劉信平，聶光華，王 艷

（湖北民族學(xué)院化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院湖北省湖北民族學(xué)院生物資源保護(hù)與利用重點實驗室，恩施，445000）

1 引 言

抗癌特效藥紫杉醇因資源嚴(yán)重短缺、水溶性太差，臨床中存在諸多弊端，拓寬資源供應(yīng)、尋找高效低毒的新型紫杉醇類擬藥刻不容緩，化學(xué)半合成法成為當(dāng)前乃至今后相當(dāng)長時間內(nèi)紫杉醇類擬藥研發(fā)熱點，而對紫杉醇C13側(cè)鏈進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾改造是當(dāng)前半合成研發(fā)的重點課題之一.如Ojima研究組合成了對C-3’修飾的奧蘭索已進(jìn)入臨床試驗階段［1］.Sang-H.L 等 用SH 取 代C-2’位［2］，Gunda I.Georg 等用呋喃和吡啶取代C-3’位的Ph［3］；目前的半合成實驗研究報道相對較多，但從微觀層面研究其結(jié)構(gòu)性能尚未見報道.為了更好促進(jìn)對C13側(cè)鏈結(jié)構(gòu)改造、修飾，得到有效的紫杉醇類擬藥，了解其分子離子的微觀結(jié)構(gòu)及其性能是必要的.本文用量子力學(xué)理論計算方法［4，5］，得到了C13側(cè)鏈分子離子的微觀結(jié)構(gòu)及性能、前線分子軌道特征，并認(rèn)證了其IR 光譜圖，為更進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾改造提供必要的理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ).

2 計算方法

本文全部計算用Gaussian09 程序包，采取B3LYP方法，6-31+G＊水平基組對所選體系進(jìn)行了幾何全優(yōu)化、NBO 計算、頻率計算等，收斂精度取程序內(nèi)定值.為討論方便，用M 代表C13側(cè)鏈.

3 結(jié)果與分析

3.1 幾何結(jié)構(gòu)優(yōu)化及自然原子電荷分析

用不同的初始構(gòu)型對所選體系結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化及頻率計算，振動分析表明，所得的優(yōu)化構(gòu)型對應(yīng)勢能面上能量最小點（即無虛頻振動頻率），Mn（n=0，1，-1）體系都具有一定的穩(wěn)定性，且穩(wěn)定平衡結(jié)構(gòu)基態(tài)的電子狀態(tài)為：M 是2A，M+為：3A，M-為：1A，結(jié)構(gòu)圖及其相關(guān)結(jié)構(gòu)參數(shù)如圖1～3和表1所示.

圖1 M（2 A）優(yōu)化結(jié)構(gòu)圖Fig.1 The optimized structures of M（2 A）

圖2 M+（3 A）優(yōu)化結(jié)構(gòu)圖Fig.2 The optimized structures of M+（3 A）

圖3 M-（1 A）優(yōu)化結(jié)構(gòu)圖Fig.3 The optimized structures of M-（1 A）

由表1可知，Mn（n=0，1，-1）穩(wěn)定構(gòu)型的能量EM-＜ EM＜ EM+，因此穩(wěn)定性順序為：M-（1A）＞M（2A）＞M+（3A），根據(jù)偶極矩數(shù)值得到 它 們 極 性 強(qiáng) 弱 是M+（3A）＞ M-（1A）＞M（2A）.在空 間 構(gòu) 型 上，M+（3A）的R（C1-C2）=0.5073nm 顯著大于M（2A）的0.1734nm，與C1、C2相連的其它原子間的平衡幾何R 都有一定程度的縮短，相應(yīng)的鍵角和二面角計算結(jié)果表明：A（C1，C2，C4）：M（2A）的=114.0859o、M+（3A）的=69.5679°，A（C2，C1，O24）：M（2A）的=107.2020°、M+（3A）的=14.4680°，D（22，1，2，20）：M（2A）的=41.5480°、M+（3A）的=137.6445°，D（24，1，2，4）：M（2A）的=161.0554°、M+（3A）的=-117.1791°，D（4，18，25，26）：M（2A）的=-152.7716°、M+（3A）的=8.7640°，M+（3A）空間構(gòu)型隨著C1-C2拉長的同時羧基以C2為軸點向C2-C4連線靠近，使得相應(yīng)的鍵角、二面角發(fā)生較大的翻轉(zhuǎn).相對來說M-（1A）的空間構(gòu)型變化程度要緩和的多，從結(jié)構(gòu)圖也可清晰看出.表2給出了化合物部分原子的自然原子電荷數(shù).

表1 Mn（n=0，1，-1）微觀結(jié)構(gòu)性質(zhì) Table 1 calculated results of micro-properties and structures for Mn（n=0，1，-1）

表2 部分原子的凈電荷布局 Table 2 The charge distributions of part atomic of Mn（n=0，1，-1）

由表2可知：M（2A）荷正電荷的主要原子為C1=0.5179、C2=0.7116、C4=0.3496、C25=1.274，荷負(fù)電荷的主要原子N18=-0.5767、O20=-0.3565、O22=-0.4246、O24=-0.4608、O26=-0.8531，從荷電數(shù)值可知，在中性分子中C1、C2、C25三個原子受親核試劑進(jìn)攻的可能性較大，難易順序為C25＞C2＞C1，N18、O20、O22、O24是親電試劑進(jìn)攻的原子，難易順序為N18＞O24＞O22＞O20，即這7個原子為該物質(zhì)化學(xué)活動部位；

M+（3A）：C1=1.1214、C2=0.3486、C4=0.3690、C25=1.2730，荷負(fù)電荷的主要原子N18=-0.1534、O20=0.2302、O22=-0.2048、O24=-0.8642、O26=-0.8691，因此兩個羰基的C1和C25是該陽離子主要正電荷原子，極易與親核試劑結(jié)合成鍵.C2上的羥基O20荷正電荷，而C1上的羥基O22荷負(fù)電降低但羰基O24升高，即C1、C2上兩個羥基的電子明顯流向羰基O24.從酰胺及與之鏈接的苯環(huán)電荷分布可以看出，氨基、?；?，苯環(huán)三者出現(xiàn)一定程度的共軛，電荷從氨基向酰基、苯環(huán)偏移，使得N18上荷負(fù)電減少而苯環(huán)、酰基O26增加；

M-（1A）：C1=-0.0373、C2=0.5209、C4=-0.5259、C25=0.0440，荷負(fù)電荷的主要原子N18=0.1816、O20=-0.1431、O22=-0.2482、O24=-0.6711、O26=-0.4133，從這7個原子電荷布局可知，整個分子電荷由苯酰胺一側(cè)向另一端的C1、C2及與其相鏈接得羥基羧基轉(zhuǎn)移，結(jié)果使得氨基N18反而荷正電而C1、C4卻荷負(fù)電.

3.2 前線分子軌道特征分析

量子化學(xué)的前線軌道理論認(rèn)為［6-8］，分子參與反應(yīng)分子軌道要發(fā)生變化，優(yōu)先起作用的是前線軌道，最低空軌道與最高占據(jù)軌道的能量差△E（ELUMO-EHOM0）是分子穩(wěn)定性的重要指標(biāo)，其差值越大，分子穩(wěn)定性越強(qiáng)；反之，分子越不穩(wěn)定，越易參與化學(xué)反應(yīng)，因此研究前線軌道的性質(zhì)可以為確定活性部位以及探討作用機(jī)制等提供重要信息.根據(jù)所選基組及分子離子體系基態(tài)穩(wěn)定構(gòu)型，NBO 計算得到Mn（n=0，1，-1）分子軌道信息見表3 所示.由表3 可知，M-（1A）的△E 最大，M+（3A）的最小，即穩(wěn)定性順序是M-（1A）＞M（2A）＞M+（3A），結(jié)果與前面分析一致.

計算得到Mn（n=0，1，-1）體系的前線分子軌道的電子云如圖4～9所示.

表3 Mn（n=0，1，-1）的分子軌道特性Table 3 The properties parameters of the frontier molecular for Mn（n=0，1，-1）

圖4 M（2 A）的HOMO 電子云Fig.4 The electronic cloud of the HOMO for M（2 A）

圖5 M（2 A）的LUMO 電子云Fig.5 The electronic cloud of the LUMO for M（2 A）

圖6 M+（3 A）的HOMO 電子云Fig.6 The electronic cloud of the HOMO for M+（3 A）

由上圖可知，M（2A）的HOMO 電子云主要集中苯酰胺一端，LUMO 電子云主要集中在另一端的羰基及羧基上，既苯酰胺端是反應(yīng)時親電試劑進(jìn)攻部位，而另一端是親核試劑進(jìn)攻部位.M+（3A）的HOMO 電子云主要與C3鏈接的苯環(huán)及酰

圖7 M+（3 A）的LUMO 電子云Fig.7 The electronic cloud of the LUMO for M+（3 A）

圖8 M-（1 A）的HOMO 電子云Fig.8 The electronic cloud of the HOMO for M-（1 A）

圖9 M-（1 A）的LUMO 電子云Fig.9 The electronic cloud of the LUMO for M-（1 A）

胺基團(tuán)部位，LUMO 主要集中在苯酰胺基團(tuán)部位，M-（1A）的HOMO 電子云主要與C3-C2所鏈接的羰基及兩個羥基部位，LUMO 電子云在苯酰胺基團(tuán)部位.由此可知，Mn（n=0，1，-1）體系化學(xué)活性部位主要是苯酰胺基團(tuán)部位及C3-C2所鏈接的羧基和羥基位置.由此可證明Mn（n=0，1，-1）均屬兩性反應(yīng)體系，即可是電子供體也可是接受體，根據(jù)這一特性可以在設(shè)計目標(biāo)物結(jié)構(gòu)改造時有針對性地選擇反應(yīng)試劑，達(dá)到預(yù)期目的.

3.3 電子吸收IR光譜分析

頻率計算得到其IR 吸收光譜數(shù)據(jù)，并通過該計算方法和基組的校正因子校正后的IR 圖譜如圖10所示，對各峰的振動模式進(jìn)行了歸屬，譜進(jìn)行了詳細(xì)的指認(rèn).

4 結(jié) 論

本工作在B3LYP／6-311+G＊水平基組上對Mn（n=0，1，-1）體系基態(tài)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化、頻率、自然鍵原子軌道計算，結(jié)果表明：分子、正負(fù)離子穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的組態(tài)是2A、3A、1A，穩(wěn)定性順序為：M-（1A）＞M（2A）＞M+（3A），極性強(qiáng)弱是M+（3A）＞M-（1A）＞M（2A），M+（3A）的空間構(gòu)型與M（2A）相比在一些部位變化大，特別是在C1-C2位置，鍵長拉長很多而鍵角減小很多.凈電荷、分子軌道特征分析一致確定分子、正負(fù)離子體系的酰胺、羥基、羧酸基團(tuán)是參加化學(xué)反應(yīng)時的活性部位，能與親核或親電試劑反應(yīng)，是關(guān)鍵藥效團(tuán)的活性部位，這一結(jié)論與紫衫醇實驗研究的構(gòu)效關(guān)系結(jié)論一致.得到了C13側(cè)鏈分子紅外光譜，并對譜圖中各峰進(jìn)行了振動模式歸屬及指認(rèn).本研究成果為進(jìn)一步研究紫衫醇C13側(cè)鏈的修飾改造，合成更多高效低毒的紫衫醇類擬物提供可參考的理論基礎(chǔ)和實驗依據(jù)，具有很大的理論意義和應(yīng)用價值.

圖10 C13 側(cè)鏈子IR 譜圖（振動頻率：cm-1，紅外強(qiáng)度：Km／mol）Fig.10 IR spcctra of the taxol C13side chain（Frequcncy：cm-1，intensity：Km／mol）

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