林健，郝良純，王曄，霍彥，辛琪，李爽，顧敏

Wiskott-Aldrich綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)是一種少見(jiàn)的X連鎖隱性遺傳性疾病，以濕疹、血小板減少、聯(lián)合免疫缺陷為特征，多數(shù)在嬰幼兒期發(fā)病。1994年導(dǎo)致WAS的缺陷基因被克隆出來(lái)，其位于X染色體短臂著絲點(diǎn)周圍Xp11．22-23，該基因翻譯表達(dá)的蛋白質(zhì)稱為WASp[1]。本文報(bào)道1例特殊的基因突變。

1 病例資料

患兒男，4個(gè)月。以間斷腹瀉3個(gè)月，發(fā)熱、血小板減少2月余入院。1個(gè)月齡時(shí)，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，伴血絲便，“雙側(cè)肺炎”，住院10 d腹瀉未完全治愈。40余天時(shí)，體質(zhì)量不增，仍有腹瀉，再次住院，血小板計(jì)數(shù)約30×109/L，應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療，間斷輸注血漿。篩查過(guò)敏原，提示對(duì)牛奶、蛋白、玉米、面粉等10余種食物過(guò)敏，更換奶粉后，腹瀉癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，出院時(shí)血小板升至70×109/L，70余天后，再次發(fā)熱，巨細(xì)胞病毒DNA陽(yáng)性，再次住院治療，入院時(shí)肝功能異常，血小板計(jì)數(shù)為34×109/L。遺傳史：患兒舅舅于嬰兒期輸血過(guò)程中死亡，具體疾病不明確。查體：神志清楚，無(wú)貧血貌，口唇紅潤(rùn)，周身可見(jiàn)較多針尖樣出血點(diǎn)，壓之不退色，額頭及左肘部可見(jiàn)少量濕疹樣皮疹,腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下可及邊緣，心、肺及神經(jīng)系統(tǒng)未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞(4.2～18.5)×109/L，血紅蛋白89～109 g/L，血小板(7～48)×109/L，PCT 0.03～0.04 FL。CMV-IgM陽(yáng)性，CMV-DNA定量5.6×106copies/L(正常<1.0×106copies/L)。肝功能：AST 183～295 U/L，ALT 140～368 U/L。免疫學(xué)：總IgE 119 IU/mL，IgM 1.8 g/L，IgG 23.0 g/L，IgA 0.6 g/L；淋巴細(xì)胞亞群:總T細(xì)胞82.0%；T抑制毒細(xì)胞50.0%；T輔助細(xì)胞19.0%；Th/Ts 0.38；自然殺傷細(xì)胞14.39%；總B細(xì)胞4.1%。骨髓象：增生明顯活躍。無(wú)核細(xì)胞∶有核細(xì)胞1 000∶83，其中粒系占42.0%，紅系占21.2%，粒∶紅之比1.98∶1。粒系增生活躍，各階段比值呈核左移，可見(jiàn)原粒及腎形早幼粒細(xì)胞，部分粒細(xì)胞胞漿顆粒粗大、密集，可見(jiàn)空泡變性，可見(jiàn)分裂相；可見(jiàn)各階段嗜酸性粒細(xì)胞。紅系增生活躍,以中、晚幼紅細(xì)胞為主，可見(jiàn)直、間接分裂相。淋巴細(xì)胞占31.2%，其中幼淋巴細(xì)胞占2.4%。視全片見(jiàn)到巨核細(xì)胞146個(gè)，幼稚巨核細(xì)胞6個(gè)，顆粒型巨核細(xì)胞132個(gè)，裸核型巨核細(xì)胞8個(gè)，無(wú)產(chǎn)板巨核細(xì)胞，示巨核細(xì)胞產(chǎn)板不良，血小板少見(jiàn)。治療經(jīng)過(guò)：丙種球蛋白聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素治療療效不明顯，考慮WAS可能性大，采患兒及其母親、姐姐血送至香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院化驗(yàn)WASp基因,結(jié)果：患兒及母親WASp基因的第2個(gè)內(nèi)含子有1個(gè)從AG/GC到CG/GC的突變，IVS2-2A>C，Exon3剪切位點(diǎn)突變。姐姐WASp基因陰性。證實(shí)為WAS，前往香港大學(xué)進(jìn)行骨髓移植。

2 討論

WAS發(fā)病率估計(jì)在(1～10)/1 000 000，但似乎更高一些。具有特征性臨床表現(xiàn)：伴隨血小板體積減小的血小板減少癥，濕疹，由于免疫缺陷造成的反復(fù)感染，自身免疫表現(xiàn)和較高的惡性病發(fā)病率[2]。識(shí)別WAS基因分子缺陷，已經(jīng)將臨床疾病譜擴(kuò)大為：(1)慢性或間斷性X連鎖血小板減少癥(XLT)；(2)WAS的相對(duì)輕型；(3)由于髓細(xì)胞生成不良導(dǎo)致的X連鎖中性粒細(xì)胞減少癥。病理生理學(xué)機(jī)制關(guān)系到由于WASp的缺陷或失調(diào)的活性而造成在造血細(xì)胞中肌動(dòng)蛋白聚合作用的缺陷。疾病的嚴(yán)重程度是多種多樣的，某種程度上可以通過(guò)基因型來(lái)預(yù)測(cè)。

WAS基因的突變導(dǎo)致了三個(gè)特征的表型：經(jīng)典的WAS三聯(lián)征；較輕的變型XLT；先天性的X連鎖中性粒細(xì)胞減少癥，無(wú)任何WAS及XLT的臨床特征。大部分突變?yōu)殄e(cuò)義突變，繼發(fā)于連接位置突變，短缺失，無(wú)意義突變。插入、復(fù)雜突變、以及大的缺失是不常見(jiàn)的。168C>T；290C>N/291G>N和IVS6+5>a持續(xù)地發(fā)生在WASp陽(yáng)性的輕型(XLT)的患者中。而665c>T；IVS8+1 g>n和IVS8+1至+6del gtga突變?cè)赪ASp白陰性的有顯著臨床特征的WAS患者中[2]。

本病例經(jīng)文獻(xiàn)檢索該突變未見(jiàn)于多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(kù)，目前臨床意義不明。

治療策略從保守治療變化到通過(guò)同種異體造血干細(xì)胞移植和潛在的體細(xì)胞基因治療[3]。

早期診斷之后進(jìn)行有效的預(yù)防與治療非常重要。嬰兒期應(yīng)預(yù)防卡氏孢子蟲感染。對(duì)于蛋白質(zhì)和多聚糖抗原的抗原抗體反應(yīng)缺失，所以所有經(jīng)典的WAS雖然IgG水平可能正常也建議預(yù)防性應(yīng)用足夠治療量的丙種球蛋白。如果感染存在，應(yīng)當(dāng)考慮給予抗生素治療。不建議使用活疫苗。播散性的病毒感染，尤其是皰疹病毒，可能非常嚴(yán)重，需要非常積極的治療。需要積極治療嚴(yán)重濕疹，包括局部類固醇激素，如果必要，可以應(yīng)用短期的全身激素治療。許多自身免疫的現(xiàn)象(尤其是血液惡血質(zhì))表現(xiàn)為被自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆所驅(qū)使，可能對(duì)CD20抗原靶向作用的單克隆抗體(利妥昔單抗)有反應(yīng)。輸注血小板應(yīng)用于治療活動(dòng)性出血，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的出血或胃腸道的出血。大多數(shù)患者不會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的出血，除非在外傷的情況下，或是血小板減少癥被自身免疫反應(yīng)加重。血液制品最好是經(jīng)過(guò)輻照的，而且應(yīng)該是巨細(xì)胞病毒陰性的，而且可能HLA相合的。對(duì)于提高血小板，脾切除通常是有效的，但考慮到預(yù)防接種及終身預(yù)防應(yīng)用抗生素，通常很謹(jǐn)慎地切除脾臟。對(duì)于WAS唯一有效的治療是造血干細(xì)胞移植，與HLA相合的家庭成員或無(wú)關(guān)供者，或部分相合的臍帶血供者的移植取得了較好的效果，但其他供者效果并不理想[4]。正在進(jìn)行自身基因治療試驗(yàn)。

[1] Ochs HD，Thrashe AJ．The Wiskott-Aldrich syndrome[J]．J Allergy Clin Immu，2006，117(4)：725-738．

[2] Bosticardo M，Marangoni F，Aiuti A，et al．Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome[J]．Blood，2009，113(25)：6288-6289．

[3] Mahlaoui N，Pellier I，Mignot C，et al．Characteristics and outcome of early-onset,severe forms of Wiskott-Aldrich syndrome[J]．Blood，2013，121(9)：1510-1516．

[4] Moratto D，Giliani S，Bonfim C，et al．Long-term outcome and lineage-specific chimerism in 194 patients with Wiskott-Aldrich syndrome treated by hematopoietic cell transplantation in the period 1980/2009：an international collaborative study[J]．Blood，2011，118(6)：1675-1678．

(收稿日期：2014-02-19)