參與救治一例連續(xù)腎臟替代治療合并大出血病人的體會(huì)

徐 航，唐無忌，李波霞，王文公，葛衛(wèi)紅

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室，南京 210009；3.蘭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科，蘭州 730000；4.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院心胸外科，南京 210008)

連續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)中管路凝固不但會(huì)影響濾過效果，而且可能激發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，因此抗凝方案影響血濾的效率、出血、管路凝固和管路壽命[1]。低分子肝素是臨床經(jīng)常選用的抗凝藥物，與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合后主要抑制凝血因子Ⅹa/Ⅱa，與普通肝素相比有許多優(yōu)勢(shì)：量效關(guān)系較穩(wěn)定，半衰期延長(zhǎng)，肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)的發(fā)生明顯減少，已廣泛應(yīng)用于心血管疾病及深靜脈血栓的預(yù)防和治療。本文以一例慢性腎病5期搭橋術(shù)后病人，來分析其CRRT抗凝的相關(guān)問題。

1 病例資料

病人，男，49歲，因“劍突下不適4 d”入住南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，體重66 kg，身高174 cm。入院診斷：(1)急性非ST段抬高型心肌梗死；(2)心功能Ⅲ級(jí)(Killip分級(jí))；(3)2型糖尿??；(4)慢性腎臟病5期。入院查體：體溫36.5 ℃，心率104次/min，呼吸30次/min，血壓150/89 mm Hg，入院后完善術(shù)前檢查，于2013-11-18在全麻、非體外循環(huán)下行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)。術(shù)后常規(guī)給予營(yíng)養(yǎng)支持、阿司匹林腸溶片抗血小板、阿托伐他汀鈣片調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊等治療。病人于2013-12-12晚突發(fā)呼吸、心跳驟停，經(jīng)積極床旁搶救，行胸腔穿刺引流后恢復(fù)生命體征。當(dāng)日檢查腎功能：尿素氮20.6 mmol/L，肌酐409 μmol/L，K+4.72 mmol/L；血紅蛋白(Hb)79 g/L；凝血酶原時(shí)間(PT) 13.5 s，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)58.4 s，凝血酶時(shí)間(TT)16.7 s。2013-12-14行CRRT并采用低分子肝素4100 IU，qd，ih抗凝。2013-12-15病人出現(xiàn)右側(cè)大量血性胸腔積液(2650 ml)， Hb 56 g/L； PT 19.5 s，APTT 不凝，TT 不凝。當(dāng)日21:00，凝血因子反應(yīng)時(shí)間(肝素酶杯)[R(K)] 129.2 min，提示肝素類抗凝藥物過量，應(yīng)用肝素酶后，凝血因子反應(yīng)時(shí)間(普通杯)[R(H)]9.6 min，最大振幅(MA)48.9 mm，血栓彈力圖(TEG)提示：血小板功能降低，其他未見異常。臨床藥師建議：停用阿司匹林腸溶片和低分子肝素，給予魚精蛋白注射液(按1 mg拮抗100 IU低分子肝素劑量給藥)，4 h后復(fù)查。2013-12-16凌晨停止CRRT，復(fù)查Hb 82 g/L； R(K) 11.7 min，R(H) 10.2 min，兩者無明顯差異，提示無肝素影響，應(yīng)用肝素酶后MA 48.4 mm，提示凝血因子功能和血小板功能輕度降低，其他未見異常；APTT 49.2 s。繼續(xù)引流并輸注血漿及血小板。2013-12-17行胸腔鏡下剖胸探查術(shù)，清除胸腔內(nèi)積血及血塊等。術(shù)后病人恢復(fù)可，2013-12-19再次啟動(dòng)CRRT，未使用抗凝劑，病人于術(shù)后55 d病情好轉(zhuǎn)后出院。

2 分析和討論

2.1 病人發(fā)生出血的原因分析 首先，該病人經(jīng)歷了心臟大血管手術(shù)，術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)較高，且其既往史中沒有可能引發(fā)出血的相關(guān)病史；其次，由于該病人術(shù)后需要接受抗凝治療，阿司匹林和低分子肝素的使用會(huì)加重其發(fā)生活動(dòng)性出血的可能性，且低分子肝素需通過腎臟消除，病人屬于腎臟衰竭5期，因而可能造成低分子肝素在其體內(nèi)蓄積導(dǎo)致作用效果延長(zhǎng)。也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)病人缺乏凝血因子、血容量下降或使用肝素類藥物抗凝時(shí)，其凝血因子反應(yīng)時(shí)間(R)會(huì)延長(zhǎng)[2]。該病人的R(K) 129.2 min，R(H) 9.6 min，提示其可能存在肝素抗凝過量；病人在兩次皮下注射低分子肝素后，Hb從79 g/L降至56 g/L，文獻(xiàn)報(bào)道兩次Hb相差>20 g/L即可判斷為大出血[3]，且其右側(cè)胸腔出現(xiàn)大量血性積液(2650 ml)。綜上可推斷病人發(fā)生出血是抗凝過量導(dǎo)致的。

2.2 抗凝過量的處理 對(duì)于一般抗凝過量病人，首先應(yīng)立即停用所有抗凝藥物，糾正病人的凝血功能異常。針對(duì)低分子肝素過量導(dǎo)致的出血，根據(jù)美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)在2012年Chest雜志上公布的第9版《抗栓治療及預(yù)防血栓形成指南》(ACCP9)推薦，可以給予硫酸魚精蛋白用于逆轉(zhuǎn)低分子肝素的抗凝效應(yīng)，但文中同時(shí)指出，僅有少量的體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型證明硫酸魚精蛋白能逆轉(zhuǎn)低分子肝素的抗凝效應(yīng)，且僅能部分逆轉(zhuǎn)。目前也沒有人體試驗(yàn)證明硫酸魚精蛋白對(duì)于低分子肝素引發(fā)出血的病人有益。針對(duì)該病人情況，臨床藥師首先建議醫(yī)師使用魚精蛋白來中和低分子肝素的抗凝效應(yīng)；其次可以給予一些新鮮的冰凍血漿，既補(bǔ)充血容量又可以補(bǔ)充一些病人缺乏的凝血因子，如Ⅹa等；最后，等病人出血情況得到控制，再行CRRT時(shí)應(yīng)更換抗凝方案，以避免再次發(fā)生出血。就本例病人而言，其剛完成冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后不到1個(gè)月，且在服用阿司匹林腸溶片進(jìn)行抗血小板治療，因此病人在發(fā)生出血后，臨床藥師建議醫(yī)師停用阿司匹林腸溶片，并且輸注魚精蛋白來糾正病人的凝血功能，同時(shí)建議醫(yī)師給病人做血栓彈力圖(TEG)檢查，因?yàn)獒t(yī)院并無抗Ⅹa因子監(jiān)測(cè)，而TEG恰好能反映肝素類藥物對(duì)人體的影響和病人實(shí)時(shí)的凝血狀態(tài)，對(duì)病人進(jìn)行出血治療時(shí)，可以根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果隨時(shí)調(diào)整出血治療方案，保證療效的同時(shí)防止魚精蛋白過量導(dǎo)致的中毒。

2.3 CRRT病人使用抗凝劑的評(píng)價(jià) 臨床上最常用于CRRT的抗凝劑為肝素，其價(jià)格便宜，監(jiān)測(cè)方便，有拮抗劑魚精蛋白，因此使用較為安全，但是容易引發(fā)出血。低分子肝素相對(duì)于肝素來說抗凝效果更容易預(yù)測(cè)，出血不良反應(yīng)發(fā)生率更低。目前低分子肝素用于CRRT抗凝的研究報(bào)道較少，3個(gè)小型隨機(jī)試驗(yàn)表明，固定劑量的依諾肝素在CRRT中的抗凝效果和普通肝素一樣但并不優(yōu)于普通肝素[4]。僅有Joannidis等[5]的一項(xiàng)交叉試驗(yàn)顯示，在CRRT中依諾肝素抗凝效果和花費(fèi)優(yōu)于普通肝素(首先給予負(fù)荷劑量0.15 mg/kg，維持劑量0.05 mg·kg-1·h-1，使抗凝血因子Ⅹa活性在0.25～0.30 IU/ml，濾器平均使用時(shí)間分別為30.6vs21.7 h,P=0.02)，但是低分子肝素主要通過腎臟代謝消除，所以對(duì)于腎功能衰竭的病人可能在體內(nèi)蓄積，造成半衰期延長(zhǎng)。本例病人屬于重度腎功能不全，ExTRACT-TIMI 25試驗(yàn)證明，對(duì)于重度腎功能不全病人(腎小球?yàn)V過率<30 ml/min)，劑量調(diào)整的依諾肝素組出血發(fā)生率明顯高于肝素組(5.7%vs2.8%)[6]。楊傳英等[7]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，腎小球?yàn)V過率<60 ml/min的病人使用依諾肝素發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，且調(diào)整劑量對(duì)出血發(fā)生率沒有顯著影響。該病人剛行大血管手術(shù)且正在使用阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療，出血風(fēng)險(xiǎn)較高，所以臨床藥師認(rèn)為本例病人使用低分子肝素作為CRRT抗凝劑并不合適。

2.4 該病人合適的CRRT抗凝方案 首先，該病人曾行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，術(shù)后需要抗血小板治療以預(yù)防心肌梗死，其次該病人重度腎功能衰竭，需行CRRT以改善腎功能，行CRRT時(shí)也需要抗凝以保證體外管路及濾器的通暢。因此該病人的抗凝難點(diǎn)在于如何同時(shí)保證抗血小板治療和CRRT抗凝的有效性，且不發(fā)生出血、濾器或管路堵塞等不良事件。由于病人抗血小板治療的必要性，可以根據(jù)其病理生理狀況調(diào)整CRRT抗凝方案，因高出血風(fēng)險(xiǎn)包括近期手術(shù)、活檢或其他侵入性操作，活動(dòng)性胃腸道出血，顱內(nèi)或肺損傷等不能采用全身抗凝的病人可選用其他降低管路栓塞的方法。2010年《ICU中血液凈化的應(yīng)用指南》中指出，高出血風(fēng)險(xiǎn)病人的CRRT建議局部抗凝，如無局部抗凝條件可采用非抗凝策略。由于行CRRT治療的病人治療時(shí)間一般均超過24 h，所以選擇枸櫞酸作為體外抗凝劑，但是由于目前國(guó)內(nèi)外并無統(tǒng)一的枸櫞酸抗凝方案，所以各家醫(yī)院抗凝方案有所差別。本院心胸外科ICU采用在體外循環(huán)的動(dòng)脈端輸注8%枸櫞酸的方式。枸櫞酸能夠絡(luò)合血液中的鈣離子，使管路中鈣離子濃度維持在0.25～0.35 mmol/L[8]，這樣病人的凝血系統(tǒng)在濾器和管路中不能激活，從而預(yù)防血液在濾器和管路中凝固，延長(zhǎng)CRRT的治療時(shí)間，提高其治療效果。同時(shí)在病人體外循環(huán)的靜脈端輸注氯化鈣以補(bǔ)充被枸櫞酸絡(luò)合的鈣離子，使回到病人體內(nèi)的血液凝血功能恢復(fù)正常。整個(gè)抗凝過程僅局限于體外，這樣可以保持濾器和管路中的抗凝效果，且有研究表明枸櫞酸鈉不會(huì)影響病人的血小板[9]，所以該方案對(duì)于此例病人來說是很好的選擇。Morabito等[10]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于心臟術(shù)后合并重度腎功能不全的危重病人采用低濃度(12 mmol/L)的枸櫞酸鈉局部抗凝與肝素組相比可減少出血事件，延長(zhǎng)管路壽命，管路及機(jī)體的鈣離子濃度易于保持，可減少補(bǔ)充次數(shù)。無局部抗凝條件可采用非抗凝策略，高出血風(fēng)險(xiǎn)的病人進(jìn)行無抗凝劑CRRT，應(yīng)注意用肝素生理鹽水預(yù)沖管路、置換液前稀釋和高血流量(200～300 ml/min)，以減少凝血可能。采用無抗凝策略與低劑量肝素相比，既不影響管路壽命，又不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[11]。但是由于本例病人為大出血后，考慮到其有重度腎功能衰竭且因失血導(dǎo)致血液中的凝血因子大量喪失，臨床藥師建議再次CRRT時(shí)采用無抗凝策略較局部用枸櫞酸鈉抗凝更為安全。

3 總 結(jié)

CRRT主要用于伴有急性腎功能衰竭的重癥病人透析替代治療，抗凝對(duì)于維持CRRT效果有決定性作用，尤其是一些感染或高出血風(fēng)險(xiǎn)病人在選擇抗凝劑時(shí)要更加謹(jǐn)慎。對(duì)于這些特殊病人可優(yōu)先選擇局部抗凝，無局部抗凝條件時(shí)，可采用非抗凝策略。在制定CRRT抗凝方案時(shí)應(yīng)該綜合考慮病人具體病理生理狀態(tài)、病人的抗凝難點(diǎn)和側(cè)重點(diǎn)，這樣才能保證其抗凝的有效性和安全性。臨床藥師在參與CRRT抗凝方案的制定時(shí)，應(yīng)當(dāng)首先考慮病人是否合并高危出血風(fēng)險(xiǎn)，如機(jī)械通氣、凝血功能障礙、重大手術(shù)(手術(shù)時(shí)間>4 h)、嚴(yán)重創(chuàng)傷及重度肝、腎衰竭等。若無嚴(yán)重出血危險(xiǎn)因素則可以考慮推薦醫(yī)師使用肝素進(jìn)行常規(guī)抗凝，期間密切監(jiān)測(cè)病人的凝血及血小板功能，以盡量避免出血事件或肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生，也可以推薦醫(yī)師使用低分子肝素或局部抗凝方式進(jìn)行抗凝。而對(duì)于合并高危因素的病人，根據(jù)美國(guó)2012KidneyDisease：ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)ClinicalPracticeGuidelines推薦，對(duì)枸櫞酸無禁忌的病人使用局部枸櫞酸鈉抗凝策略作為CRRT的抗凝方式，具體的抗凝方案可根據(jù)病人的實(shí)際情況和文獻(xiàn)來制定，期間應(yīng)建議醫(yī)師密切監(jiān)視病人的血?dú)夤δ埽P(guān)注血鈣及酸堿基的改變，以免發(fā)生枸櫞酸蓄積中毒。此外，除了常規(guī)關(guān)注病人的抗凝方案外，還應(yīng)密切注意病人在行CRRT期間其他合并用藥，因?yàn)镃RRT有可能對(duì)病人所使用藥物的清除速率產(chǎn)生影響，從而改變藥物在體內(nèi)的代謝過程，造成對(duì)藥效的影響。若查閱文獻(xiàn)或資料發(fā)現(xiàn)CRRT對(duì)病人某一項(xiàng)藥物治療有影響，應(yīng)建議醫(yī)師改用藥效類似且不受CRRT影響的藥物。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Amanzadeh J,Reilly R F Jr.Anticoagulation and continuous renal replacement therapy[J].Semin Dial,2006,19(4):311-316.

[2]Beijering R J,ten Cate H,Nurmohamed M T,etal.Anticoagulants and extracorporeal circuits[J].Semin Thromb Hemost,1997,23(2):225-233.

[3]Schulman S,Kearon C, Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients[J].J Thromb Haemost,2005,3(4): 692-694.

[4]van der Voort P H,Gerritsen R T,Kuiper M A,etal.Filter run time in CVVH: pre-versuspost-dilution and nadroparinversusregional heparin-protamine anticoagulation[J].Blood Purif,2005,23(3):175-180.

[5]Joannidis M,Kountchev J,Rauchenzauner M,etal.Enoxaparinversusunfractionated heparin for anticoagulation during continuous veno-venous hemofiltration:a randomized controlled crossover study[J].Intensive Care Med,2007,33(9):1571-1579.

[6]Lim W. Low-molecular-weight heparin in patients with chronic renal insufficiency[J].Intern Emerg Med,2008,3(4):319-323.

[7]楊傳英,鄭 磊,李淑珍,等.腎功能不全患者應(yīng)用依諾肝素時(shí)的出血風(fēng)險(xiǎn)Meta分析[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2013,33(3):246-250.

Yang ChuanYing,Zheng Lei,Li ShuZhen,etal.Meta analysis of hemorrhage risk of renal insufficient patients received enoxaparin[J].Chin Hosp Pharm J,2013,33(3):246-250.In Chinese.

[8]龔德華,季大璽.枸櫞酸三鈉抗凝在血液凈化中的應(yīng)用[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2003,12(3):286-289.

Gong DeHua,Ji DaXi.Application of sodium citrate anticoagulation in blood purification[J].J Nephrol Dialy Transplant,2003,12(3):286-289.In Chinese.

[9]Betjes M G,van Oosterom D,van Agteren M,etal. Regional citrateversusheparin anticoagulation during veno-venous hemofiltration in patients at low risk for bleeding: similar hemofilter survival but significantly less bleeding[J].J Nephrol,2007,20(5):602-608.

[10]Morabito S,Pistolesi V,Tritapepe L,etal.Regional citrate anticoagulation in cardiac surgery patients at high risk of bleeding: a continuous veno-venous hemofiltration protocol with a low concentration citrate solution[J].Crit Care,2012,16(3): R111.

[11]Schwab S J,Onorato J J,Sharar L R,etal.Hemodialysis without anticoagulation. One-year prospective trial in hospitalized patients at risk for bleeding[J].Am J Med,1987,83(3):405-410.