肖遙 喬光念 曹衛(wèi)健 楊英豪 陳軍

【摘要】 目的 研究影響顱腦損傷（TBI）患者預(yù)后的臨床因素，為改善TBI患者預(yù)后提供參考。方法回顧性分析2018年1月—2022年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院神經(jīng)外科收治的220例TBI手術(shù)患者的臨床資料，根據(jù)格拉斯哥預(yù)后分級（GOS）評分定義預(yù)后良好組（GOS≥4分）和預(yù)后不良組（GOS≤3分）；采用單因素和多因素Logistic回歸分析TBI手術(shù)患者預(yù)后不良的危險因素，采用R軟件構(gòu)建列線圖模型預(yù)測顱腦損傷手術(shù)患者預(yù)后不良的風(fēng)險，采用校準(zhǔn)曲線和決策分析曲線驗證模型的預(yù)測效能。結(jié)果單因素分析顯示年齡、格拉斯哥昏迷評分（GCS）、院前時間、手術(shù)時間窗、血糖濃度、D-二聚體濃度、中線移位距離和出血部位與不良預(yù)后存在顯著相關(guān)性（P<0.05）；多因素分析結(jié)果顯示患者年齡≥60歲（OR=2.048，P=0.037）、GCS評分≤8分（OR=2.240，P=0.037）、手術(shù)時間窗（OR=1.239，P=0.006）、血糖濃度≥8.8 mmol/L（OR=2.165，P=0.027）、D-二聚體濃度（OR=1.636，P=0.002）、中線移位>1 cm（OR=5，467，P<0.001）和硬膜下出血（OR=3.031，P=0.003）是TBI手術(shù)患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素；模型的曲線下面積為0.838（95% CI=0.785～0.891）；校準(zhǔn)曲線與理想曲線基本重合。結(jié)論 患者年齡≥60歲、GCS評分≤8分、手術(shù)時間窗≥6.9 h、血糖濃度≥ 8.8 mmol/L、D-二聚體濃度≥11 590 ng/mL、中線移位≥1 cm和硬膜下出血是TBI手術(shù)患者不良預(yù)后的影響因素；TBI患者損傷后3.8 h內(nèi)送達(dá)醫(yī)院，6.9 h內(nèi)進(jìn)行開顱手術(shù)，預(yù)后不良的發(fā)生率低；基于以上危險因素構(gòu)建的列線圖模型有一定的預(yù)測性能，對TBI手術(shù)患者的預(yù)后評估有臨床應(yīng)用價值。

【關(guān)鍵詞】 創(chuàng)傷性顱腦損傷；手術(shù)時間窗；危險因素；預(yù)后

【中圖分類號】 R651? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 B? 【文章編號】 1672-7770（2024）03-0322-07

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic head injury，TBI）定義為由外力引起的大腦功能破壞［1］，通過外力導(dǎo)致腦組織機(jī)械損傷、炎癥、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激以及其他推動大腦進(jìn)一步退化的病理生理并發(fā)癥［2］。手術(shù)干預(yù)在重型顱腦損傷患者的治療中起著關(guān)鍵作用。長期以來，研究者把影響TBI患者預(yù)后危險因素的關(guān)注點放在了血液指標(biāo)［3］和影像學(xué)特征上的變化。最新的研究表明，時間［4］是影響顱腦損傷患者術(shù)后功能恢復(fù)的重要因素。顱腦損傷手術(shù)的時間窗，即從損傷發(fā)生到手術(shù)干預(yù)之間的時間間隔對TBI患者預(yù)后的影響一直備受爭議。在不同的研究和臨床實踐中，手術(shù)時間窗的界定基于不同的指標(biāo)，如損傷發(fā)生時間［4］、患者到達(dá)醫(yī)院的時間、影像學(xué)檢查結(jié)果或臨床病情評估等。盡管一些研究已經(jīng)嘗試評估手術(shù)時間窗與顱腦損傷預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)［5］，但是忽視了一些可能影響手術(shù)時間窗選擇個體化的因素，如患者的年齡、損傷的類型和嚴(yán)重程度等。有必要將手術(shù)時間窗對預(yù)后的影響進(jìn)行深入研究，分析患者受傷時間、到達(dá)急診室的時間、首次計算機(jī)斷層掃描（computer tomography，CT）檢查時間、手術(shù)切皮時間與預(yù)后的相關(guān)性，構(gòu)建基于手術(shù)時間窗的臨床模型，可以優(yōu)化手術(shù)時間窗的選擇，為臨床救治、評估患者預(yù)后和開通手術(shù)綠色通道提供科學(xué)依據(jù)和指導(dǎo)。本研究納入2018年1月—2022年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院神經(jīng)外科收治的220例TBI手術(shù)患者，旨在研究影響TBI患者預(yù)后的臨床因素，為改善TBI患者預(yù)后提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入220例患者，其中男150例（68.2%），女70例（31.8%）；平均年齡54歲；交通傷139例（63.2%），墜落傷28例（12.7%），平面跌倒53例（24.1%）；預(yù)后良好組130例，預(yù)后不良組90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲之間；（2）入院時格拉斯哥昏迷指數(shù)評分（Glasgow coma score，GCS）≤12分；（3）入院后由5年以上手術(shù)經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生急診行開顱血腫清除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）開放性顱腦損傷伴有腦脊液漏；（2）受傷時間不詳；（3）合并其他部位損傷，如吸入性肺損傷、血?dú)庑?、腹腔臟器破裂或穿孔、四肢粉碎性骨折和皮膚脫套傷等；（4）既往有心功能不全、腦梗死、糖尿病病史；（5）近期口服抗凝藥物、抗血小板藥物或其他原因?qū)е履δ苷系K的患者。所有患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：KY-2023030900101）。

1.2 數(shù)據(jù)記錄方法和分組 臨床數(shù)據(jù)從患者醫(yī)療記錄或住院期間的個人訪談中收集?；颊呷朐汉笫状瓮瓿傻纳w征測量和血液常規(guī)檢查結(jié)果作為患者的基線數(shù)據(jù)。血腫體積采用多田公式計算。將不規(guī)則血腫和多發(fā)血腫的體積進(jìn)行分割，分別計算各部分體積，然后求和得到血腫的總體積，忽略血腫直徑＜1 cm的病灶。時間變量通過收集四個時間點計算得到院前時間、急診室到CT檢查完成時間、CT到手術(shù)切皮時間和手術(shù)時間窗。每位患者電話隨訪6個月，收集患者的結(jié)局指標(biāo)，以格拉斯哥預(yù)后分級（Glasgow outcome score，GOS）評分為因變量，將GOS≥4分，僅遺留有輕度殘疾但可以獨(dú)立工作生活的患者列為預(yù)后良好組；將GOS≤3分，重度殘疾、植物生存狀態(tài)或死亡的患者列為預(yù)后不良組。

1.3 臨床資料收集 從患者病歷中提取的項目包括性別、年齡、受傷原因、受傷時間、入院時間、入院時格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分、首次CT檢查時間、出血量、硬膜外血腫（epidural hematoma，EDH）、硬膜下血腫（subdural hematoma，SDH）、收縮壓、舒張壓、瞳孔反應(yīng)、中線移位距離、基底池受壓（2級：消失；1級：受壓；0級：正常）、血紅蛋白（hemoglobin，HB）、血小板（platelet count，PLT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶時間（thrombin time，TT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）、D-二聚體（D-Dimer）、血糖（glucose）、手術(shù)切皮時間、GOS評分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 27.0.1.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，使用獨(dú)立樣本t檢驗進(jìn)行組間比較；不滿足正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位間距）表示，比較使用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。使用單因素分析篩選出導(dǎo)致TBI不良預(yù)后的危險因素。以P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)用二元Logistic回歸分析篩選TBI手術(shù)患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。采用R軟件4.2.3加載rms、car和pROC包，繪制列線圖。采用校準(zhǔn)曲線和決策曲線（decision curve analysis，DCA）對模型的有效性和預(yù)測性能進(jìn)行評估。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析結(jié)果 兩組患者中年齡、GCS評分、院前時間、手術(shù)時間窗、出血部位、血糖濃度、D-二聚體濃度存在顯著相關(guān)性（P<0.05）。兩組患者的性別、受傷原因、首次CT到手術(shù)切皮時間、入院時收縮壓、入院時舒張壓、基底池受壓消失、出血量、中線移位> 1 cm、血紅蛋白濃度、血小板計數(shù)、凝血酶原時間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、凝血酶時間、血漿纖維蛋白原無差異或差異不存在顯著相關(guān)性（P>0.05）。見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果 見表2?；颊卟涣碱A(yù)后與年齡≥60歲（OR=2.048，P=0.037）、GCS評分≤8分（OR=2.240，P=0.037）、手術(shù)時間窗（OR=1.239，P=0.006）、血糖濃度≥8.8 mmol/L（OR=2.165，P=0.027）、D-二聚體濃度（OR=1.636，P=0.002）、中線移位>1 cm（OR=5，467，P<0.001）和硬膜下出血（OR=3.031，P=0.003）顯著相關(guān)。

根據(jù)GCS評分、年齡、血糖、中線移位距離、合并硬膜下出血、D-二聚體和手術(shù)時間窗構(gòu)建預(yù)測模型，見圖1。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算模型的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.838（95% CI=0.785～0.891，P<0.001），顯著提高了單獨(dú)使用GCS評分的預(yù)測能力。對院前時間、手術(shù)時間窗和D-二聚體濃度繪制ROC曲線，計算約登指數(shù)（Youden index）后得到最佳截斷值分別為3.8 h、6.9 h和11 590 ng/mL。使用R 4.2.3繪制列線圖，見圖2。手術(shù)時間特征的比例大于其他臨床特征，提示時間是不良預(yù)后較大的預(yù)測因素。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，繪制模型的校準(zhǔn)曲線（calibration curve），預(yù)測值和觀測值基本重合。見圖3。模??? 型的決策曲線顯示，預(yù)測概率落在0.2～0.8區(qū)間內(nèi)模型的凈獲益率最大。見圖4。

3 討 論

年齡是影響TBI手術(shù)患者預(yù)后的重要因素［6］。TBI介導(dǎo)白質(zhì)損傷［7］，其嚴(yán)重程度隨著大腦年齡的增長而顯著增加。Benjamin等的研究表明，60歲以上患者的死亡率是年輕患者的4倍以上［8］，與更高的并發(fā)癥（ASA評分3～4）、較低的生活自理能力和使用抗血栓藥物顯著相關(guān)［9］。與年輕人相比，老年TBI患者更常做出限制性治療的決定［1011］。高級TBI成像、給藥率以及有創(chuàng)顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）監(jiān)測的應(yīng)用［12］都隨著年齡的增長而顯著下降，降低了他們生存和康復(fù)的可能性。

重大顱腦損傷后皮質(zhì)激素隨機(jī)化（clinical randomization of an antifibrinolytic in significant hemorrhage，CRASH）試驗數(shù)據(jù)的分析顯示［13］，GCS評分與不良預(yù)后相關(guān)。隨著GCS從入院時的14分下降至4分時，患者早期死亡率不斷升高。本研究顯示GCS評分≤8分是TBI手術(shù)患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。

與既往的研究一致，高血糖［14］是TBI手術(shù)患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。高血糖微環(huán)境誘導(dǎo)局部酸中毒，抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，阻礙殘余神經(jīng)元的修復(fù)過程［1516］，早期階段通常發(fā)生在受傷后24 h內(nèi)，48 h最為明顯。細(xì)胞外葡萄糖濃度升高會激活小膠質(zhì)細(xì)胞［17］，破壞血腦屏障［18］。臨床和動物研究表明，高血糖與TBI患者的不良結(jié)局有關(guān)［19］。Korkmaz等報道［20］中度至重度腦外傷患者的胰島素抵抗比健康對照組更普遍。在創(chuàng)傷重癥監(jiān)護(hù)室患者中，低血糖水平（4.4～6.1 mmol/L）的患者發(fā)病率和死亡率低于高血糖濃度（超過12 mmol/L）患者，低血糖水平與危重癥多發(fā)性神經(jīng)病、菌血癥、急性腎功能衰竭等的發(fā)病率降低有關(guān)。Yuan等［21］建議對創(chuàng)傷性腦損傷后的急性高血糖進(jìn)行早期干預(yù)，盡可能接近8.81 mmol/L，確保TBI患者從中受益。

血漿D-二聚體濃度高是創(chuàng)傷后不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素［2224］。TBI急性期的高纖溶狀態(tài)通過血腫擴(kuò)張表現(xiàn)出來，隨即出現(xiàn)組織損傷、低灌注和高碳酸血癥。已證實，蛛網(wǎng)膜下腔出血、缺血性中風(fēng)和腦出血等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的外周血D-二聚體升高［25］。研究計算出D-二聚體的最佳截斷值為11 590 ng/mL。高凝狀態(tài)在損傷后立即達(dá)到峰值，頭部創(chuàng)傷后凝血系統(tǒng)的激活導(dǎo)致纖維蛋白廣泛血管內(nèi)沉積和凝血因子耗竭。血漿D-二聚體水平作為高纖溶的生物標(biāo)志物在損傷后3 h達(dá)到峰值［2627］。Wang等［24］研究發(fā)現(xiàn)，入院至損傷后3 h的血漿D-二聚體水平是長期判斷預(yù)后的獨(dú)立生物學(xué)標(biāo)志物。Xu等［28］研究表明D-二聚體/纖維蛋白原比值可以顯著提高GCS評分對創(chuàng)傷性腦損傷后的預(yù)測價值。本研究關(guān)注的是D-二聚體的濃度，然而關(guān)于D-二聚體隨時間的變化趨勢仍不清楚，需要更深入地研究。

出血量是影響TBI手術(shù)患者預(yù)后的重要指標(biāo)。為方便臨床使用，采用多田公式ABC/2［29］計算血腫體積，在測量有規(guī)則出血形態(tài)的血腫體積時是相對準(zhǔn)確的［30］。但當(dāng)血腫形態(tài)不規(guī)則時，多田公式會高估血腫體積的大小。此外，研究發(fā)現(xiàn)出血量對顱內(nèi)壓的影響存在明顯的閾值效應(yīng)，Gong等［31］指出當(dāng)分析范圍縮小到敏感區(qū)間20～40 mL時，評估腦出血體積時的準(zhǔn)確性大幅下降。Liao等［32］研究表明，外傷性腦損傷后中線移位是評估嚴(yán)重?fù)p傷的重要標(biāo)志。因此，本研究更加關(guān)注中線位移距離對顱腦損傷產(chǎn)生的影響。Zanolin等［33］發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重TBI和中線移位的患者比沒有移位的患者預(yù)后更差。與先前研究結(jié)果類似，本研究發(fā)現(xiàn)中線移＞1 cm是TBI手術(shù)患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。

在預(yù)后模型中，本研究把血腫在統(tǒng)計學(xué)分析中進(jìn)行分類處理，劃分為EDH、SDH和復(fù)雜型血腫。研究表明在嚴(yán)重TBI的病例中，SDH比EDH（5∶1的比例）更頻繁。EDH預(yù)后較SDH良好，這是因為與SDH相關(guān)的“原發(fā)性”腦損傷的發(fā)生率更高，如挫傷、撕裂傷和彌漫性軸索損傷，這與本研究結(jié)果相一致。SDH死亡率普遍高于EDH患者，尤其是道路事故，SDH手術(shù)后30天內(nèi)死亡率在11.5%～67.1%之間［34］。在成年EDH病例中，只有少數(shù)患者（5.6%～23.3%）出現(xiàn)了不利的結(jié)果［35］。需要指出的是，大多數(shù)研究只是報告了死亡率，沒有報告任何關(guān)于GOS量表的數(shù)據(jù)，本研究關(guān)注出血部位和預(yù)后的相關(guān)性，但是關(guān)于不同腦葉損傷對預(yù)后的影響仍需要進(jìn)一步研究。

手術(shù)是挽救生命的最終手段，早期手術(shù)干預(yù)可以有效減輕顱內(nèi)壓，恢復(fù)腦功能，并降低死亡率。黃金時間的概念已經(jīng)被推廣到其他緊急外科手術(shù)。例如急性缺血性中風(fēng)患者接受組織型纖溶酶原激活劑治療的臨床結(jié)果是眾所周知的時間依賴。然而，最佳手術(shù)時間窗的選擇不光需要根據(jù)患者進(jìn)行個體化決策，還應(yīng)綜合考慮醫(yī)療資源的可用性、醫(yī)院的手術(shù)安排和外科團(tuán)隊的經(jīng)驗水平等因素。在一些情況下，創(chuàng)傷外科醫(yī)生對病情迅速惡化的患者在轉(zhuǎn)移到神經(jīng)外科機(jī)構(gòu)之前立即進(jìn)行鉆孔減壓，已被證明可以挽救患者的生命，并有良好的功能結(jié)局，即越早完成減壓，生存機(jī)會越高，結(jié)果越好。治療延誤已被確定為可預(yù)防死亡的主要原因之一。發(fā)現(xiàn)延遲6 h或6 h以上的轉(zhuǎn)移與更高的死亡率以及在重癥監(jiān)護(hù)室和醫(yī)院的更長時間有關(guān)。Shackelford等［36］在一項對患有嚴(yán)重TBI的顱骨切除術(shù)后患者的回顧性研究中描述了延遲進(jìn)行顱骨切除術(shù)對生存率的影響。與較長的延遲時間相比，在損傷后5.33 h內(nèi)開始開顱手術(shù)的術(shù)后死亡率顯著降低。在某些情況下，患者受傷時間相對較短，延遲出血可能性大，早期手術(shù)可能并不容易實施，可能需要更多的時間來評估患者的病情和準(zhǔn)備手術(shù)。在這種情況下，延遲手術(shù)似乎更為合理，等待患者的生命體征穩(wěn)定、全身情況改善，以確保手術(shù)的安全性和有效性。綜合考慮現(xiàn)有的證據(jù)，早期手術(shù)干預(yù)在顱腦損傷患者的管理中仍然具有重要的地位。與既往研究不同，本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)時間窗截斷值為6.9 h，這可能是因為隨著醫(yī)療水平的提高，氨甲環(huán)酸的院前保護(hù)作用、神經(jīng)外科顯微鏡技術(shù)的發(fā)展、麻醉學(xué)、重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展使臨床醫(yī)師有機(jī)會延長TBI治療的手術(shù)時間窗。為了更好地指導(dǎo)臨床實踐，未來需要更多高質(zhì)量、大規(guī)模的研究來進(jìn)一步驗證和優(yōu)化手術(shù)時間窗的選擇策略。

綜上所述，患者年齡≥60歲、GCS評分≤8分、手術(shù)時間窗≥6.9 h、血糖濃度≥8.8 mmol/L、D-二聚體濃度≥11 590 ng/mL、中線移位≥1 cm和硬膜下出血是TBI手術(shù)患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素。時間是影響TBI手術(shù)患者預(yù)后的重要因素，TBI患者損傷后3.8 h內(nèi)送達(dá)醫(yī)院，6.9 h內(nèi)進(jìn)行開顱手術(shù)，預(yù)后不良的發(fā)生率低。基于以上危險因素構(gòu)建的列線圖模型較方程模型更加直觀，有一定的預(yù)測性能，對TBI手術(shù)患者的預(yù)后評估有臨床應(yīng)用價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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