曾紅學+++張才友+++謝傳華+等

[摘要] 目的 觀察參麥注射液聯(lián)合培美曲塞（PEM）及奈達鉑（NDP）治療晚期肺腺癌的臨床效果。 方法 將62例晚期肺腺癌患者隨機分為治療組和對照組，治療組30 例，接受PEM及NDP化療方案治療，化療過程中配合參麥注射液靜脈滴注；對照組32 例，給予PEM及NDP方案化療。PEM 500 mg/m2靜脈滴入，>10 min，第1天；NDP 80 mg/m2靜脈滴入，第1天，21 d為1個化療周期。2個周期化療后評價患者的生存質(zhì)量、臨床療效及不良反應(yīng)，隨訪1年。 結(jié)果 治療組的生存質(zhì)量評分改善73.3%，明顯高于對照組的46.9%（P<0.05）。治療組的有效率為53.3%，明顯高于對照組的28.1%（P<0.05）。治療組的1 年生存率為63.3%，明顯高于對照組的37.5%（P<0.05）。治療組患者出現(xiàn)貧血、白細胞下降、血小板減低的概率低于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 參麥注射液聯(lián)合PEM及NDP方案治療晚期肺腺癌安全、有效，對改善生存質(zhì)量、提高近期療效及保護骨髓功能具有重要作用。

[關(guān)鍵詞] 參麥注射液；培美曲塞；奈達鉑；肺腺癌

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）08（c）-0120-04

腺癌是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），約占臨床所見肺癌的1/2，是最常見的組織學類型[1]，大部分肺腺癌患者確診時已屬晚期，手術(shù)切除機會渺茫，化放療成為其治療的不二選擇手段[2]。培美曲塞（PEM）聯(lián)合鉑類治療晚期肺腺癌可以取得一定療效，已逐步從二線治療方案轉(zhuǎn)為一線治療方案[3]。參麥注射液由中醫(yī)經(jīng)典方劑生脈飲經(jīng)現(xiàn)代制劑工藝加工而成，全方共奏益氣固脫，養(yǎng)陰生津之功效。現(xiàn)代藥理學研究均證實參麥注射液具有激活和增強機體免疫功能，聯(lián)合化療藥物使用時可增強抗癌藥物化療作用，減輕放化療藥物毒性的反應(yīng)。贛州市腫瘤醫(yī)院化療科予以參麥注射液聯(lián)合PEM及奈達鉑（NDP）治療晚期肺腺癌，取得較好效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.2 入選標準

①經(jīng)組織學或者細胞學及影像學[4]等臨床資料證實為手術(shù)禁忌證的晚期肺腺癌患者；②為初次確診患者，無前期化放療病史；③可測量的腫瘤客觀評價指標；④骨髓造血功能及肝腎功能基本正常；⑤預期生存期>12周；⑥KPS評分≥70分。

1.3 治療方案

治療組接受PEM（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）及NDP化療方案治療，化療過程中配合參麥注射液（國藥四川升和制藥有限公司，國藥準字H20051288）靜脈滴注；對照組給予PEM及NDP方案化療。PEM 500 mg/m2，靜脈滴入，第1天，治療前1 周開始口服葉酸片400 μg/d，維持至治療結(jié)束后21 d；治療前1 周肌內(nèi)注射維生素B12 1000 μg，1次/d；治療前1 天、治療當日和治療第2天口服地塞米松3.75 mg，2 次/d；NDP 80.0 mg/m2加入生理鹽水250 ml中靜脈滴入，第1天；治療組化療開始時加用參麥注射液100 ml配伍5%葡萄糖注射液500 ml中，靜脈滴注，1次/d，連用10～15 d。每3周為1 個周期。每天靜滴化療藥物前給予5-HT3受體拮抗劑止吐，化療過程中依據(jù)白細胞下降水平給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF），如出現(xiàn)與白細胞下降水平明顯相關(guān)的并發(fā)癥則給予相應(yīng)的對癥處理。2 個治療周期后行全身檢查，如疾病控制則繼續(xù)維持原方案治療；如疾病進展則停止化療或者改用其他治療方案，化療4～6個周期。

1.4 療效評定和毒性分級

在化療前及每2個周期化療后行以下檢查評估療效：KPS評分、身體質(zhì)量、身高、全身常規(guī)檢查、血細胞分析、血生化檢查、心電圖及影像學檢查，并登記腫瘤病灶測量結(jié)果。近期療效評定：依據(jù)WHO實體腫瘤客觀判定標準[5]，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、無變化（no change，NC）、進展（progressive disease，PD）。按照RECIST療效評定標準分為CR、PR、SD和PD；CR+PR計為有效率（RR），CR+PR+SD 計為腫瘤控制率（TGCR）?；熀髾z查血細胞分析、血液生化檢測、心電圖及全身狀況檢查?；熕幬锒拘苑旨壐鶕?jù)WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標準評估，分成0～Ⅳ級。根據(jù)KPS評分和癌癥治療功能評價系統(tǒng)-肺癌（FACT-L）第4版進行生存質(zhì)量評估，如治療后計分增加≥10 分者為改善，減少≥10 分者為降低，兩者之間為穩(wěn)定[6]。

1.5 隨訪

生存期從確診治療開始至死亡或末次隨訪時間，隨訪截至2013年6月30日。

1.6 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用統(tǒng)計軟件SPSS19.0進行數(shù)據(jù)整理，用壽命表法計算生存率，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組生存質(zhì)量的比較

2.2 兩組患者療效、1 年生存率的比較

治療結(jié)束后2 個月，治療組CR 3例（10.0%），PR 13 例（43.3%）；對照組CR 1例（3.1%），PR 8 例（25.0%），治療組的有效率為53.3%，明顯高于對照組的28.1%（P=0.0241）。隨訪至1 年，治療組的生存率為63.3%（19/30），對照組為37.5%（12/32），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0437）。

2.3 兩組毒副反應(yīng)情況的比較

兩組的毒副反應(yīng)主要為胃腸道毒性反應(yīng)（食欲下降、惡心、嘔吐）、骨髓抑制（白細胞降低、血小板減少、貧血）。治療組的毒副反應(yīng)分度為Ⅰ、Ⅱ級，未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級毒副反應(yīng)。治療組的白細胞降低、血小板減少、貧血發(fā)生率均低于對照組（P<0.05）（表3）。endprint

3 討論

腫瘤流行病學研究顯示，肺癌為我國最常見的惡性腫瘤，居我國腫瘤死亡原因首位，肺癌的發(fā)病率和病死率，均占惡性腫瘤首位，治療晚期NSCLC 的一線標準方案為含鉑的兩藥聯(lián)合化療方案，其中，使用最為廣泛的方案是吉西他濱聯(lián)合DDP，而PEM或多西他賽則是標準的二線化療方案。Scagliotti等[3]的一項Ⅲ期臨床研究證實，PEM用于化療肺腺癌患者的療效優(yōu)于吉西他濱[7]。PEM作為晚期NSCLC中臨床一線化療藥物，毒性反應(yīng)輕，效果好，已批準PEM聯(lián)合DDP為治療非鱗癌NSCLC 的一線化療方案。

PEM是一種在結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的新的多靶點抗葉酸制劑，通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑的多個靶點而發(fā)揮抗腫瘤作用。體外研究顯示，PEM通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長，能明顯抑制胸苷酸合成酶（TS）、甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）和二氫葉酸還原酶（DHFR）等重要的葉酸依賴性輔酶的活性，抑制生物合成嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷，影響腫瘤細胞DNA和RNA的生物再合成過程，抑制腫瘤細胞增殖[3]。NDP為第二代鉑類抗癌藥，其療效與順鉑相當，對多種實體腫瘤包括頭頸部腫瘤、食管癌、肺癌等均有良好效果。對于鉑類耐藥的NSCLC 患者，應(yīng)用奈達鉑單藥救援化療，仍有17%的有效率[8]。

參麥注射液由中醫(yī)經(jīng)典方劑生脈飲經(jīng)現(xiàn)代制劑加工而成，全方共奏益氣固脫，養(yǎng)陰生津之功效。參麥注射液中含有的人參皂苷、麥冬皂苷、人參多糖及麥冬多糖等有效成分具有抑制腫瘤細胞生長，促進骨髓中粒系、紅系、巨核系細胞增殖分化的作用；并且可以提高腫瘤患者的免疫功能，與化療藥物合用時，有一定增效作用，可以大大改善腫瘤患者的生存質(zhì)量并能減輕化療藥物所引起的毒性反應(yīng)[9-11]。參麥注射液能增強腫瘤患者免疫功能，可以提高化療過程中的T 細胞亞群和NK 細胞水平，增強腫瘤患者的細胞免疫功能[12-15]。陳江等[16]的研究證實，NSCLC患者化療中配合參麥注射液能顯著減輕化療引起的骨髓抑制，而且化療的完成率明顯提高。

本研究結(jié)果顯示，治療組的生存質(zhì)量評分改善73.3%，明顯高于對照組的46.9%，隨訪至1 年，治療組的生存率為63.3%，明顯高于對照組的37.5%；治療組的毒性反應(yīng)主要是Ⅰ、Ⅱ級，未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級毒性反應(yīng)，治療組白細胞下降、血小板下降、貧血的發(fā)生率也顯著低于對照組，表明治療組患者在化療中應(yīng)用參麥注射液后的生存質(zhì)量顯著改善，近期療效明顯提高，骨髓抑制的發(fā)生率和骨髓抑制程度顯著下降，但是，參麥注射液在晚期肺癌化療中的遠期療效如何，仍需在臨床試驗中驗證，以為臨床治療提供參考。

[參考文獻]

[1] Travis WD，Brambilla E，Noguchi M，et al.International association for the study of lung cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma[J].J Thorac Oncol，2011，6（2）：244-285.

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[8] FukudaM，Shinkai T，Eguchi K，et al.PhaseⅡstudy of （glycolate-O，O′） diam inep latinum （Ⅱ），a novel platinum complex in the treatment of non small lung cancer[J].Cancer Chemother Phamacol，1990，26（6）：393-396.

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[10] 余健，辛艷飛，宣堯仙.參麥注射液藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)研究進展[J].醫(yī)藥導報，2013，32（4）： 497-500.

[11] 高潔，戴功.參麥注射液防治奧沙利鉑化療所致毒性臨床研究[J].中國當代醫(yī)藥，2012，19（13）：44-47.

[12] 楊邵瑜，潘月龍，陳雪琴，等.參麥注射液治療癌癥相關(guān)性乏力的臨床觀察[J].腫瘤學雜志，2008，14（11）：936-937.

[13] 肖昭元.參麥注射液防治化療毒副反應(yīng)臨床觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2010，5（28）：165-166.

[14] 余霞.參麥注射液對早期子宮頸癌手術(shù)患者免疫功能的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2010，16（5）：218-219. [15] 朱伯揚，唐廣明，史清華.參麥注射液在肺癌綜合治療中的臨床價值[J].中國當代醫(yī)藥，2010，17（17）：58-59.

[16] 陳江，朱黎明.參麥注射液對非小細胞性肺癌化療患者骨髓造血功能保護作用的研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5（1）：146-147.

（收稿日期：2014-06-10 本文編輯：許俊琴）endprint

3 討論

腫瘤流行病學研究顯示，肺癌為我國最常見的惡性腫瘤，居我國腫瘤死亡原因首位，肺癌的發(fā)病率和病死率，均占惡性腫瘤首位，治療晚期NSCLC 的一線標準方案為含鉑的兩藥聯(lián)合化療方案，其中，使用最為廣泛的方案是吉西他濱聯(lián)合DDP，而PEM或多西他賽則是標準的二線化療方案。Scagliotti等[3]的一項Ⅲ期臨床研究證實，PEM用于化療肺腺癌患者的療效優(yōu)于吉西他濱[7]。PEM作為晚期NSCLC中臨床一線化療藥物，毒性反應(yīng)輕，效果好，已批準PEM聯(lián)合DDP為治療非鱗癌NSCLC 的一線化療方案。

PEM是一種在結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的新的多靶點抗葉酸制劑，通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑的多個靶點而發(fā)揮抗腫瘤作用。體外研究顯示，PEM通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長，能明顯抑制胸苷酸合成酶（TS）、甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）和二氫葉酸還原酶（DHFR）等重要的葉酸依賴性輔酶的活性，抑制生物合成嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷，影響腫瘤細胞DNA和RNA的生物再合成過程，抑制腫瘤細胞增殖[3]。NDP為第二代鉑類抗癌藥，其療效與順鉑相當，對多種實體腫瘤包括頭頸部腫瘤、食管癌、肺癌等均有良好效果。對于鉑類耐藥的NSCLC 患者，應(yīng)用奈達鉑單藥救援化療，仍有17%的有效率[8]。

參麥注射液由中醫(yī)經(jīng)典方劑生脈飲經(jīng)現(xiàn)代制劑加工而成，全方共奏益氣固脫，養(yǎng)陰生津之功效。參麥注射液中含有的人參皂苷、麥冬皂苷、人參多糖及麥冬多糖等有效成分具有抑制腫瘤細胞生長，促進骨髓中粒系、紅系、巨核系細胞增殖分化的作用；并且可以提高腫瘤患者的免疫功能，與化療藥物合用時，有一定增效作用，可以大大改善腫瘤患者的生存質(zhì)量并能減輕化療藥物所引起的毒性反應(yīng)[9-11]。參麥注射液能增強腫瘤患者免疫功能，可以提高化療過程中的T 細胞亞群和NK 細胞水平，增強腫瘤患者的細胞免疫功能[12-15]。陳江等[16]的研究證實，NSCLC患者化療中配合參麥注射液能顯著減輕化療引起的骨髓抑制，而且化療的完成率明顯提高。

本研究結(jié)果顯示，治療組的生存質(zhì)量評分改善73.3%，明顯高于對照組的46.9%，隨訪至1 年，治療組的生存率為63.3%，明顯高于對照組的37.5%；治療組的毒性反應(yīng)主要是Ⅰ、Ⅱ級，未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級毒性反應(yīng)，治療組白細胞下降、血小板下降、貧血的發(fā)生率也顯著低于對照組，表明治療組患者在化療中應(yīng)用參麥注射液后的生存質(zhì)量顯著改善，近期療效明顯提高，骨髓抑制的發(fā)生率和骨髓抑制程度顯著下降，但是，參麥注射液在晚期肺癌化療中的遠期療效如何，仍需在臨床試驗中驗證，以為臨床治療提供參考。

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[8] FukudaM，Shinkai T，Eguchi K，et al.PhaseⅡstudy of （glycolate-O，O′） diam inep latinum （Ⅱ），a novel platinum complex in the treatment of non small lung cancer[J].Cancer Chemother Phamacol，1990，26（6）：393-396.

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[11] 高潔，戴功.參麥注射液防治奧沙利鉑化療所致毒性臨床研究[J].中國當代醫(yī)藥，2012，19（13）：44-47.

[12] 楊邵瑜，潘月龍，陳雪琴，等.參麥注射液治療癌癥相關(guān)性乏力的臨床觀察[J].腫瘤學雜志，2008，14（11）：936-937.

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[14] 余霞.參麥注射液對早期子宮頸癌手術(shù)患者免疫功能的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2010，16（5）：218-219. [15] 朱伯揚，唐廣明，史清華.參麥注射液在肺癌綜合治療中的臨床價值[J].中國當代醫(yī)藥，2010，17（17）：58-59.

[16] 陳江，朱黎明.參麥注射液對非小細胞性肺癌化療患者骨髓造血功能保護作用的研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5（1）：146-147.

（收稿日期：2014-06-10 本文編輯：許俊琴）endprint

3 討論

腫瘤流行病學研究顯示，肺癌為我國最常見的惡性腫瘤，居我國腫瘤死亡原因首位，肺癌的發(fā)病率和病死率，均占惡性腫瘤首位，治療晚期NSCLC 的一線標準方案為含鉑的兩藥聯(lián)合化療方案，其中，使用最為廣泛的方案是吉西他濱聯(lián)合DDP，而PEM或多西他賽則是標準的二線化療方案。Scagliotti等[3]的一項Ⅲ期臨床研究證實，PEM用于化療肺腺癌患者的療效優(yōu)于吉西他濱[7]。PEM作為晚期NSCLC中臨床一線化療藥物，毒性反應(yīng)輕，效果好，已批準PEM聯(lián)合DDP為治療非鱗癌NSCLC 的一線化療方案。

PEM是一種在結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的新的多靶點抗葉酸制劑，通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑的多個靶點而發(fā)揮抗腫瘤作用。體外研究顯示，PEM通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長，能明顯抑制胸苷酸合成酶（TS）、甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）和二氫葉酸還原酶（DHFR）等重要的葉酸依賴性輔酶的活性，抑制生物合成嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷，影響腫瘤細胞DNA和RNA的生物再合成過程，抑制腫瘤細胞增殖[3]。NDP為第二代鉑類抗癌藥，其療效與順鉑相當，對多種實體腫瘤包括頭頸部腫瘤、食管癌、肺癌等均有良好效果。對于鉑類耐藥的NSCLC 患者，應(yīng)用奈達鉑單藥救援化療，仍有17%的有效率[8]。

參麥注射液由中醫(yī)經(jīng)典方劑生脈飲經(jīng)現(xiàn)代制劑加工而成，全方共奏益氣固脫，養(yǎng)陰生津之功效。參麥注射液中含有的人參皂苷、麥冬皂苷、人參多糖及麥冬多糖等有效成分具有抑制腫瘤細胞生長，促進骨髓中粒系、紅系、巨核系細胞增殖分化的作用；并且可以提高腫瘤患者的免疫功能，與化療藥物合用時，有一定增效作用，可以大大改善腫瘤患者的生存質(zhì)量并能減輕化療藥物所引起的毒性反應(yīng)[9-11]。參麥注射液能增強腫瘤患者免疫功能，可以提高化療過程中的T 細胞亞群和NK 細胞水平，增強腫瘤患者的細胞免疫功能[12-15]。陳江等[16]的研究證實，NSCLC患者化療中配合參麥注射液能顯著減輕化療引起的骨髓抑制，而且化療的完成率明顯提高。

本研究結(jié)果顯示，治療組的生存質(zhì)量評分改善73.3%，明顯高于對照組的46.9%，隨訪至1 年，治療組的生存率為63.3%，明顯高于對照組的37.5%；治療組的毒性反應(yīng)主要是Ⅰ、Ⅱ級，未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級毒性反應(yīng)，治療組白細胞下降、血小板下降、貧血的發(fā)生率也顯著低于對照組，表明治療組患者在化療中應(yīng)用參麥注射液后的生存質(zhì)量顯著改善，近期療效明顯提高，骨髓抑制的發(fā)生率和骨髓抑制程度顯著下降，但是，參麥注射液在晚期肺癌化療中的遠期療效如何，仍需在臨床試驗中驗證，以為臨床治療提供參考。

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（收稿日期：2014-06-10 本文編輯：許俊琴）endprint