10萬(wàn)[1]。難治性顳葉癲癇(drug-resistant temporal lobe epilepsy,DRTLE)為癲癇的常見(jiàn)類(lèi)型,表現(xiàn)為對(duì)藥物治療抵抗,反復(fù)癇性發(fā)作或異常的行為、感覺(jué),偶爾的喪失意識(shí)。既往研究表明[2-3],DRTLE患者存在腦網(wǎng)絡(luò)連接異常,伴有廣泛的認(rèn)知功能障礙,包括記憶力、注意力、言語(yǔ)和執(zhí)行功能等均可受累。癇性發(fā)作對(duì)兒童的影響可能導(dǎo)致兒童終身的腦功能異常,甚至危及生命安全[4]。rs-fMRI(resting state functional magnetic resonance imaging)成像技術(shù)無(wú)電離輻射并可穩(wěn)定評(píng)估大腦無(wú)任務(wù)狀態(tài)下的腦功能連接。傳統(tǒng)腦功能連接MRI研究多基于腦活動(dòng)在掃描期間是靜止的假設(shè),然而動(dòng)態(tài)功能連接研究方法可以更符合現(xiàn)實(shí)世界腦的動(dòng)態(tài)活動(dòng)。Yang等[5]對(duì)不同癲癇亞型的動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn),所有癲癇亞型腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)均不穩(wěn)定,并共享默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的高時(shí)間變異性。本文從腦動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)連接角度探討6～16歲常規(guī)MRI陰性DRTLE患者腦網(wǎng)絡(luò)連接改變,并分析其與發(fā)病年齡、病程、發(fā)作頻率和智力評(píng)分的關(guān)系,以提高該年齡階段腦功能連接改變對(duì)患者腦發(fā)育軌跡影響的理解。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集在遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院按照2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為DRTLE患者41例,同期招募性別、年齡、受教育水平和利手匹配的正常對(duì)照組35例,每名受試人員均在MRI檢查前30 min完成中國(guó)-韋氏兒童智力量表Ⅳ版智力測(cè)試。DRTLE組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)依據(jù)2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為DRTLE的患者;(2)年齡6～16歲;(3)常規(guī)MRI陰性。DRTLE組排除標(biāo)準(zhǔn):(1)不能配合完成智力評(píng)估及MRI檢查使用鎮(zhèn)靜劑;(2)其他神經(jīng)精神疾病及藥物濫用者;(3)心、肝、腎等重要器官功能障礙者;(4)顱腦外傷、手術(shù)史;(5)顱內(nèi)器質(zhì)性病變、嚴(yán)重偽影。本研究經(jīng)遵義醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò),倫理審查批件號(hào)為倫審〔2021〕1-080號(hào)。所有受試人員均由監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 檢查設(shè)備及掃描參數(shù) 采用美國(guó)GE公司 Discovery MR750W 3.0T磁共振掃描儀行數(shù)據(jù)采集,采用頭部專(zhuān)用32通道線(xiàn)圈。所有受試人員佩戴降噪耳機(jī),海綿墊固定頭部以減少運(yùn)動(dòng),囑其閉目、安靜、放松和保持清醒。掃描序列及參數(shù):(1)T2-FLAIR(T2-fluid attenuated inversion recovery):重復(fù)時(shí)間(repetition time,TR):7 000 ms;回波時(shí)間(echo time,TE):105 ms;視野(field of vision,FOV):256 mm×256 mm;矩陣(matrix):256×256;層厚:1 mm;反轉(zhuǎn)時(shí)間(inversion time,TI):1 862 ms;翻轉(zhuǎn)角(flip angle,FA):90°;掃描層數(shù):312;掃描時(shí)間:7.04 min。(2)3D-T1WI(three dimension T1weighted imaging,3D-T1WI):重復(fù)時(shí)間(TR):8.5 s;回波時(shí)間(TE):3.2 ms;視野(FOV):256 mm×256 mm;矩陣(matrix):256×256;層厚:1 mm;翻轉(zhuǎn)角(FA):20°;反轉(zhuǎn)時(shí)間(TI):450 ms;掃描層數(shù):288;掃描時(shí)間:4 min。(3)rs-fMRI:重復(fù)時(shí)間(TR):2 000 ms;回波時(shí)間(TE):30 ms;視野(FOV):240 mm×240 mm;矩陣(matrix):64×64;層厚:3.75 mm;層間距:0 mm;翻轉(zhuǎn)角(FA):90°,采集時(shí)相:210時(shí)間點(diǎn);掃描層數(shù):35層;掃描時(shí)間:7 min。

1.2.2 數(shù)據(jù)處理及分析

1.2.2.1 rs-fMRI 數(shù)據(jù)預(yù)處理 首先將所有受試人員的rs-fMRI原始DICOM圖像轉(zhuǎn)化為NIFTI格式。后續(xù)基于Matlab2021b平臺(tái)采用SPM12和DPABI V6.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理,主要步驟如下:(1)去除前10個(gè)掃描時(shí)間點(diǎn)(考慮磁場(chǎng)穩(wěn)定性達(dá)到磁化平衡及受試人員對(duì)環(huán)境的適應(yīng)),得到200個(gè)時(shí)間點(diǎn);(2)時(shí)間層校正,糾正機(jī)器隔層掃描采集的時(shí)間延遲;(3)頭動(dòng)校正,重新對(duì)齊數(shù)據(jù)剔除掃描過(guò)程中頭動(dòng)旋轉(zhuǎn)大于3°和平移超過(guò)3 mm數(shù)據(jù);(4)空間標(biāo)準(zhǔn)化,圖像歸一化到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所使用的腦模板進(jìn)行配準(zhǔn),體素大小為3 mm × 3 mm × 3 mm;(5)空間平滑處理,使用6 mm × 6 mm × 6 mm 的全寬半高高斯核空間平滑處理。

1.2.2.2 組水平獨(dú)立成分分析及成分挑選 在Matlab2021b平臺(tái)的fMRI工具箱(GIFT, version 3.0b, http://mialab. mrn.org/software/gift/)完成組水平獨(dú)立成分分析(group independent component analysis,GICA)。獨(dú)立成分分析方法可以在沒(méi)有先驗(yàn)知識(shí)或假設(shè)前提下分解出rs-fMRI圖像的時(shí)間及空間獨(dú)立成分(independent components,ICs),屬于矩陣分解算法中的一種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法[6]。根據(jù)Allen、Tu等[7-8]文獻(xiàn)報(bào)道,采用GICA將所有受試人員的數(shù)據(jù)降維為38個(gè)ICs,分析的流程主要為:(1)數(shù)據(jù)降維;(2)成分?jǐn)?shù)估計(jì)(infomax算法在ICASSO中重復(fù)500次);(3)反重建及Fisher-Z變換;(4)成分挑選。具體挑選原則及標(biāo)準(zhǔn):(1)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)標(biāo)準(zhǔn)模板結(jié)合解剖自動(dòng)標(biāo)定選擇高度吻合成分;(2)獨(dú)立成分激活峰值坐標(biāo)位于皮質(zhì)及皮質(zhì)下;(3)與偽影、血管和腦室腦脊液重疊較少。最后據(jù)先驗(yàn)知識(shí)、既往文獻(xiàn)、挑選原則及標(biāo)準(zhǔn)排除部分ICs,將得到29個(gè)ICs歸為8個(gè)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)。

1.2.2.3 動(dòng)態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接分析 在GIFT軟件用滑動(dòng)時(shí)間窗方法進(jìn)行腦動(dòng)態(tài)功能連接(dynamic functional connectivity,dFC)分析,主要在軟件的動(dòng)態(tài)功能連接(Temporal dFNC)分析模塊,計(jì)算dFC時(shí)間參數(shù)指標(biāo)。(1)平均滯留時(shí)間:某個(gè)狀態(tài)(state)功能連接矩陣連續(xù)出現(xiàn)的時(shí)間窗的平均時(shí)間;(2)時(shí)間分?jǐn)?shù):某個(gè)state時(shí)間窗的功能連接矩陣在所有狀態(tài)總量中的占比;(3)轉(zhuǎn)換次數(shù):為每名受試人員在不同state之間轉(zhuǎn)換的次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 29.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA, Version 29.0)對(duì)兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征(年齡、性別和教育水平)、臨床變量(發(fā)病年齡、病程和發(fā)作頻率)、智力評(píng)分(言語(yǔ)理解、知覺(jué)推理、工作記憶、加工速度和總智商)和時(shí)間參數(shù)指標(biāo)(平均滯留時(shí)間、時(shí)間分?jǐn)?shù)和轉(zhuǎn)換次數(shù))行組間差異比較。根據(jù)變量分布是否符合正態(tài)分布,使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類(lèi)變量(性別)使用卡方檢驗(yàn)。對(duì)兩組間的dFC矩陣在GIFT軟件的state模塊行雙樣本t檢驗(yàn),采用錯(cuò)誤率校正(false discovery rate,FDR)進(jìn)行多重比較校正(q<0.05),以年齡、性別和受教育水平為協(xié)變量。對(duì)有組間差異的時(shí)間參數(shù)指標(biāo)分別與發(fā)病年齡、病程、發(fā)作頻率和智力評(píng)分行相關(guān)分析,若指標(biāo)值服從正態(tài)和線(xiàn)性分布,則行Pearson相關(guān)分析;反之,則選用Spearman相關(guān)性分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和智力評(píng)分 DRTLE組和對(duì)照組在年齡、性別和教育水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較,DRTLE組在言語(yǔ)理解、知覺(jué)推理、工作記憶、加工速度及總智商均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 難治性顳葉癲癇組與正常對(duì)照組臨床與智力評(píng)分資料

2.2 rs-fMRI 數(shù)據(jù)分析結(jié)果 按照前文所述獨(dú)立成分挑選原則及標(biāo)準(zhǔn),得到以下8個(gè)功能網(wǎng)絡(luò):默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)、聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)(auditory network,AN)、基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)(basal ganglia network,BGN)、語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)(language network,LAN)、楔前葉網(wǎng)絡(luò)(precuneus network,PRE)、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)(visual network,VSN)、運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(motor network,MN)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network,ECN)。8個(gè)功能網(wǎng)絡(luò)的詳細(xì)信息和空間圖詳見(jiàn)圖1。

所有受試人員在組水平的獨(dú)立成分網(wǎng)絡(luò)空間圖基于解剖和功能特性分為8個(gè)功能網(wǎng)絡(luò),顏色代表不同ICs;X、Y、Z代表每個(gè)網(wǎng)絡(luò)的代表性峰值坐標(biāo),包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN,IC2、4、9、12、16、18、21、33)、聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)(AN,IC1、17、35)、基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)(BGN,IC10)、語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)(LAN,IC19、38)、楔前葉網(wǎng)絡(luò)(PRE,IC5、24、34)、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)(VSN,IC7、8、15)、運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(MN,IC13、26)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(ECN,IC22、23、25、30、31、32、36)。

2.2.1 動(dòng)態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接 應(yīng)用k-means算法聚類(lèi)后,通過(guò)肘部法則評(píng)估最優(yōu)聚類(lèi)數(shù),得到4種dFC矩陣,矩陣上方顯示了每個(gè)state的dFC窗口數(shù)量及其所占所有受試人員百分比(圖2)。值得注意的是,并不是每一個(gè)受試人員都會(huì)呈現(xiàn)4種連接狀態(tài),因此每個(gè)狀態(tài)的受試人員數(shù)量多不相同。總體而言,與對(duì)照組比較,DRTLE組腦功能網(wǎng)絡(luò)連接呈減弱狀態(tài)。在這4種狀態(tài)下,state 2占比為41%,state 1、3、4占比分為31%、17%和11%。State 1出現(xiàn)的頻率較高,總體呈現(xiàn)連接增強(qiáng),具有較強(qiáng)的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間連接,呈功能連接整合,主要正連接出現(xiàn)在DMN-DMN/BGN/LAN/PRE,VSN-VSN,主要負(fù)連接出現(xiàn)在MN-ECN/LAN/DMN/AN。State 2出現(xiàn)頻率最高,總體呈現(xiàn)連接減弱,呈功能連接分離,明顯負(fù)連接出現(xiàn)在DMN-PRE、PRE-MN、VSN-MN。State 3出現(xiàn)頻率較低,總體呈現(xiàn)連接增強(qiáng),具有較強(qiáng)的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間連接,呈功能連接整合,主要正連接出現(xiàn)在DMN-BGN/PRE、PRE-PRE、VSN-VSN、LAN-LAN/ECN/PRE/VSN。State 4出現(xiàn)頻率最低,總體呈現(xiàn)連接增強(qiáng),是一種具有高度網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間連通性的狀態(tài),呈功能連接整合,主要正連接出現(xiàn)在LAN-ECN/VSN/ANN之間,負(fù)連接在DMN、BGN、ECN三者之間。

A～D:聚類(lèi)state1-4連接矩陣,橫軸和縱軸為每個(gè)功能網(wǎng)絡(luò)所屬獨(dú)立成分,每個(gè)矩陣上方對(duì)應(yīng)State所占百分比、受試人員構(gòu)成和對(duì)應(yīng)受試人員人數(shù),顏色條為功能連接的z值(皮爾遜相關(guān)系數(shù));DRTLE:難治性顳葉癲癇,HC:對(duì)照組。

暖色調(diào)表示連接增強(qiáng),冷色調(diào)表示連接減弱。

2.2.2 動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)連接組間比較 結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組比較,DRTLE組4個(gè)state的動(dòng)態(tài)功能連接差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q<0.05,FDR校正,圖 3)?？傮w來(lái)說(shuō),DRTLE組的腦網(wǎng)絡(luò)主要表現(xiàn)為連接減弱。兩組間腦網(wǎng)絡(luò)連接差異涉及8個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)(DMN、AN、BGN、LAN、PRE、MN和ECN):(1)在state 1增強(qiáng)的腦網(wǎng)絡(luò)主要是LAN-DMN和LAN-BGN,其中連接明顯增強(qiáng)的腦網(wǎng)絡(luò)在LAN-DMN;連接減弱的腦網(wǎng)絡(luò)主要在AN-AN、VSN-VSN。(2)在state 2連接減弱腦網(wǎng)絡(luò)主要是DMN-PRE、LAN-ECN/VSN、ECN-ECN,且普遍存在弱連接狀態(tài)。(3)在state 3連接增強(qiáng)的腦網(wǎng)絡(luò)主要是:DMN-ECN/LAN/AN、LAN-ECN/MN/AN/DMN,其中連接明顯增強(qiáng)的腦網(wǎng)絡(luò)在LAN-DMN;腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及網(wǎng)絡(luò)間的連接減弱主要在DME-PRE、AN-AN/MN、VSN-VSN、MN-ECN。(4)在state 4連接增強(qiáng)的腦網(wǎng)絡(luò)主要是DMN-ECN/LAN、LAN-PRE,其中連接明顯增強(qiáng)的腦網(wǎng)絡(luò)在LAN-PRE之間;連接較弱主要在ECN-ECN/MN/VSN/PRE和VSN-VSN。

2.2.3 動(dòng)態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)時(shí)間參數(shù) 結(jié)果顯示在所有個(gè)體rs-fMRI掃描中反復(fù)出現(xiàn)了4種動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)模式。與對(duì)照組比較,DRTLE組平均滯留時(shí)間在state 1、state 2、state 3的組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-5.957,-7.551,-2.349;P<0.001,P<0.001,P=0.019);DRTLE組時(shí)間分?jǐn)?shù)在state 1、state 2、state 3的組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-6.214,-7.637,-2.681;P<0.001,P<0.001,P=0.007),而state 4在平均滯留時(shí)間和時(shí)間分?jǐn)?shù)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.342,-1.532;P=0.180,P=0.126);轉(zhuǎn)化次數(shù)在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.517,P=0.605)。具體而言,DRTLE組較對(duì)照組在state 2下的平均滯留時(shí)間顯著延長(zhǎng)(圖4)。

A、B:時(shí)間分?jǐn)?shù)(fraction time)和平均滯留時(shí)間(mean dwell time)在兩組的state1-3間存在差異;C:轉(zhuǎn)換次數(shù)(number of transitions)在組間比較未見(jiàn)差異;DRTLE:難治性顳葉癲癇組;HC:對(duì)照組。

2.2.4 相關(guān)性分析 Spearman分析具有組間差異的時(shí)間參數(shù)指標(biāo)與DRTLE組發(fā)病年齡、病程、發(fā)作頻率和智力評(píng)分的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在state 1中時(shí)間分?jǐn)?shù)與病程呈負(fù)相關(guān)(r=-0.337,P=0.031)、平均滯留時(shí)間與病程呈正相關(guān)(r=0.401,P=0.009),state 1的平均滯留時(shí)間和言語(yǔ)智商、知覺(jué)推理呈負(fù)相關(guān)(r=-0.323,P=0.039;r=-0.323,P=0.040),如圖5所示。時(shí)間分?jǐn)?shù)、平均滯留時(shí)間在state2、3、4中未發(fā)現(xiàn)與其它臨床變量和智力評(píng)分有相關(guān)性。

A、B:病程與狀態(tài)1的時(shí)間分?jǐn)?shù)、平均滯留時(shí)間呈負(fù)相關(guān)、正相關(guān);C、D:狀態(tài)1的平均滯留時(shí)間與言語(yǔ)理解指數(shù)、知覺(jué)推理指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

本研究在兒童及青少年DRTLE發(fā)現(xiàn)了4種異常狀態(tài)(state)的dFC模式,state 2出現(xiàn)頻率最高,state 4出現(xiàn)頻率最低;DRTLE組在state 1、2、3的時(shí)間參數(shù)指標(biāo)異常;相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)腦功能連接指標(biāo)與病程及認(rèn)知評(píng)分之間存在相關(guān)性。提示動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)連接指標(biāo)的變化或許可作為研究DRTLE認(rèn)知功能改變及神經(jīng)機(jī)制的潛在生物標(biāo)志物。

腦網(wǎng)絡(luò)的功能分離與功能整合是大腦對(duì)內(nèi)部及外部的刺激做出的成本效益平衡性反應(yīng)[9]。人類(lèi)老齡化進(jìn)程中,腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接增加,伴隨網(wǎng)絡(luò)間功能連接相對(duì)減弱,即功能分離[10-13]。在正常嬰幼兒早期,腦網(wǎng)絡(luò)分離逐漸增加及整合不斷降低以適應(yīng)認(rèn)知的需求[14]。來(lái)自幼兒到青春早期的研究表明,腦功能的分離保持穩(wěn)定,整合逐漸加強(qiáng)[12]。本研究結(jié)果顯示DRTLE患者更容易進(jìn)入一種腦網(wǎng)絡(luò)連接減弱的狀態(tài),即稀疏功能連接狀態(tài),提示癲癇的疾病進(jìn)展使網(wǎng)絡(luò)的信息傳遞效率更低、更不穩(wěn)定和更加紊亂,即神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分離和整合均減少。然而,既往對(duì)成人DRTLE的研究發(fā)現(xiàn),患者局部信息傳遞效率提高,同時(shí)網(wǎng)絡(luò)小世界屬性維持穩(wěn)定,表明整體的整合和局部分離之間存在最優(yōu)平衡[15-16]。本研究結(jié)果提示,在兒童及青少年DRTLE,腦網(wǎng)絡(luò)連接狀態(tài)的活躍程度和腦網(wǎng)絡(luò)的連接改變可能是該疾病伴隨認(rèn)知障礙的一種腦網(wǎng)絡(luò)改變的生物行為過(guò)程,這種改變和成人DRTLE腦FC改變不一致,可能是患兒適應(yīng)腦發(fā)育的正?；男枨?。這種結(jié)果可能在未來(lái)發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生負(fù)向影響。

本研究發(fā)現(xiàn),DRTLE組在動(dòng)態(tài)功能連接的4個(gè)狀態(tài)均存在組間差異。根據(jù)大腦RSN的不同作用,將其分為高級(jí)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)(DMN、PRE和ECN)、低級(jí)知覺(jué)網(wǎng)絡(luò)(MN、VSN、LAN和AUD)和皮層下網(wǎng)絡(luò)(BGN)。State 2所占窗口和時(shí)間的比例最大,其主要特征是整體呈負(fù)連接,表現(xiàn)為網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的連接稀疏,即分離狀態(tài)增加,是一種功能網(wǎng)絡(luò)脆弱性表現(xiàn)。具體來(lái)說(shuō),DRTLE在高發(fā)生頻率的state 2中,網(wǎng)絡(luò)內(nèi)具有組間連接差異的只有減弱的ECN-ECN,而網(wǎng)絡(luò)間具有組間連接差異出現(xiàn)在減弱的DMN-PRE、LAN-ECN/VSN,這與該年齡段功能網(wǎng)絡(luò)的功能分離保持穩(wěn)定的概念不一致[12]。研究結(jié)果和之前難治性癲癇功能連接減少(分離和整合均減少)的結(jié)果一致[3]。結(jié)合本研究入組患者發(fā)病年齡有大部分在幼兒期,推測(cè)這是認(rèn)知功能降低的主要原因;state1、3、4發(fā)生的頻率均比健康組明顯降低,所占窗口也較少,總體特征是多數(shù)呈正連接,表現(xiàn)為網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的連接增強(qiáng),即整合狀態(tài)增加。3個(gè)狀態(tài)出現(xiàn)的頻率均比健康對(duì)照組明顯降低。雖然DRTLE并沒(méi)有比正常參與者經(jīng)歷更多的狀態(tài)轉(zhuǎn)換,但本研究觀(guān)察到在滑動(dòng)窗口的功能連接的時(shí)間變異性顯著增加。這些結(jié)果提示DRTLE患者存在大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接狀態(tài)的改變,這種不穩(wěn)定的狀態(tài)強(qiáng)調(diào)了功能網(wǎng)絡(luò)在病情隨時(shí)間演變過(guò)程中從代償?shù)绞Т鷥數(shù)囊环N變化[17]。本研究結(jié)果可提示臨床該階段對(duì)DRTLE患者異常腦網(wǎng)絡(luò)連接進(jìn)行干預(yù)治療可能對(duì)患者預(yù)后起積極作用,可使癲癇發(fā)作頻率減少或不發(fā)生[18-19]。

既往研究表明[2],DRTLE患者存在大規(guī)模的腦網(wǎng)絡(luò)連接異常,同時(shí)伴有廣泛的認(rèn)知功能損傷,包括記憶力、注意力、言語(yǔ)、執(zhí)行功能等均可受累。本研究中,入組受試人員均為6～16歲的兒童及青少年常規(guī)MRI陰性的DRTLE,結(jié)果顯示,平均滯留時(shí)間越長(zhǎng),患者的病程越長(zhǎng),這與之前對(duì)病程小于5年的結(jié)果一致[20];另外,分析發(fā)現(xiàn)平均滯留時(shí)間越長(zhǎng)對(duì)認(rèn)知影響越大,特別是言語(yǔ)智商和知覺(jué)推理,這與柯銘等[21]對(duì)青少年肌陣攣癲癇的研究結(jié)果類(lèi)似;同時(shí)對(duì)時(shí)間分?jǐn)?shù)指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn),該指標(biāo)改變也反映癲癇患者的病程;本研究結(jié)果提示DRTLE在state 1出現(xiàn)較高頻率,整個(gè)腦功能連接呈現(xiàn)一種分離增加的狀態(tài),同時(shí)整合狀態(tài)的出現(xiàn)比例相對(duì)下降。因此,推測(cè)疾病在某個(gè)腦狀態(tài)的平均滯留時(shí)間越長(zhǎng),和(或)所占時(shí)間分?jǐn)?shù)(分窗口比例)降低,所對(duì)應(yīng)的疾病病程越長(zhǎng)。以上結(jié)果提示動(dòng)態(tài)腦功能連接的時(shí)間參數(shù)改變?cè)谏窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)的分離增加及整合降低更加明顯,同時(shí)伴認(rèn)知功能下降,提示DRTLE患者大腦大范圍網(wǎng)絡(luò)功能連接改變可能是認(rèn)知損害的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。而dFC時(shí)間參數(shù)指標(biāo)與發(fā)病年齡及發(fā)作頻率未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性,原因可能是抗癲癇藥物的影響,DRE患者確診后均處于服藥控制癲癇發(fā)作狀態(tài)。癲癇是一種慢性腦網(wǎng)絡(luò)疾病,病程很大程度上持續(xù)地介導(dǎo)了腦網(wǎng)絡(luò)的改變。

綜上所述,兒童及青少年DRTLE患者動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)連接存在多個(gè)狀態(tài)異常改變,且與病程和認(rèn)知功能相關(guān),推測(cè)患者隨著病程增加腦動(dòng)態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)的改變超出代償范圍從而伴隨相應(yīng)的認(rèn)知功能障礙。動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)變化或許可作為DRTLE認(rèn)知功能改變及神經(jīng)機(jī)制研究的一種潛在生物標(biāo)志物。