糖皮質(zhì)激素對(duì)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的促進(jìn)作用*

顧 云， 莊 重

(1南京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210046;2南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，江蘇南京210093)

過(guò)去的研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GC)具有免疫抑制和抗炎的作用，能抑制淋巴細(xì)胞的增殖和樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，促進(jìn)嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和T細(xì)胞的凋亡等，故在臨床上作為抗炎藥和免疫抑制劑廣為使用。然而臨床研究日益發(fā)現(xiàn)，GC并不能緩解和改善缺血性腦中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷及腦出血等引起的炎癥，有時(shí)反而還會(huì)加重病情[1]。再者，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)時(shí)體內(nèi)糖皮質(zhì)激素大量分泌，長(zhǎng)期應(yīng)激和免疫性疾病往往協(xié)同作用，增強(qiáng)腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)，共同誘發(fā)精神性疾病，如抑郁癥、老年性癡呆等[2]。最近的研究說(shuō)明，GC[內(nèi)源性GC在靈長(zhǎng)類主要是皮質(zhì)醇，在嚙齒類主要是皮質(zhì)酮(corticosterone，CORT)]在細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子水平上均參與了促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用[3，4]。掌握GC對(duì)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)作用的特點(diǎn)和機(jī)制，對(duì)促進(jìn)臨床合理用藥和疾病康復(fù)具有重要意義。鑒于大腦結(jié)構(gòu)的特殊性(有堅(jiān)硬的顱骨保護(hù))，不能對(duì)人腦直接進(jìn)行研究，目前的研究成果多來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以下僅對(duì)這部分最新研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 GC腦內(nèi)促炎作用的確定

1.1 GC參與了應(yīng)激對(duì)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的促進(jìn)作用盡管很早就有研究說(shuō)明應(yīng)激會(huì)加重腦損傷和腦內(nèi)炎癥，但尚不能確定 GC是否參與了該促炎作用[5]。2006年，Munhoz等[6]報(bào)道，給大鼠施以2周的慢性不可預(yù)期的應(yīng)激刺激(如束縛、被迫游泳、飲食剝奪等)，間隔24 h后腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激組較正常組前額葉皮層和海馬區(qū)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，而用糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)的拮抗劑米非司酮(mifepristone，RU －486)可以阻斷這一促炎作用[7];同年，de Pablos等[8]發(fā)現(xiàn)給大鼠施以9 d慢性不可預(yù)測(cè)的應(yīng)激刺激可以增強(qiáng)前額葉皮層注射LPS誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，且該促炎作用可被GR拮抗劑阻斷。這2項(xiàng)研究說(shuō)明GC參與了應(yīng)激反應(yīng)的促炎作用，但GC本身的促炎作用和相關(guān)機(jī)制仍不清楚。

1.2 GC本身具有促炎作用 Dinkel等[9]給大鼠皮下注射高劑量的CORT，1 h后在海馬CA3區(qū)注射海人草酸(kainic acid，KA，是谷氨酸 KA受體的激動(dòng)劑)，CORT加重了KA誘發(fā)的海馬區(qū)損傷和炎癥反應(yīng)。MacPherson[10]等分離大鼠胚胎的海馬組織細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，也發(fā)現(xiàn)用高劑量的CORT處理后，CORT增強(qiáng)了KA誘發(fā)的這些細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。這些研究說(shuō)明高水平的CORT有加重腦損傷和促進(jìn)炎癥的作用。2010年，Munhoz等[7]發(fā)現(xiàn)給切除腎上腺的大鼠皮下注射 CORT 3 d，CORT可以劑量依賴性地促進(jìn)iv LPS誘發(fā)的額葉皮層和海馬區(qū)的炎癥反應(yīng)。Perez－Nievas等[11]發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)CORT的基礎(chǔ)水平越高，腹腔注射LPS誘發(fā)的腦內(nèi)炎癥反應(yīng)越強(qiáng)。而Frank等[12]的研究則進(jìn)一步明確了GC的促炎作用，他們發(fā)現(xiàn)直接給大鼠皮下注射CORT(其用量可使血中CORT保持高水平4 h以上，24 h后恢復(fù)正常)，24 h后腹腔注射LPS，CORT組各腦區(qū)炎癥反應(yīng)的程度遠(yuǎn)大于對(duì)照組。另外，為了排除皮下注射CORT對(duì)下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸或GR表達(dá)的影響，F(xiàn)rank等[12]給大鼠皮下注射CORT 24 h后，分離其海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞(并保留其免疫活性不變)，發(fā)現(xiàn)這些小膠質(zhì)細(xì)胞在離體情況下較對(duì)照組仍具有更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)特征，說(shuō)明CORT不是通過(guò)抑制LPS激活下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸來(lái)促炎，而是CORT本身具有促炎作用。總之，這些研究說(shuō)明高水平的GC本身具有加重腦損傷和增強(qiáng)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的直接作用。

2 GC促進(jìn)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的機(jī)制

2.1 組織細(xì)胞水平的研究

①GC促進(jìn)免疫細(xì)胞的重新分布，加強(qiáng)細(xì)胞免疫Dhabhar等[13]發(fā)現(xiàn)應(yīng)激能使體內(nèi)免疫細(xì)胞重新分布，如在急性應(yīng)激時(shí)，外周組織中白細(xì)胞會(huì)向受損組織周圍遷移、聚集和滲出，同時(shí)血液中白細(xì)胞的數(shù)量減少。若阻斷GC的合成或切除腎上腺則不會(huì)出現(xiàn)這一現(xiàn)象，說(shuō)明在外周組織中，GC具有介導(dǎo)應(yīng)激使免疫細(xì)胞重新分布的作用。而GC在腦內(nèi)也具有同樣的作用，如Dinkel等[9]將大鼠分為INT(正常組)、ADX(切除腎上腺，給予生理劑量CORT)、CORT(給予高劑量 CORT)和 INT+met(met即 metyrapone，GC合成的抑制劑)，各組海馬CA3區(qū)注射KA誘發(fā)損傷，發(fā)現(xiàn)24h后，CORT組的促炎作用最強(qiáng)，損傷區(qū)顆粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量大量增加，細(xì)胞免疫增強(qiáng);而INT+met和ADX組受損區(qū)的炎癥反應(yīng)明顯降低。

②GC加重腦損傷，促進(jìn)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡及激活小膠質(zhì)細(xì)胞 Dinkel等[9]發(fā)現(xiàn)皮下注射CORT能加重海馬CA3區(qū)注射KA所誘發(fā)的損傷，且損傷面積比對(duì)照組大，而阻斷GC的合成或切除腎上腺均能阻斷這一作用。de Pablos等[8]給大鼠施以9 d不同的應(yīng)激刺激后，前額葉皮層注射LPS，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)會(huì)促進(jìn)LPS誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，注射區(qū)周圍神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞大量死亡、小膠質(zhì)細(xì)胞大量激活和聚集，而用RU486可阻斷這一促炎作用。這些研究說(shuō)明GC大量分泌且同時(shí)伴隨腦組織損傷時(shí)會(huì)加重腦損傷，誘發(fā)損傷區(qū)周圍腦神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的死亡，同時(shí)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)。

小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)主要的免疫細(xì)胞，約占腦細(xì)胞總數(shù)的12%，生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，監(jiān)測(cè)腦局部環(huán)境的變化，在環(huán)境變化或受到免疫刺激時(shí)，它激活并表達(dá)多種表面分子，如主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)、人白細(xì)胞分化抗原14(cluster of differentiation 14，CD14)、趨化因子受體等。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活程度不同對(duì)神經(jīng)元的作用也不同:短期激活時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子、抑制病原體增殖、清除壞死神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)，具有保護(hù)神經(jīng)元的作用;然而一旦過(guò)度激活，則引起長(zhǎng)期的神經(jīng)炎癥反應(yīng)、誘發(fā)神經(jīng)元的死亡和抑制神經(jīng)再生[14]。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，在體情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞很可能是GC腦內(nèi)促炎作用的主要參與者，如對(duì)小鼠進(jìn)行束縛應(yīng)激或po外源性CORT，都能促進(jìn)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和增殖，而用GR拮抗劑可阻斷這一促炎作用[15];給大鼠 sc CORT后，分離其海馬小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)這些小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫活性被增強(qiáng)[12]。

2.2 GC促進(jìn)腦內(nèi)促炎細(xì)胞因子的表達(dá) 促炎細(xì)胞因子是體內(nèi)炎癥反應(yīng)的主要標(biāo)志物之一。近來(lái)很多實(shí)驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)GC能夠促進(jìn)腦內(nèi)促炎細(xì)胞因子，尤其是白細(xì)胞介素 －1β(interleukin－1β，IL －1β)和腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor α，TNF － α)在 mRNA和蛋白水平上都高表達(dá)。MacPherson等[10]分離大鼠胚胎的海馬組織細(xì)胞，進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)用高劑量CORT處理能增強(qiáng)KA誘發(fā)的細(xì)胞炎癥反應(yīng)，IL－1β表達(dá)增多。在體內(nèi)研究中，Munhoz等[7]發(fā)現(xiàn)給大鼠皮下注射CORT能劑量依賴性地增加靜脈注射LPS誘發(fā)的皮層和海馬區(qū)促炎細(xì)胞因子IL－1β和TNF－α的表達(dá)。另外，F(xiàn)rank等[12]給大鼠皮下注射CORT后，分離其海馬區(qū)的小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)和檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CORT促進(jìn)了這些小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和IL－1β、TNF－α的表達(dá)。

2.3 GC促進(jìn)腦內(nèi)與炎癥反應(yīng)相關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)和激活 GC可以直接跨越核膜，和核內(nèi)GC受體結(jié)合，調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子的活性，調(diào)控基因的表達(dá)。核轉(zhuǎn)錄因子 －κB(nuclear factor－kappa B，NF－κB)調(diào)控多種炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄，已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)GC有促進(jìn) NF－κB表達(dá)并增強(qiáng)其活性的作用。Munhoz等[6，7]發(fā)現(xiàn)給大鼠施以2周慢性不可預(yù)期的應(yīng)激能夠增強(qiáng)腹腔注射LPS誘發(fā)的額葉皮層和海馬區(qū)NF－κB的激活，用RU－486可阻斷這一作用;而靜脈注射CORT能劑量依賴性地增強(qiáng)LPS誘發(fā)的額葉皮層和海馬區(qū)NF－κB的激活。這些研究說(shuō)明，GC可以通過(guò)調(diào)控腦內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄來(lái)產(chǎn)生促炎作用。

2.4 其它

① GR 的拮抗劑可以阻斷 GC 的促炎作用[7，8，15]，故GC的促炎作用不是通過(guò)下調(diào)GR表達(dá)引起GC抵抗來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

②Frank等[12]給大鼠皮下注射 CORT后腹腔注射LPS，發(fā)現(xiàn)CORT同時(shí)促進(jìn)了海馬區(qū)促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子IL－4、IL－10的表達(dá)，說(shuō)明GC的促炎作用不是通過(guò)抑制抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)引起的。

③有研究者認(rèn)為GC能抑制神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，使細(xì)胞能量供給減少，導(dǎo)致突觸間隙谷氨酸含量大量增加，對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生興奮毒性作用，這很可能參與了長(zhǎng)期或過(guò)量GC的促炎作用。Nair等[15]發(fā)現(xiàn)小鼠經(jīng)過(guò)6d束縛應(yīng)激或po CORT，均能促進(jìn)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和增殖，且這種促炎作用可被GR拮抗劑或N－甲基－D－天冬氨酸受體(N －methyl－D －aspartic acid receptor，NMDA 受體，是谷氨酸的受體之一)的拮抗劑阻斷，說(shuō)明CORT通過(guò)谷氨酸NMDA受體產(chǎn)生促炎作用。然而Munhoz等[6]發(fā)現(xiàn)2周不可預(yù)期的應(yīng)激刺激雖能促進(jìn)腹腔注射LPS誘發(fā)的大鼠腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，且這一促炎作用可被GR拮抗劑阻斷，但是用NMDA受體拮抗劑卻不能阻斷，說(shuō)明CORT并未通過(guò)谷氨酸的NMDA受體來(lái)產(chǎn)生促炎作用?？傊?，谷氨酸的興奮毒性作用是否參與了GC的腦內(nèi)促炎作用還存在爭(zhēng)議。

3 GC腦內(nèi)促炎作用的特點(diǎn)

3.1 時(shí)間方面

①GC水平升高的持續(xù)時(shí)間對(duì)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的影響在外周組織，急性應(yīng)激有促炎作用，而長(zhǎng)期的應(yīng)激或GC水平升高則產(chǎn)生抗炎作用。在腦內(nèi)則不同，生理水平的GC有抗炎作用[16]，而GC過(guò)少或長(zhǎng)期過(guò)多都有促炎作用[6，8，12，17]。Glezer等[16]發(fā)現(xiàn)生理狀態(tài)下，腹腔注射RU486會(huì)加重之后紋狀體注射LPS誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，說(shuō)明生理水平GC有抗炎的神經(jīng)保護(hù)作用。MacPherson等[10]體外培養(yǎng)大鼠胚胎海馬組織，發(fā)現(xiàn)CORT對(duì)KA誘發(fā)的細(xì)胞炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用呈“U型”－過(guò)低或過(guò)高劑量的CORT都有促炎作用，而中等劑量的CORT則有抗炎作用。迄今為止，GC對(duì)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)促進(jìn)或抑制的開(kāi)關(guān)轉(zhuǎn)換機(jī)制還不清楚。

②GC水平升高與腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的時(shí)間關(guān)系 GC水平升高對(duì)之后的炎癥反應(yīng)有促進(jìn)作用[6，8，12，17]，但對(duì)之前的炎癥反應(yīng)有抑制作用[12，17，18]。給大鼠腹腔注射LPS誘發(fā)炎癥反應(yīng)2 h或24 h前皮下注射CORT能促進(jìn)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活和促進(jìn)IL－1β、TNF－α的生成，但腹腔注射 LPS 1 h后皮下注射CORT，則產(chǎn)生抑制作用[12]。

3.2 GC對(duì)不同腦區(qū)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用不同Munhoz等[6]發(fā)現(xiàn)GC可以促進(jìn)海馬區(qū)和額葉皮層的炎癥反應(yīng)，提高NF－κB活性和促炎細(xì)胞因子的表達(dá);但在下丘腦區(qū)卻抑制炎癥反應(yīng)。這一研究說(shuō)明各腦區(qū)炎癥反應(yīng)受GC的影響不同。目前這方面的研究報(bào)道很少，機(jī)制也不清楚，很可能與小膠質(zhì)細(xì)胞或GC受體在各腦區(qū)的分布、表達(dá)不同有關(guān)。

3.3 內(nèi)源性GC和人工合成的GC對(duì)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制不同 人工合成的GC，如地塞米松(dexamethasone，DEX)，不易通過(guò)血腦屏障，易被藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體排出，但能通過(guò)室周器官(此處缺乏血腦屏障)作用于垂體，抑制促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno－cortico－tropic－h(huán)ormone，ACTH)的合成，減少內(nèi)源性 GC分泌;而內(nèi)源性GC很容易通過(guò)血腦屏障，作用于各腦區(qū)的GC受體。另外，GC受體有MR(mineralocorticoid receptor，MR)和GR兩種，人工合成的GC和內(nèi)源性GC與GC受體的親和性各不相同:如DEX是GR的激動(dòng)劑，與MR的親和力極低;而內(nèi)源性GC在體內(nèi)含量低時(shí)，主要與親和力高的MR結(jié)合，在體內(nèi)含量高時(shí)，卻主要與親和力低的GR結(jié)合。臨床上，合成的GC常用于對(duì)腦內(nèi)炎癥的控制[19]，鑒于內(nèi)源性GC的腦內(nèi)促炎作用以及合成的GC與內(nèi)源性GC的不同，進(jìn)一步研究和確定合成的GC對(duì)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的影響及其作用機(jī)制是非常必要的，然而迄今為止，這方面的研究還很少[20]。

4 GC在應(yīng)激促進(jìn)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)中的作用

許多研究說(shuō)明GC介導(dǎo)了應(yīng)激的腦內(nèi)促炎作用[6，8，12，15，17，21－24]，而應(yīng)激反應(yīng)初期交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，幾分鐘內(nèi)腎上腺素(epinephrine，E)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)迅速增高，應(yīng)激早期E和NE以促炎作用為主，NE受體的拮抗劑能夠阻斷應(yīng)激誘導(dǎo)的腦內(nèi)促炎細(xì)胞因子的生成[25，26]。已知GC對(duì)NE有允許作用，因此GC很可能加強(qiáng)了應(yīng)激早期NE的促炎作用。

應(yīng)激早期可誘發(fā)腦內(nèi)IL－1β的生成，IL－1β可激活下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸，從而促進(jìn)GC的分泌[27]。研究表明，腦內(nèi)注射IL－1β的受體拮抗劑(interleukin 1 receptor antagonist，IL －1ra)可以阻斷大鼠應(yīng)激引起的CORT的分泌及其腦內(nèi)促炎作用[23];另外腦內(nèi)注射IL－1β抗體也降低了大鼠血漿CORT的水平，并減輕了應(yīng)激之后腦缺血的損傷[28]。這些研究說(shuō)明，IL－1β通過(guò)GC參與了應(yīng)激的腦內(nèi)促炎作用。

綜上所述，GC介導(dǎo)了應(yīng)激的腦內(nèi)促炎作用，而NE和IL－1β位于該促炎作用信號(hào)通路的上游，阻斷NE、IL－1β或GC都可以阻斷應(yīng)激的腦內(nèi)促炎作用。

5 應(yīng)激反應(yīng)中GC腦內(nèi)促炎作用的生物學(xué)意義

應(yīng)激的概念最早(1936年)由Hans Selye提出，他認(rèn)為應(yīng)激時(shí)，腎上腺皮質(zhì)大量分泌GC，增強(qiáng)了機(jī)體的適應(yīng)性;而應(yīng)激反應(yīng)過(guò)度或異常則引起關(guān)節(jié)炎、哮喘等免疫性疾病。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，GC具有免疫抑制、抗炎的作用。這樣就產(chǎn)生了一個(gè)GC如何提高機(jī)體適應(yīng)性的矛盾:即一方面應(yīng)激早期，個(gè)體常常面臨損傷、病原體感染等威脅，需要調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫功能以對(duì)抗病原體的入侵、防止感染和促進(jìn)傷口愈合;另一方面，應(yīng)激時(shí)分泌的大量GC抑制了免疫反應(yīng)。因此，1984年，Munck等[29]根據(jù)應(yīng)激早期體內(nèi)促炎細(xì)胞因子大量生成和應(yīng)激誘發(fā)GC大量分泌出現(xiàn)較晚的這兩個(gè)現(xiàn)象，提出GC是通過(guò)抑制應(yīng)激反應(yīng)來(lái)提高機(jī)體適應(yīng)性的觀點(diǎn):應(yīng)激早期機(jī)體的免疫反應(yīng)增強(qiáng)，晚期GC大量分泌，防止應(yīng)激引起過(guò)度的免疫反應(yīng)，幫助機(jī)體恢復(fù)體內(nèi)的免疫平衡。這一理論很好地解釋了應(yīng)激反應(yīng)中免疫需求和GC的免疫抑制作用之間的矛盾，也很好地解釋了應(yīng)激相關(guān)免疫性疾病的發(fā)生，如長(zhǎng)期應(yīng)激個(gè)體中，若GC分泌不足，則引起自身免疫性疾病，如牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、哮喘等;若GC分泌過(guò)度，則引起免疫抑制性疾病，如感染、癌癥等。之后，Munck的理論被廣泛接受，而GC也被大量用于抗炎和免疫性疾病的治療中。

在腦內(nèi)，良性應(yīng)激或生理水平的GC具有抗炎作用，而長(zhǎng)期或大量的GC分泌則有促炎作用。那么，如何解釋?xiě)?yīng)激中GC在腦內(nèi)的促炎作用呢?我們認(rèn)為，腦的結(jié)構(gòu)特殊，有顱骨保護(hù)，且有血腦屏障存在，不易受到外界損傷和病原體的入侵，具有相對(duì)安全性，然而大腦通過(guò)神經(jīng)或體液途徑能夠監(jiān)控外周組織免疫狀態(tài)[30]，外周的炎癥反應(yīng)也能誘發(fā)腦內(nèi)促炎細(xì)胞因子的釋放，因此生理水平GC的抗炎作用可以保護(hù)大腦不受外周炎癥反應(yīng)的干擾，保持腦內(nèi)的免疫平衡;但在嚴(yán)重或長(zhǎng)期應(yīng)激情況下，GC的促炎作用能夠促進(jìn)腦內(nèi)促炎細(xì)胞因子生成，從而誘發(fā)病態(tài)行為[30]，增強(qiáng)機(jī)體的適應(yīng)性。如發(fā)熱有利于抑制病原體在宿主體內(nèi)繁殖和清除病原體;增加睡眠、減少運(yùn)動(dòng)和探究行為，有利于減少個(gè)體的能量消耗并保證安全等。然而，過(guò)度應(yīng)激時(shí)，GC長(zhǎng)期大量分泌，則引起腦內(nèi)長(zhǎng)期的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，易誘發(fā)精神性疾病[14，30]。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，腦內(nèi)生理水平的GC具有抗炎作用，而體內(nèi)GC異常增高或長(zhǎng)期高水平則有促炎作用。已有的研究表明，GC是通過(guò)GR受體介導(dǎo)，激活腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)并加重已有的腦損傷，但是GC促炎的細(xì)胞分子機(jī)制以及GC對(duì)腦內(nèi)炎癥促進(jìn)或抑制的開(kāi)關(guān)轉(zhuǎn)換機(jī)制仍不清楚，有待進(jìn)一步研究。再者，還需明確不同劑量的GC對(duì)不同腦區(qū)炎癥調(diào)節(jié)作用的特點(diǎn)。另外，臨床上合成GC廣泛用于腦內(nèi)抗炎治療，但是針對(duì)有些腦損傷后炎癥的治療效果并不好，又鑒于內(nèi)源性GC的促炎作用且與合成GC的作用機(jī)制不同，今后需進(jìn)一步研究確定合成GC對(duì)腦內(nèi)炎癥的作用特點(diǎn)及其機(jī)制。最后，腦內(nèi)炎癥反應(yīng)與多種精神性疾病的發(fā)生有關(guān)，針對(duì)GC腦內(nèi)促炎作用機(jī)制的研究，有助于今后發(fā)現(xiàn)精神性疾病藥物作用的新靶點(diǎn)，加強(qiáng)對(duì)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的調(diào)控和相關(guān)疾病的預(yù)防。

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