◆楊發(fā)麗 劉克文 楊 光

(北京師范大學化學學院)

鈀催化交叉偶聯(lián)反應
——2010年諾貝爾化學獎成果介紹

◆楊發(fā)麗 劉克文 楊 光

(北京師范大學化學學院)

經(jīng)過近40年的發(fā)展，鈀催化交叉偶聯(lián)反應在大批科學家共同的努力下取得了巨大成就，為合成天然產(chǎn)物、復雜藥物分子、聚合物、功能材料、生命活性化合物等提供了高效、精致的工具，成為支撐制藥、材料化學、電子工業(yè)等現(xiàn)代工業(yè)文明的巨大力量。本文介紹了2010年諾貝爾化學獎得主理查德－赫克、根岸英一和鈴木章在鈀催化交叉偶聯(lián)反應的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展上作出的主要貢獻，并分析了該成果的主要應用。

諾貝爾化學獎 鈀催化交叉偶聯(lián) 應用

2010年10月6日，瑞典皇家學院宣布將諾貝爾化學獎授予美國科學家理查德－赫克、日本科學家根岸英一和鈴木章，以表彰他們開發(fā)有效的連接碳原子以構建復雜分子的方法——鈀催化交叉偶聯(lián)反應。

一、鈀催化交叉偶聯(lián)反應的相關背景

1.交叉偶聯(lián)反應

偶聯(lián)反應，從廣義上講，就是由兩個有機分子進行某種化學反應而生成一個新有機分子的過程。狹義的偶聯(lián)反應是涉及有機金屬催化劑的碳－碳鍵生成的反應，根據(jù)類型的不同，又可分為自身偶聯(lián)反應和交叉偶聯(lián)。交叉偶聯(lián)反應是一個有機分子與另一有機分子發(fā)生的不對稱偶聯(lián)反應。

2.碳碳鍵形成的重要性

新碳－碳鍵的形成在有機化學中是極其重要的。人們了解了天然有機物質(zhì)的結構和性能，并根據(jù)有機物質(zhì)的結構，通過碳原子組裝成鏈，建立有機分子，最終實現(xiàn)天然有機物質(zhì)的人工合成。目前為止，人類已經(jīng)利用有機合成化學手段創(chuàng)造出幾千萬種物質(zhì)，且越來越多的有機物質(zhì)已經(jīng)廣泛應用到制藥、建材、食品、紡織等人類生活領域，我們的生活也幾乎離不開有機物了。合成藥物、塑料等有機物質(zhì)時，需要用小的有機分子將碳原子連接在一起構建新的復雜大分子，因而有機合成中高效的連接碳－碳鍵的方法是有機合成化學中的重要工具。從以往該領域諾貝爾化學獎的授予情況也可以看出合成新碳－碳鍵的重要性:1912年維克多·格林尼亞因發(fā)明格林尼亞試劑——有機鎂試劑獲獎，1950年迪爾斯和阿爾德因發(fā)明雙烯反應迪爾斯－阿爾德反應獲獎，1979年維蒂希與布朗因發(fā)明維蒂希反應共同獲獎，2005年伊夫·肖萬、羅伯特·格拉布、理查德·施羅克因在有機化學的烯烴復分解反應研究方面作了突出貢獻獲獎。

3.早期研究

碳原子化學性質(zhì)不活潑，碳原子之間不愿相互結合，因而涉及到兩個碳原子之間的化學反應，條件要求便會比較苛刻。早在一百多年前，科學家們就已經(jīng)開始在思考這個問題了。1901年法國化學家維克多·格林尼亞發(fā)現(xiàn)金屬鎂與鹵代烴在醚溶液中反應生成一類高活性有機金屬鎂化合物，即以他的名字命名的“格式試劑”(通式RMgX，R代表烴基，X代表鹵素)，利用鎂原子強行塞給碳原子兩個電子，使碳原子變得活躍，可以和許多親電試劑反應構建碳－碳鍵。這項非常重要的成果，使格林尼亞獲得了1912年的諾貝爾化學獎。然而，由于格式試劑反應活性太高，使這種方法在合成結構復雜的大分子時具有很大局限:人們不能控制活躍的碳原子的行為，反應往往產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，大大降低了反應的效率;另一方面，格林尼亞反應一般難以用來合成兩個不飽和碳之間的碳－碳鍵，如芳基與烯基之間的碳－碳鍵。

4.有機合成中的鈀催化交叉偶聯(lián)反應

隨著時代發(fā)展，合成有機化學的研究愈加深入，20世紀后半期，科學家們發(fā)現(xiàn)了大量通過過渡金屬催化來創(chuàng)造新有機分子的反應，促使有機合成化學快速發(fā)展。特別是赫克、根岸英一和鈴木章發(fā)現(xiàn)的鈀催化交叉偶聯(lián)反應，為化學家們提供了一個更為精確有效的工具。

三位科學家發(fā)現(xiàn)的鈀催化交叉偶聯(lián)反應中都使用了金屬鈀作為反應的催化劑，當碳原子與鈀原子連在一起時，鈀原子喚醒了“懶惰”的碳原子，但又不至于使它太活潑，于是形成溫和的碳－鈀鍵，在反應過程中，鈀原子又可以把別的碳原子吸引過來，形成另一個金屬－碳鍵，此時兩個碳原子都連接在鈀原子上，它們的距離足夠接近而發(fā)生反應，生成新的碳－碳單鍵。

以下兩個反應式代表了典型的兩類鈀催化交叉偶聯(lián)反應。

上述兩個反應的催化劑都是零價的金屬鈀，都使用鹵代烴RX(或鹵代烴的類似物)作為親電偶聯(lián)試劑。區(qū)別在于兩個反應所選用的親核偶聯(lián)試劑，在反應(1)中，選用的是烯烴，反應(2)中則是一種有機金屬化合物R〃M(M為Zn，B，Al或Sn)。我們所熟知的赫克反應屬于反應(1)這一類的交叉偶聯(lián)反應，根岸反應和鈴木反應屬于反應(2)這一類。由于反應底物不同，三個反應的應用范圍和適用途徑也各不相同，下面對三位科學家在鈀催化交叉偶聯(lián)反應領域作出的主要貢獻進行簡單的介紹。

二、三位科學家的主要貢獻

1.赫克在鈀催化交叉偶聯(lián)反應領域的開拓性工作

赫克反應的發(fā)展過程可以追溯到20世紀60年代末。1968年赫克發(fā)現(xiàn)在室溫條件下甲基鈀鹵化物或苯基鈀鹵化物(RPdX;R=Me，Ph;X=鹵素)能夠與烯烴發(fā)生加成反應，加成得到的產(chǎn)物通過β－氫消除最終得到丙烯或苯乙烯。該反應在有機合成領域取得了突破性進展，實現(xiàn)了烯烴的芳基化和烷基化，制備反應見方程(3)。

在赫克早期的研究中，有機鈀化合物RPdX是由有機金屬汞化合物RHgX和二價鈀鹽反應生成，但大量有機金屬試劑的使用限制了此類反應的廣泛應用。

赫克反應是最早發(fā)現(xiàn)的鈀催化交叉偶聯(lián)反應，實際上，除了赫克教授以外，日本的有機化學家溝呂木勉等人于1971年發(fā)現(xiàn)零價鈀或者二價鈀可以催化碘苯與乙烯基化合物之間的偶聯(lián)反應，也為鈀催化偶聯(lián)反應的發(fā)現(xiàn)和進一步優(yōu)化作出了很大貢獻，因此赫克反應有時也稱為溝呂木－赫克反應。遺憾的是，溝呂木勉因患胰腺癌在1980年就英年早逝，未能看到這一“非常完美的結局”。

2.根岸英一發(fā)展了更加溫和的鈀催化交叉偶聯(lián)反應

在有機合成過程中，科學家們將碳原子連接在一起首選的方法就是把作為連接點的兩個碳原子活化。繼格氏試劑發(fā)現(xiàn)之后，科學家們在格林尼亞研究的基礎上，做了大量的鐵、鈷、鎳、銅等過渡金屬催化格氏試劑與有機鹵化物的交叉偶聯(lián)反應的研究工作。至1975年，Murahashi將該類反應的催化劑拓展至金屬鈀。這個時期，也有的研究者嘗試著將高活性的有機金屬化合物中的金屬換成鋰(格氏試劑為有機鎂化合物)。但不論格氏試劑還是有機鋰化合物，它們都比較活潑，與一般官能團都能反應，化學選擇性較低。因此，交叉偶聯(lián)反應中使用這些試劑來進行合成都不是最理想的。

同一時期，根岸英一開始了一系列的研究，力求尋找一種有機金屬化合物，使其在鈀催化下與有機鹵化物交叉偶聯(lián)反應時具有更高化學選擇性。他先后嘗試應用鋯、鋁、硼、錫、鋅等多種金屬來制備有機金屬化合物，1976年，他報道了在零價鎳、鈀配合物催化下，鋁有機化合物與鹵代烴能發(fā)生偶聯(lián)反應。之后，又陸續(xù)報道了鎳、鈀配合物催化鋅、鋯等有機化合物與鹵代烴之間的偶聯(lián)反應。其中有機鋅化合物作為親核偶聯(lián)試劑能比其它的有機金屬化合物獲得更高的產(chǎn)率，且反應條件較溫和，化學選擇性較高。與格氏試劑或者有機鋰化合物相比，使用這種有機鋅試劑時，允許反應底物的多種官能團存在不受影響。后來這類鋅、鋁、鋯等有機金屬化合物與鹵代烴之間的鈀催化偶聯(lián)反應成為另一種合成碳－碳單鍵的重要反應，人們稱它為“根岸英一反應”，反應通式如下:

后來，根岸英一和其他的一些研究者又做了許多對根岸英一反應的改進和優(yōu)化工作。這類反應不斷發(fā)展成熟，在目前天然產(chǎn)物的全合成中得到廣泛的應用。

3.鈴木章的進一步發(fā)現(xiàn)

在1978年，根岸英一在研究鈀催化偶聯(lián)反應時就已經(jīng)提到過，炔基硼化合物與有機鹵化物在鈀催化的情況下可以發(fā)生偶聯(lián)，由于不能高效地得到偶聯(lián)產(chǎn)物，他沒有進行更加深入的研究。1979年日本北海道大學的鈴木章教授與他的同伴在兩篇文章中報道，有機硼化合物在堿性條件下可以和乙烯基化合物或者芳基鹵化物發(fā)生鈀催化偶聯(lián)反應，如方程(6)。反應中加入了一定量的堿，通過堿與硼的配位，有機硼試劑被活化，反應在溫和的條件下就可以順利進行。

隨著研究的深入，該反應的底物逐漸擴展到烷基鹵化物。該反應在較弱的堿性條件下就可以實現(xiàn)，具有廣譜的官能團兼容性以及高的化學選擇性，且通常情況下有機硼化合物穩(wěn)定、無毒，因此，廣泛地應用于制藥工業(yè)。

三、鈀催化偶聯(lián)反應的應用

1.用于天然產(chǎn)物的合成研究

天然產(chǎn)物和生命活性物質(zhì)有著和自然界一樣復雜的組成和結構，而鈀催化交叉偶聯(lián)反應作為科學家們手中最高效和精確的合成工具，就像強力電焊機一樣，讓科學家們可以隨心所欲地復制和創(chuàng)造復雜有機分子。目前為止，已經(jīng)有百余種天然產(chǎn)物和生命活性物質(zhì)的合成過程中運用到赫克反應，根岸反應和鈴木反應也同樣有著較高頻率的使用。

紅豆杉屬植物中的一種復雜次生代謝產(chǎn)物——紫杉醇，是世界上應用最廣泛的抗癌藥物，最初從紫杉樹皮中提取得到。1995年，有研究者發(fā)表了對紫杉醇的全合成，其中分子內(nèi)八元環(huán)的形成是整個合成中最關鍵也是最困難的步驟，通過赫克反應，他精確地完成了該步驟(圖1)。

圖1 赫克反應在紫杉醇合成中的應用

Pumiliotoxin A是一種能影響神經(jīng)系統(tǒng)的有毒生物堿，由毒蛙的皮膚分泌產(chǎn)生。Pumiliotoxin A的全合成中一個關鍵步驟就用到了根岸偶聯(lián)反應(圖2)反應中的偶聯(lián)試劑選用的是一種含有β－H的烷基鋅化合物。

圖2 根岸反應在Pumiliotoxin A合成中的應用

最令人驚嘆的例子就是?？舅氐暮铣?。海葵毒素是一種從海洋生物中分離出來的毒性物質(zhì)，近些年的研究顯示，它有一定的藥用價值。?？舅胤肿訕O其龐大，堪稱有機化學界的“恐龍”，由129個碳原子，223個氫原子，3個氮原子和54個氧原子組成(如圖3)哈佛大學Kishi教授領導的研究小組經(jīng)過8年努力，于1989年完成了?？舅氐娜铣?，5年后，科學家們又對其合成方法進行了優(yōu)化改進，大大提高了產(chǎn)率，改進步驟中就用到了鈴木反應。

圖3 ?？舅?/p>

2.用于制藥工業(yè)

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前超過25%的制藥業(yè)化學合成都涉及到鈀催化交叉偶聯(lián)反應。赫克反應已經(jīng)用于抗炎藥萘普生和哮喘藥孟魯司特等的大規(guī)模生產(chǎn);根岸反應用于β－胡蘿卜素的合成，大大縮短了反應步驟，提高了反應效率;在結構高度復雜的抗生素——萬古霉素的合成中，鈴木反應發(fā)揮了重要的作用。

Archazolids是一個含有8個手性中心的大環(huán)內(nèi)酯，具有明顯的抑制癌細胞生長的活性。Menche等人第一次完成了Archazolids A的全合成。他們在溫和的條件下，運用了赫克反應較高立體選擇性地實現(xiàn)了雙烯的偶聯(lián)。

圖4 赫克反應在Archazolids A合成中的應用

一種海洋生物提取物hennoxazole A具有抗病毒的效用，其結構見圖5，箭頭所示位置是利用根岸反應將兩個碳原子相連接的。

圖5 根岸反應在hennoxazole A合成中的應用

從粘細菌中分離得到的埃皮霉素(Epothilone)是一類十六元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，它對乳腺癌和卵巢癌等八種惡性腫瘤都有很好的療效。相對抗癌明星紫杉醇，其抗腫瘤活性更好、水溶性更高、結構更簡單和毒副作用更低，在一系列皮埃霉素化合物的合成中，鈴木反應均占有重要的地位。圖6是Epothilone的一條合成路徑，其中間體化合物C的合成中，應用到了鈴木偶聯(lián)反應。

圖6 鈴木反應在埃坡霉素合成中的應用

3.用于新型材料合成

隨著鈀催化偶聯(lián)反應的進一步發(fā)展和成熟，材料化學領域也開始應用這一精準的合成工具來合成一些結構和組成更加復雜的新型材料。現(xiàn)如今，這一工具的應用與日俱增，已經(jīng)收獲累累碩果。大量的文獻報道了使用鈀催化偶聯(lián)反應合成高分子聚合物、功能性復雜分子。有機發(fā)光二極管OLED，具備輕薄、省電、構造簡單、成本低、可視角度大等優(yōu)良特性，在新型超薄優(yōu)質(zhì)顯示屏的開發(fā)上極具應用潛力，被視為21世紀最有前途的產(chǎn)品之一。其發(fā)光層中的有機材料是決定OLED元件光電特性表現(xiàn)的關鍵因素，而尋找更優(yōu)質(zhì)的有機材料也常常會用到鈀催化交叉偶聯(lián)反應。

四、展望

經(jīng)過近40年的發(fā)展，鈀催化交叉偶聯(lián)反應在大批科學家共同的努力下取得了巨大成就，為合成天然產(chǎn)物、復雜藥物分子、聚合物、功能材料、生命活性化合物等提供了高效、精致的工具，成為支撐制藥、材料化學、電子工業(yè)等現(xiàn)代工業(yè)文明的巨大力量，“鈀催化交叉偶聯(lián)反應”的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾化學獎也可謂是實至名歸。然而，對于這類反應的改進及思考從未停止，如何優(yōu)化條件使產(chǎn)生的副反應和副產(chǎn)物盡可能的少，怎樣的反應條件才能實現(xiàn)環(huán)境友好，怎樣才能把反應的成本降到最低，怎樣才能將更多的反應從實驗室走向化工廠……這些都是科學家們還在繼續(xù)努力探索的問題。鈀催化偶聯(lián)反應還將繼續(xù)影響著我們的生活，促進整個社會的進步和發(fā)展，也一定會有更加輝煌的前景。

［1］Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry，2010.

［2］胡躍飛，林國強.現(xiàn)代有機反應:金屬催化反應［P］.北京:化學工業(yè)出版社，2008.

［3］何仁，陶曉春，張兆國.金屬有機化學［P］.上海:華東理工大學出版社，2007.

［4］張韶光，張文雄.構建復雜有機分子的有力工具——2010年諾貝爾化學獎簡述.大學化學，2010，25(6).