高新生

【摘要】 目的：探究加貝酯聯(lián)合燈盞花素注射液治療急性胰腺炎的臨床效果。方法：選取2021年1月—2023年1月湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的急性胰腺炎患者80例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組（加貝酯）及觀察組（加貝酯聯(lián)合燈盞花素注射液），各40例。對(duì)比兩組臨床癥狀改善時(shí)間（腹痛消失時(shí)間、腹脹消失時(shí)間、排便正常時(shí)間、排氣正常時(shí)間）、腸黏膜功能[D-乳酸、內(nèi)毒素、尿乳果糖（L）/甘露醇（M）]、炎癥因子[腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）]、肝功能[天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）]、腎功能[肌酐（Cr）、尿素]、心肌酶[乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）]、Toll樣受體4（TLR4）mRNA、核因子κB（NF-κB ）mRNA表達(dá)量。結(jié)果：觀察組腹痛消失時(shí)間、腹脹消失時(shí)間、排便正常時(shí)間、排氣正常時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組D-乳酸、內(nèi)毒素、尿L/M水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組D-乳酸、內(nèi)毒素、尿L/M水平均下降，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平均降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組AST、ALT、Cr、尿素對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組AST、ALT、Cr、尿素均下降，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組心肌酶指標(biāo)、TLR4 mRNA、NF-κB mRNA水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組LDH、CK、TLR4 mRNA、NF-κB mRNA水平均下降，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：急性胰腺炎患者采用加貝酯聯(lián)合燈盞花素注射液治療效果顯著，可降低炎癥因子，改善腸黏膜功能，抑制TLR4 mRNA、NF-κB mRNA通路及有關(guān)因子表達(dá)，保護(hù)肝、腎、心功能。

【關(guān)鍵詞】 加貝酯 燈盞花素注射液 急性胰腺炎 炎癥因子 肝、腎功能 心肌酶

Clinical Effect of Gabexate Combined with Breviscapine Injection in the Treatment of Acute Pancreatitis/GAO Xinsheng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（06）： 00-010

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Gabexate combined with Breviscapine Injection in the treatment of acute pancreatitis. Method： A total of 80 patients with acute pancreatitis admitted to the Second Affiliated Hospital of Hubei University of Science and Technology from January 2021 to January 2023 were selected and divided into two groups by random number table method， the control group （Gabexate） and the observation group （Gabexate combined with Breviscapine Injection ）， with 40 cases in each group. The time of improvement in terms of clinical symptoms （time of disappearance of abdominal pain， disappearance of abdominal distention， normal time of defecation， normal time of exhaustion）， intestinal mucosal function [D-lactic acid， endotoxin， urinary lactulose （L）/mannitol （M）]， inflammatory factors [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， C reactive protein （CRP）]， liver function [aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）]， renal function [creatinine （Cr）， urea]， cardiac enzymes [lactate dehydrogenase （LDH）， creatine kinase （CK）]， Toll like receptor 4 （TLR4） mRNA and nuclear factors κB （NF-κB） mRNA expression levels of the two groups were compared. Result： Abdominal pain disappeared， abdominal distension disappeared， normal defecation and normal exhaust time in the observation group were shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the comparison of D-lactic acid， endotoxin and urinary L/M

levels between the two groups （P>0.05）; after treatment， the levels of D-lactic acid， endotoxin and urinary L/M

were decreased in the two groups， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the comparison of TNF-α， IL-6 and CRP levels between the two groups （P>0.05）; after treatment， the levels of TNF-α， IL-6 and CRP were decreased in the two groups， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the comparison of AST， ALT， Cr and urea between the two groups （P>0.05）; after treatment， AST， ALT， Cr and urea were decreased in the two groups， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the comparison of cardiac enzyme indexes， TLR4 mRNA and NF-κB mRNA levels between the two groups （P>0.05）; after treatment， the levels of LDH， CK， TLR4 mRNA and NF-κB mRNA were decreased in the two groups， and those in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The treatment effect of patients with acute pancreatitis with Gabexate combined with Breviscapine Injection is remarkable， which can reduce inflammatory factors， improve intestinal mucosal function， inhibit the expression of TLR4 mRNA， NF-κB mRNA pathway and related factors， and protect the liver， kidney and heart functions.

[Key words] Gabexate Breviscapine Injection Acute pancreatitis Inflammatory factors Liver and kidney function Cardiac enzymes

First-author's address： Department of Gastroenterology， the Second Affiliated Hospital of Hubei University of Science and Technology， Xianning 437000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.06.002

急性胰腺炎屬于急腹癥的一種，是常見(jiàn)消化系統(tǒng)疾病?；颊甙Y狀表現(xiàn)以胰腺水腫、出血、壞死為主，臨床特征以炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為主[1]。急性胰腺炎具有起病急、進(jìn)展快的特點(diǎn)，嚴(yán)重可致使器官衰竭，有數(shù)據(jù)顯示該病致死率高達(dá)36%以上[2]。有學(xué)者認(rèn)為急性胰腺炎與白細(xì)胞被過(guò)度激活有關(guān)，且受多種細(xì)胞因子調(diào)控[3]。因此，治療急性胰腺炎應(yīng)以抑制炎癥反應(yīng)為主。臨床以藥物治療急性胰腺炎為主，包括抑制胰酶藥物-生長(zhǎng)因素及其相似物，蛋白酶抑制劑-加貝酯、烏司他丁等。加貝酯是一種非肽類蛋白水解酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶原激活，治療胰腺炎效果較好。燈盞花素具有活血化瘀功效，可抗凋亡、擴(kuò)張血管。有研究顯示，燈盞花素可改善機(jī)體微循環(huán)[4]。本文旨在探究加貝酯聯(lián)合燈盞花素注射液治療急性胰腺炎的臨床效果，并分析對(duì)患者炎癥因子的影響，以期為臨床治療急性胰腺炎提供優(yōu)質(zhì)治療方案，見(jiàn)下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2023年1月湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院收治的急性胰腺炎患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》中對(duì)急性胰腺炎的診斷。（2）影像學(xué)確診急性胰腺炎。（3）入組前未接受任何治療。（4）可保守治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎功能異常。（2）藥物禁忌。（3）惡性腫瘤。（4）脫落研究。（5）妊娠期。以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組及觀察組，各40例?；颊呒凹覍俸炇鹬橥鈺１狙芯拷?jīng)湖北科技學(xué)院附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

對(duì)照組接受加貝酯治療，將0.3 g加貝酯（生產(chǎn)廠家：山西普德藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20066577，規(guī)格：0.1 g）與5%濃度葡萄糖500 mL配伍后靜脈滴注，每天2次，入院治療第3天后每天1次。治療7 d。

觀察組聯(lián)合燈盞花素注射液，加貝酯與對(duì)照組一致，燈盞花素注射液[生產(chǎn)廠家：富祥（大連）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z21021820，規(guī)格：5 mL∶20 mg] 20 mg與濃度0.9%氯化鈉注射液250 mL配伍后，靜脈滴注，1次/d。治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床癥狀。記錄兩組腹痛消失時(shí)間、腹脹消失時(shí)間、排便正常時(shí)間、排氣正常時(shí)間。（2）腸黏膜功能。于治療前后采集兩組靜脈血3 mL，離心后留上清液，以酶學(xué)分光光度法檢測(cè)兩組D-乳酸水平；以比濁法測(cè)定兩組內(nèi)毒素水平；治療前后口服10 mL乳果糖（L）/甘露醇（M）（L 2 g、M 1 g）后，收集患者6 h內(nèi)全部尿液，取20 mL尿液使用高效液相分析儀測(cè)定L、M，計(jì)算L/M值。（3）炎癥因子水平。于治療前后采集兩組靜脈血3 mL，離心后留上清液，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定兩組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。（4）肝、腎功能。于治療前后采集兩組靜脈血3 mL，離心后留上清液，使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定兩組天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、肌酐（Cr）、尿素水平。（5）心肌酶、Toll樣受體4（TLR4）mRNA、核因子κB（NF-κB）mRNA。于治療前后采集兩組靜脈血3 mL，離心后留上清液，使用心肌酶檢測(cè)儀測(cè)定兩組乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）；使用Fi-coll密度梯度離心法將兩組患者外周單核細(xì)胞進(jìn)行分離，使用TRIzol試劑盒，提取總RNA，合成cDNA第一條鏈，逆轉(zhuǎn)錄條件：溫度43 ℃-時(shí)間1 h；溫度72 ℃-時(shí)間5 min。取2 μL（cDNA）、2×Mix 11.5 μL、引物（上海生工生物工程股份有限公司）上下游各1 μL、DEPC水9.5 μL組成25 μL 反應(yīng)體系，實(shí)施實(shí)時(shí)熒光定量PCR反應(yīng)。計(jì)算NK-κB、TLR4分別和β-actin的光密度比值，將比值作為mRNA的相對(duì)定量表達(dá)水平[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 26.0軟件處理數(shù)據(jù)，率（%）表示計(jì)數(shù)資料，字2檢驗(yàn)差異；（x±s）表示計(jì)量資料，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)兩組間差異，配對(duì)t檢驗(yàn)同組前后差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組男23例，女17例；年齡32～69歲，平均（49.18±1.03）歲；病程1～21 h，平均（6.27±0.37）h；急性生理與慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分9～15分，平均（13.01±0.46）分；觀察組男22例，女18例；年齡31～68歲，平均（50.01±1.01）歲；病程2～23 h，平均（6.33±0.41）h；APACHEⅡ評(píng)分8～14分，平均（13.04±0.51）分。兩組基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組臨床癥狀改善時(shí)間比較

觀察組腹痛消失時(shí)間、腹脹消失時(shí)間、排便正常時(shí)間、排氣正常時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組腸黏膜功能指標(biāo)比較

治療前，兩組D-乳酸、內(nèi)毒素、尿L/M水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組D-乳酸、內(nèi)毒素、尿L/M水平均下降，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平均降低，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 兩組肝、腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組AST、ALT、Cr、尿素對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組AST、ALT、Cr、尿素均下降，觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組心肌酶、TLR4 mRNA、NF-κB mRNA表達(dá)水平比較

治療前，兩組心肌酶指標(biāo)、TLR4 mRNA、NF-κB mRNA水平對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組LDH、CK、TLR4 mRNA、NF-κB mRNA水平均下降，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

急性胰腺炎發(fā)病后病情兇險(xiǎn)，是臨床常見(jiàn)急腹癥，病情進(jìn)展迅速，死亡率極高。臨床認(rèn)為急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制是因?yàn)闄C(jī)體胰腺內(nèi)血管活性物質(zhì)誘發(fā)中毒反應(yīng)，毒素累積導(dǎo)致感染，進(jìn)而引發(fā)胰腺組織梗阻，促使消化液逆流，進(jìn)而激活胰酶，引發(fā)炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重導(dǎo)致肝、腎功能異常[7]。臨床認(rèn)為抑制胰酶激活是治療急性胰腺炎的重點(diǎn)[8]。該種治療方式不但可以抑制胰酶分泌，還可阻止自身胰酶被激活，避免胰腺組織被自身消化[9]。因此，需探尋安全、有效的治療方式，對(duì)急性胰腺炎患者而言意義顯著?！吨袊?guó)急性胰腺炎治療指南》推薦使用蛋白酶抑制劑治療急性胰腺炎，可獲得較好效果[10]。加貝酯是一種非肽類蛋白酶抑制劑，可抑制胰蛋白酶激肽酶釋放。同時(shí)，加貝酯藥物半衰期較短，可快速、短時(shí)間內(nèi)作用在胰腺組織內(nèi)，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展。燈盞花素是通過(guò)菊科植物燈盞花提取物制成，其成分主要為黃酮類物質(zhì)。該藥具有擴(kuò)張血管、阻止血小板聚集功效，且可降低血液黏度、清除機(jī)體氧自由基，并可保護(hù)肝、腎功能。本文結(jié)果顯示，觀察組臨床指標(biāo)改善時(shí)間均短于對(duì)照組；說(shuō)明加貝酯聯(lián)合燈盞花素注射液治療急性胰腺炎，可快速改善患者臨床癥狀。

臨床研究指出，急性胰腺炎發(fā)生胰腺感染后死亡率超90%，且胰腺感染與腸黏膜屏障功能有關(guān)[11]。急性胰腺炎發(fā)病后極易損傷腸黏膜屏障功能，主要表現(xiàn)為腸黏膜通透性增加，且內(nèi)毒素升高，致病因素與腸黏膜支持性下降關(guān)系密切。在機(jī)體胰腺發(fā)生水腫、腸黏膜屏障損傷后，腸道內(nèi)細(xì)菌會(huì)釋放大量毒素至血液中[12]。D-乳酸是細(xì)菌發(fā)酵后產(chǎn)物，在腸道受到損傷后，將釋放大量D-乳酸進(jìn)入血液中，導(dǎo)致血液D-乳酸表達(dá)量升高。同時(shí)，腸道黏膜受損后，致使上皮細(xì)胞連接部分分離，以及腸黏膜通透性增加，進(jìn)而腸道吸收L量增加，尿L/M上升。有研究指出，尿L/M表達(dá)量升高可增加腸黏膜通透性，二者呈正相關(guān)[13]。本文結(jié)果顯示，觀察組D-乳酸、內(nèi)毒素、尿L/M水平均低于對(duì)照組；說(shuō)明加貝酯聯(lián)合燈盞花素注射液可改善急性胰腺炎患者腸黏膜功能。

急性胰腺炎患者發(fā)病過(guò)程是炎癥因子大量釋放的結(jié)果，IL-6是一種促炎因子，CRP、TNF-α是常見(jiàn)炎癥因子，可作為機(jī)體炎癥反應(yīng)敏感性指標(biāo)。有研究顯示，急性胰腺炎病情嚴(yán)重程度與炎癥水平高低成正比[14]。TNF-α是急性胰腺炎發(fā)病后機(jī)體內(nèi)最早出現(xiàn)的細(xì)胞因子，IL-6、CRP會(huì)因TNF-α激活被活化。活化后的CRP、IL-6不但導(dǎo)致白細(xì)胞黏附、趨化，還會(huì)增加炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮[15]。IL-6會(huì)促使炎癥因子轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)CRP分泌，增加炎癥反應(yīng)正向反饋在TNF-α，進(jìn)而引發(fā)惡性循環(huán)，且會(huì)誘導(dǎo)胰腺細(xì)胞凋亡[14]。本文結(jié)果顯示，觀察組TNF-α、IL-6、CRP水平均低于對(duì)照組；說(shuō)明加貝酯聯(lián)合燈盞花素注射液可抑制急性胰腺炎患者炎癥反應(yīng)，避免病情進(jìn)展。

有研究顯示，急性胰腺炎病情進(jìn)展可導(dǎo)致多器官功能障礙，危及患者生命[15]。常見(jiàn)急性胰腺炎器官功能障礙即為呼吸障礙，但也有患者累及心、肝、腎、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)[16]。對(duì)此，本文比較兩組肝、腎、心肌酶指標(biāo)，結(jié)果顯示，兩組AST、ALT、Cr、尿素、LDH、CK水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組；提示加貝酯聯(lián)合燈盞花素注射液對(duì)機(jī)體組織器官具有保護(hù)作用。分析原因在于，加貝酯聯(lián)合燈盞花素注射液能夠抑制胃酸分泌、胰酶分泌、胰島素分泌，可降低胃動(dòng)力，促進(jìn)膽囊排空，還可抑制黏膜上皮細(xì)胞壞死，降低腸道內(nèi)毒素，抑制炎癥因子釋放，減輕對(duì)組織器官損傷。同時(shí)，燈盞花素注射液可抑制胰蛋白酶、炎癥因子釋放，進(jìn)而抑制器官衰竭，提高治療效果。

NF-κB可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，在急性胰腺炎發(fā)病后，患者體內(nèi)會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核中，引發(fā)胰腺壞死，加重胰腺炎[17]。臨床研究指出，NF-κB通路相關(guān)因子表達(dá)水平和急性胰腺炎病情嚴(yán)重程度成正比[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，胰腺炎小鼠NF-κB通路相關(guān)因子表達(dá)量升高[19]。陳小霞等[20]研究指出TLR4參與急性胰腺炎疾病進(jìn)展，并可作為評(píng)價(jià)胰腺炎預(yù)后敏感性指標(biāo)。本文結(jié)果顯示，觀察組TLR4 mRNA、NF-κB mRNA表達(dá)量均低于對(duì)照組；提示加貝酯聯(lián)合燈盞花素注射液治療急性胰腺炎可下調(diào)TLR4 mRNA、NF-κB mRNA表達(dá)水平，提高治療效果。

綜上所述，急性胰腺炎患者采用加貝酯聯(lián)合燈盞花素注射液治療效果顯著，可降低炎癥因子，改善腸黏膜功能，抑制TLR4 mRNA、NF-κB mRNA通路及有關(guān)因子表達(dá)，保護(hù)肝、腎、心功能。

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（收稿日期：2023-07-20） （本文編輯：白雅茹）