蘇 娜，徐家玥，徐 珽（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041）

超重和肥胖是指體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多或分布異常，通常伴有體質(zhì)量增加。改善體質(zhì)量的措施主要包括飲食控制、行為干預(yù)、體力活動(dòng)、藥物治療和手術(shù)治療。目前，臨床用于治療肥胖的藥物主要分為非中樞性減體質(zhì)量藥、中樞性減體質(zhì)量藥和兼有減體質(zhì)量作用的降糖藥物。胰高糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)藥不僅可以增加胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，而且可以延緩胃排空，通過(guò)抑制食欲相關(guān)中樞而減少進(jìn)食量。目前，國(guó)內(nèi)上市的GLP-1 受體激動(dòng)藥有利拉魯肽和艾塞那肽。國(guó)內(nèi)外研究表明，兩藥對(duì)于超重和肥胖的2型糖尿病患者有明顯的減體質(zhì)量作用[1]。艾塞那肽目前只在肥胖伴2型糖尿病的患者中推薦，并沒(méi)有作為治療單純性肥胖的推薦藥物[2]。因此，本研究采用Meta 分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了艾塞那肽降低超重和肥胖患者體質(zhì)量的有效性和安全性，以為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入研究類型為國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種限定為中文和英文。研究對(duì)象為超重和肥胖的成年患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（AHA）、美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)院（ACC）和肥胖學(xué)會(huì)（TOS）的標(biāo)準(zhǔn)[2]，即年齡≥18 歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2的成年人，無(wú)論是否伴2型糖尿病、高血壓和高脂血癥；排除兒童、妊娠期婦女和感染人類免疫缺陷病毒（HIV）的患者。試驗(yàn)組患者給予艾塞那肽治療，對(duì)照組患者給予安慰劑或者其他藥物治療。結(jié)局指標(biāo)為患者體質(zhì)量變化情況和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Medline、EMBase、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限均從建庫(kù)起至2014 年3 月。檢索詞包括“超重”“肥胖”“艾塞那肽”“Exenatide”“Overweigh”“Obesity”等。此外，追溯已納入文獻(xiàn)和相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取

文獻(xiàn)檢索結(jié)果以數(shù)據(jù)庫(kù)形式保存。由兩位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量，然后交叉核對(duì)，如發(fā)生分歧，討論解決或交由第三位研究者協(xié)助裁定。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具5.1.0 版對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案是否隱藏；③是否對(duì)患者和實(shí)施者采用盲法；④是否對(duì)數(shù)據(jù)分析者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否選擇性報(bào)道結(jié)果；⑦是否有其他偏倚來(lái)源。針對(duì)每項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，作出“低度偏倚”“高度偏倚”或“不清楚”的判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析。分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示，并繪制森林圖，以α＝0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)[4]。首先，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性），同時(shí)根據(jù)I2判斷異質(zhì)性的大小，I2≤25%為低度異質(zhì)性，25%＜I2＜50%為中度異質(zhì)性，I2≥50%則為高度異質(zhì)性[5]。若各納入研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。根據(jù)異質(zhì)性產(chǎn)生原因?qū)Ω餮芯窟M(jìn)行亞組分析。必要時(shí)，行敏感性分析以檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。對(duì)于無(wú)法合并的指標(biāo)則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢出3 777 篇英文文獻(xiàn)和133 篇中文文獻(xiàn)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選，最終納入25 篇（項(xiàng)）RCT[6-30]，其中中文文獻(xiàn)2篇[15，22]，英文文獻(xiàn)23篇[6-14，16-21，23-30]，合計(jì)5 307例患者。9項(xiàng)研究比較了艾塞那肽和安慰劑的減體質(zhì)量效果[6-14]，3 項(xiàng)研究比較了艾塞那肽和二甲雙胍的減體質(zhì)量效果[15-17]，1 項(xiàng)研究比較了艾塞那肽和格列本脲的減體質(zhì)量效果[18]，1項(xiàng)研究比較了艾塞那肽和羅格列酮的減體質(zhì)量效果[19]，1項(xiàng)研究比較了艾塞那肽和他司魯肽的減體質(zhì)量效果[20]，1項(xiàng)研究比較了艾塞那肽和西格列汀的減體質(zhì)量效果[21]，9項(xiàng)研究比較了艾塞那肽和胰島素的減體質(zhì)量效果[22-30]。艾塞那肽組患者皮下注射艾塞那肽10 μg，一天2次[6-10，12-20，22-23，25-30]或者2 mg，一周1次[11，21，24]；作為對(duì)照的7 組分別應(yīng)用安慰劑（皮下注射，一天2 次）、二甲雙胍（500～1 000 mg，一天3 次，口服）、格列本脲（5 mg，一天3次，口服）、羅格列酮（4 mg，一天2次，口服）、他司魯肽（10 mg，一周1 次，皮下注射）、西格列?。?00 mg，一天1 次，口服）、胰島素（10～24 U/d，皮下注射）。所有研究療程為12～52 周。2項(xiàng)研究納入患者為不合并糖尿病的肥胖患者[6-7]，1項(xiàng)研究納入患者類型是多囊卵巢綜合征患者[17]，其余研究納入患者均為2型糖尿病患者。

2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

25項(xiàng)RCT中，16項(xiàng)采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分配，判定為低度偏倚[6，8-11，16-19，21-22，24，26-28，30]，其他研究均僅在文中提及“隨機(jī)”而未進(jìn)行詳細(xì)描述，判定為不清楚。10 項(xiàng)RCT 提及雙盲，判定為低度偏倚[6，8-14，18，21]。1 項(xiàng)RCT 對(duì)數(shù)據(jù)分析者實(shí)施盲法，判定為低度偏倚[24]。7項(xiàng)RCT 提及分配隱匿的方法，判定為低度偏倚[8-11，20-21，25]。25 項(xiàng)RCT 均未提及選擇性報(bào)道和其他偏倚，判定為不清楚。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 體質(zhì)量變化 23項(xiàng)RCT報(bào)道了體質(zhì)量變化情況[6-14，16-29]，按照對(duì)照組不同的治療措施進(jìn)行亞組分析，Meta 分析結(jié)果詳見(jiàn)圖1。由圖1可知，艾塞那肽組患者體質(zhì)量顯著低于安慰劑組[SMD＝－2.06，95%CI（－2.97，－1.15），P＜0.001]、胰島素組[SMD＝－3.51，95%CI（－4.52，－2.51），P＜0.001]、格列本脲組[SMD＝－3.70，95%CI（－4.28，－3.12），P＜0.001]、羅格列酮組[SMD＝－1.25，95%CI（－1.71，－0.80），P＜0.001]和西格列汀組[SMD＝－0.71，95%CI（－0.93，－0.48），P＜0.001]，而與二甲雙胍組[SMD＝－1.39，95%CI（－2.83，0.06），P＝0.06]、他司魯肽組[SMD＝0.00，95%CI（－0.14，0.14），P＝1.00]比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 9 項(xiàng)RCT 報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[8，10，15-16，20，24-25，28-29]。常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，癥狀均較輕微，患者可以耐受。按照對(duì)照組不同的治療措施進(jìn)行亞組分析，Meta 分析結(jié)果詳見(jiàn)圖2。由圖2 可知，艾塞那肽組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于胰島素組[RR＝1.22，95%CI（1.06，1.41），P＝0.006]，低于他司魯肽組[RR＝0.95，95%CI（0.91，0.99），P＝0.02]，與安慰劑組[RR＝1.29，95%CI（0.85，1.96），P＝0.23]、二甲雙胍組[RR＝1.20，95%CI（0.78，1.85），P＝0.41]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 體質(zhì)量減少的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the body mass

圖2 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the incidences of adverse reactions

2.4 敏感性分析

Meta分析結(jié)果顯示，I2≥50%，敏感性分析將固定效應(yīng)模型改為隨機(jī)效應(yīng)模型，并且根據(jù)對(duì)照組不同的治療措施作亞組分析，結(jié)果均未發(fā)生變化，說(shuō)明本研究結(jié)果較為穩(wěn)定。

3 討論

GLP-1 從腸內(nèi)釋放入循環(huán)后可以增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素分泌，并顯示出其他抗高血糖藥作用。艾塞那肽為GLP-1類似物，具有降低胃排空速率、促進(jìn)飽食感等多種生理活性。

本研究首次針對(duì)超重和肥胖患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，納入標(biāo)準(zhǔn)并未局限于2型糖尿病患者，由于艾塞那肽說(shuō)明書并未批準(zhǔn)減質(zhì)量的適應(yīng)證，所以研究結(jié)論可為臨床艾塞那肽治療超重和肥胖患者提供理論依據(jù)。本研究按照RCT對(duì)照組治療措施的不同進(jìn)行亞組分析，對(duì)比的治療措施包括安慰劑、胰島素、格列本脲、羅格列酮、二甲雙胍、西格列汀或其他GLP-1 類似物。結(jié)果顯示，艾塞那肽對(duì)于超重和肥胖患者減質(zhì)量的治療效果顯著優(yōu)于安慰劑、胰島素、格列本脲、羅格列酮和西格列汀，而與二甲雙胍、他司魯肽比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示艾塞那肽降低超重和肥胖患者的體質(zhì)量是有效的。

安全性方面，本次Meta分析結(jié)果顯示，艾塞那肽的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于胰島素，低于他司魯肽，與安慰劑、二甲雙胍比較差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。艾塞那肽的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在消化系統(tǒng)，而這可能與GLP-1 類似物的作用機(jī)制有關(guān)。2009年和2010年美國(guó)食品藥品管理局（FDA）分別警告艾塞那肽注射液的急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)和腎功能改變風(fēng)險(xiǎn)，而這兩個(gè)不良反應(yīng)在本次評(píng)價(jià)中均未觀察到。提示艾塞那肽降低超重和肥胖患者的體質(zhì)量安全性較好。

綜上所述，艾塞那肽能有效降低超重和肥胖患者的體質(zhì)量，但消化系統(tǒng)不良反應(yīng)較多。由于納入本次Meta分析的25篇文獻(xiàn)中23篇為國(guó)外文獻(xiàn)，研究對(duì)象存在種族差異，故艾塞那肽對(duì)于我國(guó)患者的長(zhǎng)期療效和安全性尚需大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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