譚云輝，馮 麗，陳 熙，徐圣君，黃曉芳

(成都市第五人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 611130)

延長美羅培南給藥時間治療膿毒性休克療效觀察

譚云輝，馮 麗，陳 熙，徐圣君，黃曉芳

(成都市第五人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 611130)

目的探討延長美羅培南給藥時間法治療膿毒性休克的療效。方法選擇2012年1月至2014年3月被診斷為膿毒性休克的ICU住院患者143例，治療前按隨機(jī)數(shù)字法分為延長時間組71例，常規(guī)給藥組72例，延長時間組患者采用美羅培南1 g，靜脈滴注，q8h，每次以輸液泵控制輸注時間為3 h；常規(guī)給藥組患者采用美羅培南1 g，靜脈滴注，q8h，每次以輸液泵控制輸注時間為30 min。其他治療方法相同。觀察兩組患者的機(jī)械通氣時間、抗生素使用天數(shù)、ICU住院時間、降鈣素原(PCT)水平、APACHEⅡ評分、不良反應(yīng)及28 d病死率。結(jié)果延長時間組抗生素使用天數(shù)[(8.4±2.3)d vs(12.1±2.2)d]、ICU住院時間[(9.5±2.2)d vs(12.4±2.1)d]及28 d病死率(11.27%vs 16.67%)優(yōu)于常規(guī)給藥組(P＜0.05)，且降鈣素原(PCT)水平、APACHEⅡ評分改善更大(P＜0.05)，機(jī)械通氣時間及不良反應(yīng)發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論在相同劑量下，采用延長給藥時間方法，可使美羅培南治療膿毒性休克的療效更佳。

美羅培南；膿毒性休克；延長;輸注時間

嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者病死率高達(dá)30%～60%，發(fā)病率11%～15%，并且以每年1.5%的速度增加[1]。早期、合理的經(jīng)驗性抗感染治療是提高患者生存率的基石。然而隨著產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌等多重耐藥菌株(MDRO)的日益增多以及抗菌藥物種類的限制，使經(jīng)驗性抗生素選擇面臨巨大挑戰(zhàn)。美羅培南為時間依賴性抗菌藥物，評價其療效的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)(PK/PD)指標(biāo)為體內(nèi)抗菌藥物血藥濃度大于最低抑菌濃度(MIC)的時間(即T＞MIC時間)，而延長輸注時間是增加T＞MIC時間的有效手段之一。本研究應(yīng)用蒙特卡洛模型計算[2-3]，對膿毒性休克患者實(shí)施美羅培南常規(guī)30 min及延長為3 h優(yōu)化治療，比較兩種給藥模式的差異，探討重癥感染應(yīng)用美羅培南的最佳給藥方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2014年3月被診斷為膿毒性休克的ICU初始治療住院患者143例。排除對碳青酶烯類抗菌藥物有過敏史的患者。剔除用藥開始后病原學(xué)提示對本藥天然耐藥而換用其他抗菌藥物者，以及研究期間因任何原因不能完成治療和無法評價療效者。

1.2 方法 治療前按隨機(jī)數(shù)字法分為兩組。延長時間組患者71例，其中男性32例，女性39例，平均年齡(61.5±4.7)歲；常規(guī)給藥組患者72例，其中男性34例，女性38例，平均年齡(60.8±5.3)歲。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、入ICU的病情嚴(yán)重程度(APACHEⅡ評分)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。延長時間組采用美羅培南1 g，靜脈滴注，q8h，每次以輸液泵控制輸注時間為3 h；常規(guī)給藥組患者采用美羅培南1 g，靜脈滴注，q8h，每次以輸液泵控制輸注時間為30 min。合并腎功能障礙者則根據(jù)肌酐清除率(Ccr)調(diào)整用量，其他治療方法兩組相同。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療后的機(jī)械通氣時間、抗生素使用天數(shù)、ICU住院時間、降鈣素原(PCT)水平、APACHEⅡ評分、不良反應(yīng)發(fā)生率及28 d病死率的差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSSl3.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的機(jī)械通氣、抗生素使用及ICU住院時間比較 延長時間組抗生素使用時間和ICU住院時間明顯低于常規(guī)給藥組(P＜0.05)，而機(jī)械通氣時間兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的機(jī)械通氣、抗生素使用及ICU住院時間比較(d，)

表1 兩組患者的機(jī)械通氣、抗生素使用及ICU住院時間比較(d，)

71 72延長時間組常規(guī)治療組t值P值6.4±3.5 6.9±3.1 0.7873 0.7031 8.4±2.3 12.1±2.2 3.5124 0.0152 9.5±2.2 12.4±2.1 3.2415 0.0187

2.2 兩組患者治療前后的PCT、APACHEⅡ評分比較 兩組治療前的PCT和APACHEⅡ評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后PCT和APACHEⅡ評分均明顯下降(P＜0.05)。延長時間組PCT和APACHEⅡ評分改善明顯優(yōu)于常規(guī)給藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的PCT、APACHEⅡ評分比較()

表2 兩組患者治療前后的PCT、APACHEⅡ評分比較()

71 72延長時間組常規(guī)治療組t值P值12.6±4.2 12.2±3.9 0.6216 0.8625 0.85±0.2 2.61±1.1 2.3513 0.0325 28.2±4.4 27.4±4.6 0.9344 0.5741 9.6±4.1 14.6±3.8 4.2614 0.0106

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及28 d病死率的比較 患者28 d病死率延長時間組為11.27%(8/71)，低于常規(guī)給藥組的16.67%(12/72)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.2131，P=0.0125)，不良反應(yīng)發(fā)生率延長時間組為2.82%(2/71)，常規(guī)治療組為4.17%(3/72)，

3 討論

目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者生存率的改善與診斷后1 h內(nèi)被給予有效的抗菌藥物治療密切相關(guān)[4-6]，當(dāng)疑有MDRO，往往采用廣譜抗生素或聯(lián)合用藥來加強(qiáng)病原菌覆蓋。Edwards等[7]的一項薈萃分析表明，對于嚴(yán)重的病原菌感染，美羅培南在臨床療效和細(xì)菌清除效果方面均優(yōu)于亞胺培南/西司他丁，而不良反應(yīng)明顯減少，因此對ICU膿毒性休克患者的初始治療，美羅培南有重要的臨床價值。

膿毒性休克患者，由于大量液體輸注、體重改變、白蛋白下降、水腫、低血細(xì)胞容積及毛細(xì)血管滲透性增加等因素導(dǎo)致藥物在患者體內(nèi)的分布容積、藥物清除半衰期及藥物清除率改變[8]，要提高抗菌療效，需要根據(jù)藥物PK/PD的變化，調(diào)整給藥方案。美羅培南為時間依賴性抗菌藥物，其藥效學(xué)與游離藥物濃度超過MIC的時間百分比密切相關(guān)，此類藥物的給藥目標(biāo)是盡量延長藥物濃度超過MIC的時間。我們在應(yīng)用蒙特卡羅模擬分析美羅培南的不同給藥方案時，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)給藥方案相比，延長輸注和持續(xù)輸注能明顯增加在MIC之上的時間。Lomaestro等[3]發(fā)現(xiàn)美羅培南1.0 g/次、1次/8 h、每次持續(xù)輸注3 h的給藥方案，對于常見的耐藥病原菌所致的醫(yī)院感染可以達(dá)到接近最大的細(xì)菌學(xué)療效，這一點(diǎn)對膿毒性休克患者經(jīng)驗性抗感染治療尤為重要。3 h輸注既可以保證血藥濃度、增加T＞MIC時間，又可以保證藥液在室溫下的穩(wěn)定性以及臨床使用的方便[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，美羅培南延長輸注時間組患者平均PCT和APACHEⅡ評分改善的幅度更大，而抗生素的使用時間、ICU住院時間均低于常規(guī)給藥組，提示通過延長輸注時間，增加血藥濃度大于MIC的時間百分比，可以加速病原菌的清除，提高抗菌療效，從而縮短抗生素的療程及患者在ICU的治療時間。兩組患者機(jī)械通氣時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明延長美羅培南輸注時間不能縮短機(jī)械通氣時間。但在分析兩組死亡患者時發(fā)現(xiàn)，常規(guī)給藥組患者病情進(jìn)展快，存活時間短，導(dǎo)致機(jī)械通氣時間短于延長時間組，明顯影響兩組患者平均機(jī)械通氣時間的對比結(jié)果。將兩組患者平均機(jī)械通氣時間改為兩周內(nèi)非機(jī)械通氣時間進(jìn)行比較，延長時間組平均兩周內(nèi)非機(jī)械通氣時間明顯大于常規(guī)給藥組(P=0.020 5)，提示美羅培南延長3 h輸注有益于肺部感染的控制及呼吸衰竭的糾正，而縮短呼吸支持的時間。比較兩組患者28 d病死率發(fā)現(xiàn)，延長時間組患者28 d病死率明顯低于常規(guī)給藥組(P=0.012 5)，美羅培南延長3 h輸注能降低膿毒性休克患者的病死率。分析膿毒性休克患者的病原菌負(fù)荷高，而延長3 h輸注增加了血藥濃度大于MIC的時間，加速病原菌的清除，從而使患者血流動力學(xué)穩(wěn)定性得到更快的恢復(fù)，繼而改善生存率。本研究中兩組患者的藥物不良反應(yīng)皆輕微，無需停止用藥，且兩組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.820 7)。

綜上所述，美羅培南用于膿毒性休克的初始治療是安全有效的，且延長輸注時間為更優(yōu)的給藥方案，可作為臨床的經(jīng)驗治療方案。

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Clinical efficacy of extending infusion time of meropenem in the treatment of septic shock.

TAN Yun-hui,FENGLi,CHEN Xi,XU Sheng-jun,HUANG Xiao-fang.

Department of Critical Care Medicine,the Fifth People's Hospital of Chengdu,Chengdu 611130,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of extending infusion time of meropenem in the treatment of septic shock.MethodsOne hundred and forty-three hospitalized patients with septic shock in Intensive Care Unit from Jan.2012 to Mar.2014 were enrolled.Before treatment,the patients were randomly divided into two groups.Extended time group(n=71)was treated with 1 g meropenem,q8h,intravenous infusion,and each infusion pump was within 3 h.Conventional treatment group(n=72)was treated with 1 g meropenem,q8h intravenous infusion,and each infusion pump was within 30 min.The mechanical ventilation time,time of antibiotic use,length of ICU stay,APACHEⅡscore,serum procalcitonin level,adverse reactions and 28 d mortality in the two groups were observed.ResultsTime of antibiotic use[(8.4±2.3)d vs(12.1±2.2)d],length of ICU stay[(9.5±2.2)d vs (12.4±2.1)d],28 d mortality(11.27%vs 16.67%),APACHEⅡscore and serum procalcitonin level reduction in the extended time group were significantly better than those in the conventional treatment group(P＜0.05).The incidence of adverse reactions and mechanical ventilation time did not show significant difference between the two groups(P＞0.05).ConclusionExtending infusion time of meropenem is superior to conventional treatment and should be recommended as empirical therapy against septic shock.

Meropenem;Septic shock;Extending;Infusion time

R631+.4

A

1003—6350（2014）24—3622—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.24.1413

2014-06-09)

譚云輝。E-mail：792090256@qq.com