張倩茹,盧 穎,張婉婷,楊 艷

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 藥劑科,貴州 遵義 563003;2.遵義醫(yī)科大學(xué) 貴州省高等學(xué)校金釵石斛產(chǎn)業(yè)發(fā)展關(guān)鍵技術(shù)工程研究中心,貴州 遵義 563006)

急性白血病(acute Leukemia,AL)是一種進(jìn)行性惡性血液腫瘤,其臨床表現(xiàn)是大量類似于淋巴母細(xì)胞的不成熟血細(xì)胞在骨髓增殖積聚,并浸潤其他組織與器官[1]。AL有急性髓細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病兩類,包括急性粒細(xì)胞型、急性淋巴細(xì)胞型、急性髓細(xì)胞型、急性單核細(xì)胞型等多種亞型[2-3]。臨床上常采用大劑量三氧化二砷、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等藥物化療以提高患者生存率[4-5]。然而,長期使用大劑量化療藥物易導(dǎo)致藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)發(fā)生,引起化療間歇期延長或化療藥物劑量降低,嚴(yán)重影響患者健康。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),AL住院患者的DILI發(fā)生率較高,其病例數(shù)占血液科腫瘤住院患者DILI總病例數(shù)的64.93%[6]。因此,需在臨床上對AL患者的DILI進(jìn)行早期識別和及時干預(yù),以最大程度發(fā)揮抗腫瘤療效。依據(jù)2015年《中國藥物性肝損傷診治指南》(以下簡稱《指南》)[7],異甘草酸鎂、雙環(huán)醇、甘草酸類、水飛薊素類、谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸等多種藥物在臨床上被用于DILI治療[8]。由于保肝藥物種類繁多,影響DILI治療的潛在因素還不明確,聯(lián)合用藥的合理性還未經(jīng)評價。為確保AL患者抗腫瘤治療的安全性和有效性,有必要對AL患者DILI治療進(jìn)行相關(guān)研究。本研究回顧性分析某院在2015年1月至2020年12月6年期間收治AL住院患者的DILI治療,對發(fā)生DILI的AL住院患者轉(zhuǎn)歸的影響因素、藥物治療進(jìn)行綜合分析,以期為AL住院患者DILI的臨床治療和預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 基本資料 收集某院2015年1月至2020年12月共6年期間出院第一診斷為AL的住院患者,記錄患者的性別、年齡、住院天數(shù)、AL亞型及分期、基礎(chǔ)疾病、用藥史、實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase, ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、總膽紅素(total bilirubin, TB)等信息,結(jié)合《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》(2015年)和RUCAM表對DILI進(jìn)行診斷[9]。18歲及以下患者的肝功能異常判斷參考《兒童臨床常用生化檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間》(WS/T 780—2021)。參考《指南》,排除標(biāo)準(zhǔn)為:①未使用抗腫瘤藥物;②無肝損傷相關(guān)記錄;③未使用保肝藥物;④化療前肝功能指標(biāo)異常的、已診斷為肝損傷或膽道梗阻的患者。

1.2 方法

1.2.1 DILI評價 依據(jù)CIOMS(council for international organizations of medical sciences)藥物性肝損傷評價標(biāo)準(zhǔn)(2022年)[9],DILI分為肝細(xì)胞損傷型(ALT ≥ 3 ULN,R>5)、混合型(ALT ≥ 3 ULN,ALP ≥ 2 ULN,2

1.2.2 藥物療效評價 患者按預(yù)后情況分為顯效、有效、無效3組[7-8]。顯效:生化學(xué)指標(biāo)(ALT、AST、ALP、TBiL)恢復(fù)至正常范圍,臨床癥狀明顯改善或完全消失;有效:主要生化學(xué)指標(biāo)較治療前下降比例大于50%并小于正常值上限的2 倍,但未降至正常范圍,臨床癥狀有一定程度的好轉(zhuǎn);無效:主要生化學(xué)指標(biāo)無明顯變化,臨床癥狀無明顯改善,或病情較前嚴(yán)重,生化學(xué)指標(biāo)上升,出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。通過AL住院患者DILI治療的顯效例次數(shù)和有效例次數(shù),計(jì)算DILI治療的總有效數(shù)和總有效率。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 某院在2015年1月到2020年12月6年間共收治AL住院患者927例,發(fā)生DILI的患者共84例,發(fā)生率為9.06%。84例患者接受保肝藥物治療共150例次,人均(1.79±0.58)次,平均治療天數(shù)為(16.93±0.35)d?；颊咧委熎陂g監(jiān)測肝臟功能指標(biāo)共893例次,人均監(jiān)測(5.95±0.28)次?；颊呋厩闆r如表1所示。

表1 發(fā)生DILI的急性白血病患者基本資料

2.2 治療藥物統(tǒng)計(jì)

2.2.1 藥物類型與主要品種 共6類13種藥物被用于DILI治療,共被使用214例次(表2)。其中,解毒類(48.83%)、抗炎類(30.52%)、基礎(chǔ)代謝類(15.96%)是使用最多的3種類型,降酶類、利膽類、中藥類的保肝藥物使用較少;還原型谷胱甘肽(98例次)、異甘草酸鎂(58例次)、門冬氨酸鉀鳥氨酸(30 例次)是使用頻次最高的前3種藥物。

表2 保肝藥物使用情況統(tǒng)計(jì)

2.2.2 藥物聯(lián)用 對DILI患者的臨床用藥方案進(jìn)行統(tǒng)計(jì)(表1),藥物單用有93例次(62%),二聯(lián)用藥51例次(34%),三聯(lián)及以上用藥6例次(4%)。對藥物類型的聯(lián)用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì),6類藥物的12種兩兩組合方式達(dá)70例次,“解毒保肝類—抗炎保肝類”的聯(lián)用最多達(dá)36例次(51.43%)。同類型藥物的聯(lián)用有4例次(5.71%)。見表3。

表3 不同類型藥物聯(lián)用統(tǒng)計(jì)(n=70)

2.2.3 藥物類型與療效 為探討DILI臨床治療的用藥規(guī)律,采用χ2檢驗(yàn)考察保肝藥物的3種主要類型(解毒類、抗炎類、基礎(chǔ)代謝類)與DILI嚴(yán)重程度、肝損傷類型之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示,3種常用藥物類型與DILI的嚴(yán)重程度及類型均無顯著相關(guān)性(P>0.05,表4)。

表4 藥物類型與DILI治療的χ2檢驗(yàn)

2.3 DILI治療

2.3.1 DILI轉(zhuǎn)歸 肝臟生化指標(biāo)的配對t檢驗(yàn)結(jié)果顯示(表5),DILI轉(zhuǎn)歸的AL患者經(jīng)保肝治療,ALT、AST水平均顯著降低(P<0.05),但ALP和TBiL則無顯著改善(P>0.05);42例次保肝治療無效的患者,ALT、AST、ALP、TBiL水平均無顯著改善。

表5 DILI患者保肝治療前后肝臟生化指標(biāo)比較

2.3.2 藥物療效影響因素 為揭示影響DILI患者轉(zhuǎn)歸的潛在影響因素,采用χ2檢驗(yàn)對患者年齡、性別、AL亞型、DILI的分型和嚴(yán)重程度、藥物用法分別與患者DILI轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性進(jìn)行分析(表6)。結(jié)果表明,DILI類型、藥物用法均與藥物療效顯著相關(guān)(P<0.05),患者的性別、年齡、AL、DILI嚴(yán)重程度等生理病理因素則與藥物療效沒有顯著相關(guān)性(P>0.05)。Logistics回歸分析在調(diào)整了性別、年齡、AL亞型、DILI分型、DILI嚴(yán)重程度、保肝藥物聯(lián)用等混雜因素后,發(fā)現(xiàn)AL患者的DILI類型(B=1.06,OR=2.885,CI:1.144～7.725)對療效有較大影響。

表6 AL患者DILI轉(zhuǎn)歸的影響因素

2.3.3 藥物應(yīng)用 采用χ2檢驗(yàn)考察使用例次最高的前3位藥物(還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、門冬氨酸鳥氨酸)的用法與DILI轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。結(jié)果顯示(表7),還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸的用法均與DILI轉(zhuǎn)歸顯著相關(guān)(P<0.05),與其他藥物聯(lián)用后的有效率均顯著優(yōu)于單用(P< 0.05);異甘草酸鎂單用時和聯(lián)用時的有效率均高于 85%,且無顯著差異(P>0.05)。

表7 使用頻率最高的前3位保肝藥物用法與DILI患者的轉(zhuǎn)歸

3 討論

藥物性肝損傷是抗腫瘤藥物的常見副反應(yīng)之一[10]。抗腫瘤藥物所致肝損傷的潛伏期可長達(dá)數(shù)月,并且臨床表現(xiàn)無特異性,輕度肝損傷僅表現(xiàn)為ALT、AST輕或中度升高而少見其他癥狀。因此,抗腫瘤藥物所致肝損傷有被忽視的潛在風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn),AL住院患者DILI發(fā)生率為9.06%,高于已知的住院患者DILI平均發(fā)生率(1%～6%)[11],并且高于其他血液腫瘤住院患者的DILI平均發(fā)生率[6]。由此可知,AL住院患者的DILI發(fā)生率尚處于一個較高水平,應(yīng)引起臨床上的足夠重視。為系統(tǒng)理解AL住院患者DILI預(yù)后和用藥規(guī)律,本研究對84例發(fā)生DILI的AL住院患者進(jìn)行回顧性分析,以期為AL住院患者的DILI治療提供一定的用藥參考。

3.1 住院患者DILI治療情況 統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示(表1),發(fā)生DILI的AL住院患者共84名,DILI嚴(yán)重程度以輕度(67.33%)和中度(31.33%)為主,未見ALF及致命性肝損傷。由此可見,該院在AL住院患者的抗腫瘤治療過程中,重視對AL患者肝功能(ALT、AST、ALP、TBiL)監(jiān)測,能較及時地發(fā)現(xiàn)DILI并積極采取干預(yù)措施。數(shù)據(jù)顯示,AL住院患者的DILI分型以肝臟生化異常型(80.7%)、肝細(xì)胞損傷型(11.33%)為主,膽汁淤積型(7.33%)和混合型(0.67%)較為少見,與文獻(xiàn)報道較為一致[12-13]。由于AL住院患者長期接受多個療程的抗腫瘤治療,一部分患者易反復(fù)發(fā)生DILI。84例AL住院患者共接受150例次抗DILI治療,平均每位AL患者接受治療1.79次。根據(jù)《指南》,DILI基本治療原則是停用可疑藥物,并盡量避免再次應(yīng)用本品或同類藥物。然而,AL患者在抗腫瘤治療的同一個療程之內(nèi)不能輕易停藥的治療需求,使得DILI的發(fā)生不可避免。因此,臨床上應(yīng)加強(qiáng)對AL患者的肝臟功能監(jiān)測和影像學(xué)檢查,以便醫(yī)生及藥師充分權(quán)衡抗腫瘤藥物所致的肝臟損害,盡早制訂合理用藥方案以進(jìn)行有效干預(yù)。

3.2 影響DILI轉(zhuǎn)歸的生理和病理因素 本研究對影響DILI轉(zhuǎn)歸的AL患者生理及病理因素進(jìn)行分析。通過綜合考察患者生理因素和病理因素與DILI預(yù)后的相關(guān)性(表4)以及Logistics回歸分析,發(fā)現(xiàn)保肝藥物的療效與AL患者的DILI分型有關(guān);患者的性別、年齡、AL亞型則對DILI轉(zhuǎn)歸無顯著影響。一項(xiàng)前瞻性研究表明,DILI患者的預(yù)后與肝損傷的嚴(yán)重程度有關(guān),與分型無關(guān)[14],與本研究的發(fā)現(xiàn)存在一定差異。因此,本研究的發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步探討DILI轉(zhuǎn)歸的影響因素提供思路,并有助于改善DILI患者預(yù)后。然而,仍需納入更多樣本分析DILI分型、肝損傷嚴(yán)重程度對AL患者DILI轉(zhuǎn)歸的影響。

3.3 影響DILI轉(zhuǎn)歸的藥物因素

3.3.1 藥物類型 解毒類、抗炎類、基礎(chǔ)代謝類、降酶類、利膽類、中成藥類等多種保肝藥物在臨床上被用于DILI治療。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),該院治療DILI的臨床藥物以解毒類(48.83%)、抗炎類(30.52%)、基礎(chǔ)代謝類(15.96%)為主,降酶類、利膽類、中藥類則相對較少使用。為揭示保肝藥物的臨床用藥規(guī)律,本研究對常用保肝藥物類型與DILI嚴(yán)重程度、肝損傷類型的相關(guān)性進(jìn)行考察,發(fā)現(xiàn)保肝藥物類型與DILI的嚴(yán)重程度以及分型均無關(guān)聯(lián)(表6)。該結(jié)果表明,AL患者的DILI臨床治療方案并未完全依從于疾病的嚴(yán)重程度和類型,可能會對DILI轉(zhuǎn)歸造成一定影響。結(jié)合臨床資料可知,DILI治療的無效例次占總例次的28%,表明DILI的治療方案還有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。因此,要提高AL住院患者DILI臨床治療的總有效率,除給予必要的對癥治療外,還應(yīng)結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù),合理選擇抗肝損傷藥物。

3.3.2 聯(lián)合用藥 是否采用聯(lián)合用藥治療抗腫瘤藥物所致的DILI目前在臨床上尚無定論。為探討聯(lián)合用藥治療AL患者DILI的有效性和合理性,本研究對聯(lián)合用藥情況進(jìn)行分析。表1的結(jié)果顯示, DILI的臨床藥物治療方案以保肝藥物單用為主(93例次、62%)、其次為二聯(lián)用藥(51例次,34%),三聯(lián)及以上較少(6例次、4%)。分析保肝藥物不同類型的聯(lián)用情況可知,最常用的兩種聯(lián)用類型是解毒類-抗炎類(如還原型谷胱甘肽加異甘草酸鎂)、解毒類-基礎(chǔ)代謝類(如還原型谷胱甘肽加門冬氨酸鳥氨酸)。進(jìn)一步分析藥物用法與DILI治療的相關(guān)性(表4),發(fā)現(xiàn)二聯(lián)用藥的有效率(86.3%)高于單用(64.5%)以及三聯(lián)及以上用藥(66.7%),并且有顯著性差異(P< 0.05)。該結(jié)果表明,采用二聯(lián)用藥方案治療AL患者的DILI,對改善DILI轉(zhuǎn)歸有潛在優(yōu)勢。

3.3.3 藥物品種 異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸是臨床上治療AL患者DILI的常見藥物。相關(guān)研究表明,異甘草酸鎂可預(yù)防血清轉(zhuǎn)氨酶增高,減少肝細(xì)胞壞死和炎癥細(xì)胞浸潤,有效防治血液系統(tǒng)腫瘤化療引起的藥源性肝損傷[15-16]。門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸可保護(hù)肝臟細(xì)胞、增強(qiáng)肝臟免疫,有效改善抗腫瘤藥所致的肝損傷[17]。谷胱甘肽可參與細(xì)胞活性氧代謝,具有抗氧化、增強(qiáng)免疫等活性,與多烯磷脂酰膽堿合用,顯著降低血清TBiL、AST、ALT、ALP等生化指標(biāo),有效改善藥物性肝損傷[18-19]。藥物用法對藥物療效的相關(guān)性分析結(jié)果表明(表7),還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸聯(lián)用治療DILI時的總有效率分別為83.3%和75.0%,分別高于單用時的總有效率64.0%和28.6%(表3)。異甘草酸鎂在單用或聯(lián)用時均具有較高的總有效率且沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此,臨床上制訂AL患者的DILI治療方案時,可考慮異甘草酸鎂單用,還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸與其他藥物聯(lián)用。

3.4 用藥合理性分析 本研究發(fā)現(xiàn),三聯(lián)及以上保肝藥物的聯(lián)用有6例次,占總數(shù)4%,有效率為66.7%且低于二聯(lián)用藥的有效率(86.3%)。該結(jié)果表明,采用3種及以上藥物聯(lián)用方案的患者,DILI預(yù)后并未能優(yōu)于二聯(lián)用藥,并且3種及以上藥物聯(lián)用有加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、影響患者依從性的潛在風(fēng)險。因此,不建議采用3種及以上保肝藥物聯(lián)用作為治療DILI的首選方案。同時,本研究對藥物聯(lián)用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì),同類型藥物的聯(lián)用包括“解毒類—解毒類”(2例次)、“降酶類—降酶類”(1例次)、“利膽類—利膽類”(1例次),與《指南》規(guī)定,即明確不推薦2 種或以上均以降低同種酶為主的藥物聯(lián)合應(yīng)用相矛盾。盡管不合理使用保肝藥物的例次數(shù)有限,但保肝藥物聯(lián)用的合理性仍需持續(xù)加以關(guān)注。

本研究尚存在一定局限性。首先,作為一項(xiàng)回顧性的單中心研究,臨床樣本數(shù)據(jù)有限,可能存在選擇偏倚及信息偏倚。其次,患者的肝臟生化檢查不夠完整,尚缺乏凝血酶原、INR、GGT等指標(biāo),不利于對DILI進(jìn)行更準(zhǔn)確的診斷和藥物干預(yù)。

綜上所述,抗腫瘤藥物是引起AL患者發(fā)生DILI的重要誘因之一,由于DILI的發(fā)病率較高,需要對AL患者在抗腫瘤治療過程中肝臟功能的變化加以重視,并及時進(jìn)行治療。合理的藥物干預(yù)可有效改善AL患者DILI轉(zhuǎn)歸,在提高抗腫瘤療效、保障患者健康、改善依從性等方面均起到重要推動作用。增加患者完整肝功能指標(biāo)的定期監(jiān)測,有利于醫(yī)生和藥師及早發(fā)現(xiàn)DILI并制訂有效對癥治療方案。本研究發(fā)現(xiàn),異甘草酸鎂的療效不受單用和聯(lián)用的影響,還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸與其他保肝藥物的聯(lián)用能獲得更好療效,但目前的保肝藥物治療策略尚未形成對藥物聯(lián)用的共識,臨床藥師應(yīng)繼續(xù)提高臨床用藥監(jiān)測的參與度,并對治療方案提出合理化建議,從而改善AL患者的DILI轉(zhuǎn)歸并避免保肝藥物不合理應(yīng)用。