李春君，于德民

GLP-1受體激動劑治療非酒精性脂肪肝的新進展

李春君，于德民△

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是在世界范圍內(nèi)最常見的一種肝臟疾病，然而目前尚無特異性的治療藥物。胰升糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1Ra）是基于腸促胰素為靶點治療2型糖尿病的一類新藥物。近期，動物和臨床研究證實GLP-1Ra類藥物能夠有效減少肝臟脂肪沉積，減輕脂肪變性，是治療NAFLD的一類最有希望的藥物。本文將GLP-1Ra類藥物改善NAFLD基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)及作用機制綜述如下。

胰高血糖素樣肽1；腸促胰島素類；脂肪肝；綜述；胰升糖素樣肽-1受體激動劑；非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感基因密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。在全球范圍內(nèi)，約30%成年人患NAFLD，是一種最常見的肝臟疾病［1］。大約10%～15%NAFLD患者會發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），10%～15%的NASH患者會發(fā)展為肝硬化或者肝癌［2］。此外，NAFLD與代謝綜合征、2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。通過生活方式干預(yù)是目前治療NAFLD的主要方法，但很多患者不能長期堅持，從而導(dǎo)致治療的失敗，目前尚無特異性治療NAFLD的藥物［3］。胰升糖素樣肽-1（GLP-1）是最重要的一種腸促胰素。GLP-1受體激動劑（GLP-1Ra）和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑是基于腸促胰素為靶點的治療T2DM的一類新藥。最近臨床和動物實驗均證實GLP-1Ra可通過減輕體質(zhì)量、改善胰島素抵抗和糖代謝，進而減少肝臟脂肪的蓄積。另外，腸促胰素可顯著減弱肝臟過氧化應(yīng)激-炎癥損傷，改善肝功能，延緩NAFLD向NASH的進展，還可顯著改善肝纖維化指標，延緩NAFLD向肝硬化的轉(zhuǎn)變?？傊?，GLP-1Ra可以通過直接或間接作用改善NAFLD，是一類最有希望治療NAFLD的新藥物。

1 基于腸促胰素為靶點的GLP-1Ra類藥物

GLP-1是腸促胰素最主要的激素，食物刺激后由小腸L細胞分泌入血。GLP-1主要作用于胰腺β細胞，葡萄糖依賴性地刺激胰島素分泌，還可作用于胰腺α細胞，抑制胰高糖素的釋放，GLP-1能延緩胃排空和誘導(dǎo)胰腺β細胞的增殖，故在調(diào)節(jié)糖代謝中起著非常重要的作用［4］。但GLP-1進入循環(huán)后會很快被DPP-4酶降解，半衰期僅有1～2 min。為了克服這一障礙而研發(fā)的GLP-1Ra可以抵抗DPP-4酶降解，并可模擬GLP-1的作用，現(xiàn)已廣泛用于動物實驗和臨床治療T2DM［5］。目前在我國上市的GLP-1Ra藥物有艾塞那肽和利拉魯肽。還有幾種將要上市的藥物，包括利司那肽、阿必魯肽和杜拉魯肽［6］。艾塞那肽是禮來公司研發(fā)的，于2005年獲得美國食品藥品管理局（FDA）的批準上市，是第一個上市的GLP-1Ra藥物。艾塞那肽是從蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類似物，由39個氨基酸組成，與GLP-1大約有53%的同源性。由于其N端第二位由甘氨酸（Gly）代替了GLP-1中的丙氨酸（Ala），不被DPP-4酶降解，該藥平均半衰期2.4 h，故每天需注射2次，常見的不良反應(yīng)為注射后惡心嘔吐。臨床研究顯示艾塞那肽可平均降低糖化血紅蛋白（HbA1c）1.1%，與基礎(chǔ)胰島素［7］或預(yù)混胰島素類似物［8］相比有著相同的降糖效果。利拉魯肽由諾和諾德公司于1996年開始研發(fā)，2010年通過美國FDA認證。從結(jié)構(gòu)上看，利拉魯肽為GLP-1（7-37）鏈上34位賴氨酸（Lys）被精氨酸（Arg）取代，從而降低了被DPP-4酶水解速率和腎清除率，延長生物半衰期達11～ 15 h，每天只需皮下注射給藥1次［9］。有關(guān)利拉魯肽對糖尿病治療和作用（LEAD）系列研究數(shù)據(jù)顯示，利拉魯肽無論是單藥治療還是聯(lián)合治療，均能降低HbA1c 0.84%～1.5%，而低血糖發(fā)生率很低，利拉魯肽同艾塞那肽一樣會產(chǎn)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，對于有胰腺炎病史者將會增加患胰腺炎風險［6］。近年來，GLP-1Ra類藥物被臨床廣泛用于治療T2DM，該類藥物不僅可以有效控制血糖，而且可以控制體質(zhì)量、改善胰島素敏感性、改善血脂譜等額外多重受益。多項臨床和動物實驗顯示GLP-1Ra可能是治療NAFLD最有價值的藥物。

2 NAFLD的病理機制和代謝變化

NAFLD的發(fā)病機制非常復(fù)雜，與多種遺傳基因、肥胖、高血糖及富含飽和脂肪酸的飲食有關(guān)，目前認為胰島素抵抗是其最主要的病理生理機制。在胰島素抵抗狀態(tài)下，胰島素不能有效地抑制白色脂肪組織的分解，從而導(dǎo)致肝臟脂肪的沉積；白色脂肪的分解增加導(dǎo)致血液循環(huán)中游離脂肪酸（FFA）增加，從而導(dǎo)致肝臟FFA輸入和氧化的失衡，成為NAFLD肝臟三酰甘油（TG）的主要來源［10］。白色脂肪組織胰島素抵抗導(dǎo)致肝臟脂肪組織的沉積，胰島素增敏劑噻唑烷二酮類可以減少40%的肝臟脂肪含量。NAFLD肝臟脂肪來源一部分也歸因于脂肪的從頭合成的途徑增加。研究顯示，與非NAFLD的患者比較，NAFLD患者的肝組織中脂肪酸從頭合成的關(guān)鍵酶明顯增加，如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP1c）、乙酰輔酶A羧化酶（ACCs）及脂肪酸合成酶（FAS）［11］。白色脂肪組織的胰島素抵抗常伴隨著肝臟胰島素抵抗，表現(xiàn)為肝糖輸出增加，胰島素分泌增加，從而導(dǎo)致高胰島素血癥；另一方面，胰島素不能有效抑制富含TG的極低密度脂蛋白（VLDL）的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致高TG血癥［12］。胰島素抵抗是代謝綜合征的主要病理生理機制，而代謝綜合征與NAFLD密切相關(guān)。

3 GLP-1信號通路受損與NAFLD有關(guān)

多數(shù)肥胖患者接受Roux-en-Y胃旁路手術(shù)后脂肪肝可逆轉(zhuǎn)，NASH的炎癥改善甚至可以減輕肝臟的纖維化；盡管體質(zhì)量減輕是術(shù)后NAFLD改善的主要原因，但同時發(fā)現(xiàn)胃旁路手術(shù)后由于食物通路的改變，小腸L細胞分泌的GLP-1水平明顯增加，GLP-1升高是手術(shù)后獨立于體質(zhì)量減輕改善脂肪肝的主要因素，提示GLP-1可能有改善NAFLD的作用［13］。Bernsmeier等［14］學(xué)者研究提示，與正常人比較，NAFLD和NASH的患者口服葡萄糖刺激后GLP-1分泌水平明顯下降，提示在NAFLD患者中GLP-1分泌受損。近期學(xué)者發(fā)現(xiàn)在肝臟存在GLP-1受體，GLP-1可能在肝臟通過GLP-1受體直接發(fā)揮作用，而NASH患者GLP-1受體與正常人相比

明顯減少，說明NASH患者的GLP-1受體信號通路受損，提示GLP-1信號通路與脂肪肝的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)［15］。同樣的現(xiàn)象在高脂誘導(dǎo)大鼠NASH動物模型中得到證實，高脂喂養(yǎng)大鼠1個月后肝臟GLP-1受體的mRNA表達明顯下降，提示GLP-1受體下調(diào)與NASH發(fā)展密切相關(guān)［16］?？傊?，臨床和動物研究均提示GLP-1水平下降和GLP-1受體信號通路受損與NAFLD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，為GLP-1Ra治療NAFLD提供了理論基礎(chǔ)。

4 GLP-1Ra改善NAFLD的動物實驗和臨床研究證據(jù)

Zhang等［17］報道利拉魯肽干預(yù)8周可明顯改善高脂誘導(dǎo)的低脂聯(lián)素水平載脂蛋白（Apo）E敲除小鼠肝臟脂肪的堆積、改善肝臟組織學(xué)的變化和降低總脂質(zhì)水平。同樣現(xiàn)象在高脂、高果糖誘導(dǎo)的小鼠模型中再次證實，艾塞那肽可有效降低肥胖小鼠的體質(zhì)量、肝質(zhì)量、肝臟脂肪含量，改善肝臟的脂肪變性［18］。另一項研究顯示，艾塞那肽一種類似物AC3174干預(yù)肥胖小鼠，可改善高反式脂肪酸誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性和纖維化，而這種改善僅部分作用與體質(zhì)量的降低相關(guān)。此外，GLP-1受體敲除后，AC3174改善脂肪肝的作用明顯減弱，提示GLP-1Ra改善NAFLD的作用通過GLP-1受體起作用［19］。

2006年荷蘭學(xué)者最早報道1例59歲T2DM合并NAFLD男性白人患者，在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用艾塞那肽10 μg，2次/d，治療44周，磁共振波譜成像（MRS）測定的肝臟脂肪含量從15.8%下降到4.3%，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）從46 U/L下降到20 U/L，與動物實驗研究一致，提示GLP-1Ra可能對NAFLD有治療作用［20］。噻唑烷二酮類藥物（TZDs）目前被認為是能有效改善NAFLD的藥物，一項小型的臨床研究比較了艾塞那肽聯(lián)合吡格列酮與單獨應(yīng)用吡格列酮對T2DM肝臟脂肪含量的影響，應(yīng)用MRS的方法測定肝臟脂肪，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組與吡格列酮單藥治療組比較，在不明顯減少患者體質(zhì)量的前提下，前者可以明顯降低肝臟脂肪的含量，同時TG和ALT的水平也顯著降低；成纖維細胞生長因子21（FGF21）水平增高是NAFLD的獨立危險因子，艾塞那肽聯(lián)合吡格列酮可以明顯減低空腹狀態(tài)的FGF21的水平，而單獨應(yīng)用吡格列酮沒有此作用［21］。關(guān)于利拉魯肽LEAD1-6薈萃分析顯示：在基線治療時2 241（50.8%）例患者ALT升高，與對照組比較，經(jīng)過26周利拉魯肽治療可劑量依賴性降低ALT的水平；LEAD2亞組中患者治療前后進行了腹部CT的檢測，應(yīng)用肝/脾CT值評價NAFLD的程度，1.8 mg/d的利拉魯肽有改善肝臟脂肪變性的作用［22］。目前有一項利拉魯肽改善NAFLD的前瞻性研究正在進行中，且以病理學(xué)金指標評價治療的有效性，該研究持續(xù)48周，治療前后均行病理活檢，并由3位病理專家獨立閱片觀察利拉魯肽治療1年是否能夠改善肝臟組織的病理學(xué)變化，是GLP-1Ra治療NAFLD證據(jù)級別最高的研究［23］。

5 GLP-1Ra改善NAFLD間接和直接的可能機制

GLP-1Ra研發(fā)主要是為了控制血糖穩(wěn)態(tài)治療T2DM，然而后期發(fā)現(xiàn)這些藥物有多重的生物學(xué)效應(yīng)，包括可改善食欲、控制體質(zhì)量、降低血壓、改善心功能及影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)等［24］。GLP-1Ra間接改善NAFLD的病理生理表現(xiàn)為2個方面：通過抑制食欲、降低體質(zhì)量直接和間接地改善胰島素敏感性；GLP-1Ra激動劑可通過作用于下丘腦的GLP-1受體降低食欲，從而減輕體質(zhì)量［25］。據(jù)報道，艾塞那肽治療肥胖的T2DM患者24周可使體質(zhì)量降低約3 kg［26］，而利拉魯肽治療肥胖的T2DM患者52周可劑量依賴性降低1.9～2.3 kg［27］。在非糖尿病人群，艾塞那肽同樣可以使體質(zhì)量降低5%～10%，同時肝臟脂肪降低40%～80%。筆者最近研究顯示利拉魯肽治療12周，可以降低體質(zhì)量約5 kg，約50%以上的患者體質(zhì)量減輕10%以上［28］。如前所述，白色脂肪組織的胰島素抵抗是NAFLD發(fā)展的主要機制。最近2項臨床研究顯示艾塞那肽治療可顯著降低ALT和肝臟的脂肪含量，與胰島素抵抗指數(shù)的改善明顯相關(guān)［29-30］。Egan等［31］應(yīng)用改良的鉗夾技術(shù)在健康的正常人中證實：靜脈輸注GLP-1在沒有顯著促進胰島素分泌的情況下，可增加外周葡萄糖的攝取，提示胰島素敏感性改善。總之，GLP-1受體激動劑可通過降低體質(zhì)量、直接或間接地改善胰島素敏感性，從而改善NAFLD。

NASH患者肝臟組織活檢中發(fā)現(xiàn)肝組織中存在GLP-1Ra的mRNA和蛋白水平低于正常人的水平，提示肝臟存在GLP-1受體，而且是可以調(diào)控表達的；隨后研究證實在人的2種肝癌細胞系HepG2和HuH7中也存在GLP-1受體的表達，同樣在嚙齒類動物的肝細胞中也發(fā)現(xiàn)了GLP-1受體，同時艾塞那肽可以劑量依賴性地增加肝細胞GLP-1受體的表達；此外，應(yīng)用艾塞那肽干預(yù)人肝細胞，GLP-1受體出現(xiàn)了內(nèi)移現(xiàn)象，說明艾塞那肽通過GLP-1受體在肝臟中發(fā)揮作用，而且受體的表達是可以調(diào)控的［15］。另一項研究顯示GLP-1和GLP-1Ra干預(yù)后肝臟中的第二信使cAMP明顯升高，在干預(yù)前如果應(yīng)用GLP-1Ra的拮抗劑提前預(yù)處理，GLP-1和GLP-1Ra干預(yù)后cAMP水平較治療前沒有明顯變化，這項研究進一步證實GLP-1Ra是通過激活受體啟動了信號反應(yīng)，艾塞那肽可以改善ob/ob小鼠的胰島素敏感性、降低肝臟組織脂肪含量、改善肝病理組織學(xué)的變化并降低ALT的水平；該研究表明艾塞那肽通過直接作用于肝細胞GLP-1受體導(dǎo)致肝臟脂肪代謝相關(guān)基因的變化，過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α表達增加伴隨脂質(zhì)從頭合成基因SREBP-1c和ACC1的mRNA水平的下降，提示GLP-1Ra能抑制肝臟脂質(zhì)的從頭合成［32］。Samson等［18］也證實了艾塞那肽用于高脂誘導(dǎo)的肥胖大鼠可以通過降低脂肪酸從頭合成的酶如ACC1、FAS和硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1），逆轉(zhuǎn)高脂誘導(dǎo)的NAFLD。Svegliati-Baroni等［16］論證了GLP-1Ra能否增加脂肪酸β氧化的問題，艾塞那肽干預(yù)通過增加PPARα表達進而增加下游脂肪酸β氧化一系列基因的表達，如乙酰輔酶A氧化酶（ACOX）和肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（CPT1A）。Gupta等［15］證實在肝細胞GLP-1Ra可以激活胰島素信號通路的胰島素受體底物-2（IRS-2），減少TG的沉積，因此表明GLP-1Ra在肝細胞可以作為胰島素的增敏劑，為了減低T2DM肝臟中脂肪的沉積可以大劑量使用GLP-1Ra類藥物。也有研究顯示GLP-1Ra通過調(diào)節(jié)FGF21從而減少肝臟脂肪含量，F(xiàn)GF21主要在肝臟產(chǎn)生，可以增加肝臟脂肪的氧化、增加外周組織

胰島素敏感性和調(diào)節(jié)白色脂肪的脂解作用［21］。FGF21的作用是通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的活性，AMPK通過激活下游PGC1α，從而影響脂肪酸從頭合成酶如SREBP-1c和FAS。在NAFLD動物模型中FGF21信號通路受損，循環(huán)中FGF21代償性增加，提示肥胖狀態(tài)下在肝臟和白色脂肪組織存在FGF21抵抗［33］。艾塞那肽治療T2DM和飲食誘導(dǎo)的小鼠可以降低血中FGF21的水平，而肝臟中AMPK和ACC1磷酸化增加，提示GLP-1Ra可以改善肝臟中FGF21的抵抗。最近研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在單純脂肪肝向脂肪性肝炎、肝纖維化進展中起著重要作用［21］。利拉魯肽治療高脂誘導(dǎo)的小鼠可以減弱肝臟氧化應(yīng)激和肝臟脂質(zhì)的自我吞噬，改善脂肪肝［34］。Xu等［35］研究證實艾塞那肽可以通過調(diào)節(jié)NAD+依賴的蛋白脫乙?；?（SIRT1）發(fā)揮減弱NAFLD的作用，減少肝臟組織TG、甘油及膽固醇的含量，減弱肝臟組織的炎癥浸潤，表現(xiàn)為炎癥因子腫瘤壞死因子（TNF）-α和單核細胞趨化因子（MCP）-1表達降低及巨噬細胞的浸潤減少。SIRT1是肝臟調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控因子，艾塞那肽治療8周可上調(diào)SIRT1的表達，SIRT1進一步激活A(yù)MPK，進而抑制脂肪從頭合成的2個關(guān)鍵基因SREBP-1c和SREBP-1c的靶基因Patatin樣磷酯酶結(jié)構(gòu)域蛋白3（PNPLA3）的蛋白表達，但將小鼠的SIRT1基因敲除后，艾塞那肽減弱NAFLD的作用消失，提示SIRT1是NAFLD一個新的干預(yù)靶點，GLP-1Ra可能是通過調(diào)節(jié)SIRT1的表達而發(fā)揮保護NAFLD的直接作用。

6 GLP-1Ra治療的安全性

GLP-1Ra在T2DM治療中廣泛應(yīng)用，其安全性尤其是長期安全性仍然是學(xué)者最關(guān)心的主要問題。關(guān)于GLP-1Ra增加胰腺炎和胰腺癌的發(fā)病率是2個熱點話題。Elashoff等［36］分析艾塞那肽治療T2DM患者出現(xiàn)胰腺炎和胰腺癌的個案報道，結(jié)果顯示與其他類的降糖藥物比較，艾塞那肽治療組胰腺炎和胰腺癌的發(fā)病率增加，提示該類藥物有可能會增加發(fā)生胰腺炎和胰腺癌的危險。然而，值得注意的是，Elashoff報道的數(shù)據(jù)是基于美國食品和藥品管理安全的數(shù)據(jù)庫，是患者自發(fā)報道的數(shù)據(jù)，存在過度報道的偏倚。此外，T2DM患者本身胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生率就高于普通人群［37］?；仡櫺圆±龑φ昭芯坎]有發(fā)現(xiàn)GLP-1Ra治療增加急性胰腺炎和胰腺癌的風險。在嚙齒類動物，GLP-1Ra可增加甲狀腺內(nèi)C-細胞的增生，增加甲狀腺癌的發(fā)生風險。然而，在人類和猴子的甲狀腺內(nèi)GLP-1受體水平非常低，目前尚沒有見到GLP-1Ra治療增加甲狀腺癌發(fā)生風險的報道［38］。期待長期大規(guī)模的臨床試驗進一步證實該類藥物的安全性。

總之，胰島素抵抗是NAFLD發(fā)生和發(fā)展的主要病理生理機制，肝臟GLP-1受體信號通路受損與NAFLD密切相關(guān)。GLP-1Ra可在降低血糖的同時，降低體質(zhì)量、改善血脂代謝、降低血壓等。目前，動物和臨床試驗提供的證據(jù)提示GLP-1Ra治療可以改善NAFLD、降低肝臟的脂肪含量和減輕炎癥浸潤，其機制與激活肝臟的GLP-1受體、改善胰島素抵抗、減輕氧化應(yīng)激、減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及通過調(diào)節(jié)脂肪酸的合成和氧化相關(guān)的基因有關(guān)，可以預(yù)防和延緩NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。GLP-1Ra治療NAFLD的有效性和安全性有待大規(guī)模的臨床對照試驗進一步驗證。

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（2015-09-09收稿 2015-10-26修回）

（本文編輯 李國琪）

Update study of GLP-1 receptor agonist in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease

LI Chunjun，YU Demin△
Metabolic Diseases Hospital&Tianjin Institute of Endocrinology，Tianjin Medical University/Ministry of Health Key Laboratory of Hormones and Development，Tianjin 300070，China△

Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）is one of the most common diseases across the world，but there is still no specific treatment for NAFLD.Glucogon-like peptide 1 receptor agonist（GLP-1Ra）is a novel drug for the treatment of type 2 diabetes，based on incretin hormone target.Animal and clinical studies have demonstrated that GLP-1Ra can effec?tively reduce fat deposit in liver and attenuate hepatic steatosis.Therefore，GLP-1Ra is a promising therapeutic approach

glucagon-like peptide 1；incretins；fatty liver；review；glucogon-like peptide 1 receptor agonist；non-alco?holic fatty liver

R589.3

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.11.004

國家自然科學(xué)基金青年基金項目（81300663/H0713）；天津市衛(wèi)生局科技基金（2013KZ098）

天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院，天津市內(nèi)分泌學(xué)研究所，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點實驗室（郵編300070）

李春君（1978），女，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥的基礎(chǔ)和臨床研究

△通訊作者E-mail:yudemintij@126.com

against NAFLD.In this review，we provided an overview of the clinical and basic research evidences and mechanisms in re?lieving NAFLD.