劉平 蘇勝

白內(nèi)障蛋白質(zhì)組學(xué)研究的現(xiàn)狀及未來研究方向△

劉平 蘇勝

晶狀體；白內(nèi)障；蛋白質(zhì)組學(xué)

白內(nèi)障——眼睛晶狀體混濁，是人類致盲的最主要原因，約占所有病例的42%。晶狀體內(nèi)富含晶狀體蛋白(占所有蛋白的90%)，其結(jié)構(gòu)和功能異常是白內(nèi)障形成的重要原因。新近研究表明，大量晶狀體蛋白發(fā)生了翻譯后修飾、相互聚集以及自身降解，這些變化的累積導(dǎo)致白內(nèi)障的形成。這些傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)組學(xué)研究主要以高豐度的晶狀體蛋白為研究對象，闡述了白內(nèi)障可能的發(fā)病機(jī)制。然而，對于晶狀體內(nèi)的非晶狀體蛋白，由于含量微少(但功能重要)，目前的蛋白質(zhì)組學(xué)研究受阻，進(jìn)展緩慢。因此，有必要分析晶狀體的特殊性以及非晶狀體蛋白的作用，來推動(dòng)白內(nèi)障蛋白質(zhì)組學(xué)研究。

[眼科新進(jìn)展，2014，34(1)：1-4]

白內(nèi)障的病因和發(fā)病機(jī)制一直是研究的熱點(diǎn)。蛋白質(zhì)組學(xué)的出現(xiàn)，使白內(nèi)障的基礎(chǔ)研究取得了極大發(fā)展。晶狀體是一個(gè)細(xì)胞器官，它的透明性和穩(wěn)定性是通過把晶狀體蛋白緊密排列成玻璃樣微結(jié)構(gòu)來實(shí)現(xiàn)的[1]。任何影響蛋白質(zhì)這種結(jié)構(gòu)和功能的改變都可能產(chǎn)生白內(nèi)障。晶狀體是體內(nèi)蛋白質(zhì)含量最高的組織(占濕重的35%)，同時(shí)缺乏細(xì)胞器和核酸，因此，白內(nèi)障是最理想的蛋白質(zhì)組學(xué)研究模型。晶狀體內(nèi)的蛋白質(zhì)90%為結(jié)構(gòu)性蛋白——晶狀體蛋白，包括α、 β和 γ三個(gè)家族。晶狀體蛋白的翻譯后修飾(post-translational modifications,PTM)、相互聚集以及自身降解，引起晶狀體蛋白結(jié)構(gòu)的改變，可能是白內(nèi)障形成的直接原因。而更早期的改變可能是晶狀體內(nèi)某些蛋白的功能失調(diào)。這些功能性蛋白，如骨架蛋白、膜蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、代謝相關(guān)蛋白等，屬于非晶狀體蛋白，數(shù)目眾多但含量微少，相關(guān)蛋白質(zhì)組學(xué)研究進(jìn)展緩慢。然而，這些蛋白的功能對保持晶狀體穩(wěn)態(tài)和透明性至關(guān)重要，他們的改變很可能是白內(nèi)障發(fā)生的始動(dòng)因素，值得深入研究。

1 研究現(xiàn)狀

1.1PTM與白內(nèi)障由于缺乏細(xì)胞器，晶狀體內(nèi)的蛋白幾乎不能更新。隨著時(shí)間的累積，這些晶狀體的蛋白要經(jīng)歷大量的PTM，多種生理、環(huán)境以及遺傳因素能夠加速PTM的發(fā)生，PTM誘導(dǎo)晶狀體蛋白的高級結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致晶狀體混濁[2-3]。晶狀體蛋白發(fā)生的PTM種類繁多，常見的有氧化、磷酸化、乙酰化、脫酰胺、糖基化、甲基化等。有些PTM屬于晶狀體蛋白加工的過程，在嬰兒晶狀體內(nèi)就已存在，提示這些PTM與晶狀體蛋白的發(fā)育或保護(hù)有關(guān)[4-5]。而更多的PTM發(fā)生在17歲以后，在老年晶狀體內(nèi)，發(fā)生PTM的晶狀體蛋白水溶性降低，大量晶狀體蛋白開始由水溶性變成水不溶尿素溶性，最后變成尿素不溶性。這些不溶性蛋白質(zhì)在晶狀體內(nèi)蓄積，形成白內(nèi)障。

氧化作用是晶狀體蛋白發(fā)生PTM的常見類型，對氧化作用最敏感的是半胱氨酸(Cys)殘基，此外發(fā)生氧化作用的還有甲硫氨酸(Met)、色氨酸(Trp)。正常晶狀體內(nèi)富含還原型谷胱甘肽(GSH)，可以對抗氧化損傷[6]。但是，隨年齡的增長或在特殊環(huán)境(氧化應(yīng)激)下，GSH逐漸被氧化且含量減少，一方面氧化作用產(chǎn)物形成二硫鍵，使晶狀體蛋白相互交聯(lián)，溶解度降低；另一方面，GSH的減少使晶狀體蛋白氨基酸殘基更容易發(fā)生氧化作用。過氧化氫誘導(dǎo)白內(nèi)障模型的研究顯示，晶狀體蛋白在白內(nèi)障形成以前，發(fā)生了一系列氧化改變，包括二硫鍵的形成、溶解性喪失及高相對分子質(zhì)量(high molecular weight,HMW)蛋白質(zhì)聚集[7]。在激素性白內(nèi)障模型中，也有類似的改變[8]。磷酸化也是晶狀體蛋白常見的PTM類型，最容易發(fā)生磷酸化修飾的蛋白是β-晶狀體蛋白的兩種亞基(βB1和βB2)，而絲氨酸(Ser)是最容易發(fā)生磷酸化的殘基[9]。磷酸化的晶狀體蛋白溶解性下降，α-晶狀體蛋白發(fā)生磷酸化修飾后還可能喪失分子伴侶活性，進(jìn)而不能抑制其他蛋白質(zhì)變性，誘發(fā)白內(nèi)障。乙?；兔擋０返木铙w蛋白蓄積，可能破壞蛋白-蛋白相互作用，降低他們的穩(wěn)定性，由此導(dǎo)致不溶性晶狀體蛋白的蓄積[10]。由于晶狀體內(nèi)缺乏各種細(xì)胞器，通常不易發(fā)生較復(fù)雜的修飾，如糖基化，但是在糖尿病性白內(nèi)障晶狀體，非酶糖化作用普遍存在。糖基化的過程首先是開鏈的葡萄糖的醛基和蛋白質(zhì)氨基酸上的游離氨基結(jié)合生成不穩(wěn)定的Schif 堿和Amadori 產(chǎn)物，進(jìn)而形成不可逆的晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation endoproducts，AGEs)，AGEs 堆積導(dǎo)致晶狀體蛋白變性交聯(lián)[11]。與上述PTM不同，甲基化修飾的Cys殘基，能夠保護(hù)Cys免受氧化損害，GSH受到保護(hù)，晶狀體蛋白的交聯(lián)也受到抑制，因此Cys的甲基化具有抑制白內(nèi)障形成的作用。

1.2蛋白質(zhì)聚集與白內(nèi)障晶狀體蛋白在人的一生中要經(jīng)歷大量的修飾，這些修飾可以導(dǎo)致異常的蛋白-蛋白相互作用，進(jìn)而引起蛋白聚集，最終導(dǎo)致晶狀體混濁。有研究顯示，晶狀體蛋白的多聚體存在于白內(nèi)障和正常老年晶狀體的HMW蛋白成分中，這些多聚體主要通過非共價(jià)鍵結(jié)合[12]。也有以共價(jià)鍵結(jié)合的晶狀體蛋白多聚體，主要存在于老年晶狀體的水不溶性蛋白成分中[13]。晶狀體內(nèi)α-晶狀體蛋白分子既可以和 β-、γ-晶狀體蛋白一樣作為結(jié)構(gòu)性蛋白存在，又具有保護(hù)晶狀體蛋白、防止聚集的分子伴侶的作用[14]。利用重組蛋白進(jìn)行的研究證實(shí)了 αA- 和 αB-晶狀體蛋白可以與許多部分變性的蛋白質(zhì)相互作用[15]，抑制他們的聚集。

我們對年齡相關(guān)性核性白內(nèi)障(age-related nuclear cataract,ARNC)和正常晶狀體進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)αA-、αB-、βA3-、βA4-、βB1-、γD-晶狀體蛋白以及DKFZp434A0627在ARNC樣品中的含量明顯減少[16],但是未發(fā)現(xiàn)含量增多的晶狀體蛋白。通過十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳聯(lián)合液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，減少的這部分晶狀體蛋白在ARNC形成過程中發(fā)生了聚集，形成了不可逆的HMW聚集體[17]。這種聚集體的相對分子質(zhì)量遠(yuǎn)大于在老年晶狀體中發(fā)現(xiàn)的多聚體[18]，提示這種大分子的聚集體與ARNC密切相關(guān)。αA- 和αB-晶狀體蛋白在聚集體中含量很高(αA-晶狀體蛋白含量最高)，提示α-晶狀體蛋白和其他晶狀體蛋白之間可能存在交聯(lián)。當(dāng)α-晶狀體蛋白聚集成一個(gè)比較大的復(fù)合物，可能丟失分子伴侶的功能，進(jìn)而導(dǎo)致β- 和γ-晶狀體蛋白聚合物的增加。因此，目前關(guān)于年齡相關(guān)性白內(nèi)障最有依據(jù)的假說是，隨著時(shí)間的推移，其他晶狀體蛋白將會(huì)展開和/或者發(fā)生修飾后展開，逐漸耗盡α-晶狀體蛋白的分子伴侶功能，逐漸引起蛋白質(zhì)聚集體的形成[19]。另外，在激素誘導(dǎo)的大鼠白內(nèi)障晶狀體中，我們也檢測到HMW α-晶狀體蛋白聚集體，并且伴隨著分子伴侶活性的降低[20]，提示α-晶狀體蛋白保護(hù)作用的降低及聚集體的形成，可能是多種類型白內(nèi)障形成的共同原因。

1.3蛋白質(zhì)降解與白內(nèi)障晶狀體蛋白的降解與多種因素有關(guān)，可能由于蛋白水解酶的激活[21],非酶機(jī)制也可能產(chǎn)生晶狀體蛋白片段[22]。各種氧化應(yīng)激作用產(chǎn)生的解折疊和變性的蛋白質(zhì)，一部分通過α-晶狀體蛋白的修復(fù)恢復(fù)正常，有些無法修復(fù)的晶狀體蛋白則需要通過降解來清除。晶狀體內(nèi)的蛋白酶體和泛素系統(tǒng)參與發(fā)生氧化的蛋白或肽段的清除[23]。盡管有這種清除機(jī)制，發(fā)生截?cái)嗟牡鞍?短肽仍可能在晶狀體內(nèi)蓄積，原因是截?cái)嗟牡鞍?短肽產(chǎn)生過量，且降解系統(tǒng)不能完全解體晶狀體蛋白的片段[24]。早期的研究發(fā)現(xiàn)，晶狀體內(nèi)存在大量的晶狀體蛋白的片段[25]，他們與晶狀體蛋白相互作用，發(fā)生修飾后形成共價(jià)鍵結(jié)合的聚集體[13]。Santhoshkumar等[26]發(fā)現(xiàn)，在年輕、年老及白內(nèi)障晶狀體內(nèi)都存在小的晶狀體蛋白的片段(相對分子質(zhì)量<3500)。隨著年齡的增加，這種片段逐漸增多，并能引起光的散射。在ARNC晶狀體中，除了小的晶狀體蛋白片段，還存在大量較大的α-和β-晶狀體蛋白的片段(相對分子質(zhì)量10 000 ～ 19 000)，他們的數(shù)量可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出降解系統(tǒng)的分解能力，這些未完全降解的片段與正常晶狀體蛋白發(fā)生異常的相互作用，再加上PTM的累積，逐漸發(fā)生共價(jià)交聯(lián)，形成不可逆聚集體，白內(nèi)障隨之形成[17]。

2 未來研究方向

蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)是一種非常有用的研究手段，其用于白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)取得了豐碩的成果。晶狀體是一個(gè)特殊的器官，一方面晶狀體蛋白含量很高，相對容易研究，相關(guān)研究成果也顯著；另一方面晶狀體蛋白含量太高，足以掩蓋非晶狀體蛋白，相關(guān)研究進(jìn)展緩慢。未來研究的方向是，根據(jù)晶狀體內(nèi)蛋白的特性，改進(jìn)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，探索非晶狀體蛋白在白內(nèi)障形成中的作用。

2.1非晶狀體蛋白傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)組學(xué)研究通過雙向電泳(two-dimensional electrophoresis,2-DE)聯(lián)合質(zhì)譜分析，獲取了多個(gè)物種標(biāo)準(zhǔn)的晶狀體蛋白圖譜。但是，這些研究主要聚焦于含量豐富的晶狀體蛋白，幾乎未能獲取非晶狀體蛋白信息。因?yàn)檫@些非晶狀體蛋白含量微少，相對分子質(zhì)量多大于35 000,在以優(yōu)化晶狀體蛋白分辨率為目的而改進(jìn)的2-DE圖譜上通常不能顯示。然而，這些非晶狀體蛋白也具有重要作用，例如肌動(dòng)蛋白(actin)、微管蛋白(tubulin)以及膜收縮蛋白(spectrin)有助于維持透明細(xì)胞結(jié)構(gòu)[27]；谷胱甘肽氧化還原酶、熱休克蛋白以及晶狀體蛋白多聚體參與形成HMW聚集體[28]；參與代謝的各種酶類在晶狀體內(nèi)的作用還不清楚。了解這些蛋白的作用對于研究白內(nèi)障形成的分子機(jī)制至關(guān)重要，并且可能為未來的治療提供有價(jià)值的信息。

Guest等[7]最先對非晶狀體蛋白進(jìn)行了2-DE研究，成功獲取了肌動(dòng)蛋白(actin)、微管蛋白(tubulin)、膜收縮蛋白(spectrin)、波形蛋白(vimentin)、晶狀體特異性絲狀蛋白C(filensin和phakinin)這些細(xì)胞骨架蛋白的信息。熱休克蛋白71、WD-repeat蛋白1以及一些酶類，包括α烯醇化酶、丙酮酸激酶、酮糖轉(zhuǎn)移酶、醛糖還原酶也成功從大鼠晶狀體組織中鑒定出來。我們新近的研究證實(shí)了3-磷酸甘油醛脫氫酶、視黃醛脫氫酶1以及碳酰還原酶1含量的減少可能參與或加速ARNC的形成[16,29]。未來的研究應(yīng)該致力于非晶狀體蛋白在白內(nèi)障發(fā)生前的變化，這有助于尋找白內(nèi)障發(fā)生的標(biāo)志物。

2.2針對晶狀體的蛋白質(zhì)組學(xué)方法改進(jìn)雖然晶狀體是進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)研究的理想組織，但晶狀體的特殊性，也極大困擾著蛋白質(zhì)組學(xué)研究者。晶狀體內(nèi)含有大量的晶狀體蛋白，它們的存在嚴(yán)重干擾了非晶狀體蛋白的檢出，更無法研究他們的功能及病理情況下的改變。

蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展很大程度上依賴技術(shù)的進(jìn)步，高分辨率的2-DE技術(shù)和生物質(zhì)譜的有機(jī)結(jié)合是目前應(yīng)用最廣泛且最成功的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)。另一種廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)組學(xué)研究的分離技術(shù)是液相色譜法，它與質(zhì)譜結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了高通量篩選和鑒定蛋白質(zhì)混合體系的要求。這些方法對于晶狀體蛋白的研究堪稱完美，但也因晶狀體蛋白的高豐度掩蓋了非晶狀體蛋白，使他們很難被檢測到。即便是最近發(fā)展起來的同位素標(biāo)記相對和絕對定量分析(isobaric tags for relative and absolute quantitation,iTRAQ)，盡管很靈敏，但是也受到高豐度蛋白的制約，難以應(yīng)用于白內(nèi)障研究。

對現(xiàn)有的蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法進(jìn)行改進(jìn)，勢在必行。Guest等[7]最先進(jìn)行了嘗試，在研究大鼠晶狀體時(shí)，通過SYPRO Ruby熒光染色提高2-DE敏感性、通過低上樣量獲取晶狀體蛋白(相對分子質(zhì)量<35 000)高分辨率圖譜、通過高上樣量獲取非晶狀體蛋白(相對分子質(zhì)量>35 000)圖譜，成功鑒定出了一些非晶狀體蛋白。若患者年齡較大，晶狀體蛋白PTM以及HMW聚集體廣泛存在[18]，加大上樣量后，2-DE圖譜上非晶狀體蛋白會(huì)被掩蓋。不過，鑒于晶狀體蛋白和非晶狀體蛋白在相對分子質(zhì)量上的差異，用熒光標(biāo)記進(jìn)行2-DE后，通過分區(qū)域掃描成像，或許可以達(dá)到相似的效果?；谕凰貥?biāo)記的iTRAQ技術(shù)，也可以利用兩種類型蛋白的相對分子質(zhì)量差異，先通過SDS-PAGE進(jìn)行分離，取相對分子質(zhì)量>35 000的凝膠，酶解后提取肽段，進(jìn)行同位素標(biāo)記，便可去除高豐度晶狀體蛋白的影響。目前的問題是，從凝膠中提取肽段的方法需要反復(fù)優(yōu)化，最大程度提高提取的效率。此外，晶狀體蛋白種類不多，理論上可以通過抗體的特異性結(jié)合，達(dá)到去除高豐度蛋白的目的，以便有效地研究非晶狀體蛋白。這種方法還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)——抗體還可以結(jié)合HMW聚集體[16]，能夠去除晶狀體蛋白聚集體對檢測的影響。缺點(diǎn)是晶狀體蛋白含量極高，需要耗費(fèi)大量抗體，花費(fèi)巨大。此外，目前還沒有相關(guān)方案的報(bào)道，需要去嘗試和探索。

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date：Oct 15,2013

National Natural Science Foundation of China (No:30973275)From theEyeHospital,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,HeilongjiangProvince,China

Current situation and future directions of proteomic studies in cataract

LIU Ping,SU Sheng

lens;cataract;proteomics

Cataract,the opacification of the eye lens,is the leading cause of blindness worldwide-it accounts for approximately 42% of all cases.The lens contains highly abundant structural proteins crystallins (up to 90%).Malfunction of the crystallins plays a great role in the formation of cataract.Recent studies showed that large amount of crystallins suffer post-translational modifications,aggregation,and degradation,which result in decrease of the lens transparency.These traditional proteomic studies predominantly focused on the abundant crystallin proteins,and elaborated the potential pathogenesis of cataract.However,for non-crystallin proteins within the lens,because of the meager contents (but functionally important),the current proteomic research is blocked,and the progress is slow.Therefore,it is necessary to analyze the characteristic of the lens as well as the role of non-crystallin proteins to promote proteomic studies in cataract.

劉平，男，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科專業(yè)委員會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科專業(yè)委員會(huì)白內(nèi)障學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科專業(yè)委員會(huì)防盲學(xué)組委員。研究方向：角膜病、晶狀體疾病的基礎(chǔ)與臨床研究。聯(lián)系電話：0451-85553923 (O);E-mail:pingliuhmu@126.com

AboutLIUPing:Mail.Medical doctor.Tel:+86-451-85553923 (O);E-mail:pingliuhmu@126.com

2013-10-15

國家自然科學(xué)基金資助(編號：30973275)

150001 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科醫(yī)院

劉平，蘇勝． 白內(nèi)障蛋白質(zhì)組學(xué)研究的現(xiàn)狀及未來研究方向[J]． 眼科新進(jìn)展，2014，34( 1) : 1-4．

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10． 13389 /j． cnki． rao． 2014． 0001

修回日期：2013-11-18

本文編輯：付中靜

Accepteddate:Nov 18,2013

[RecAdvOphthalmol，2014，34(1):1-4]