尹淑芬，付炬炫，吳淑坤

乙肝肝硬化老年患者口服阿德福韋酯致范可尼綜合征1例

尹淑芬1，付炬炫2，吳淑坤3

乙肝肝硬化；阿德福韋；范可尼綜合征

1 病例報告

患者，男，66歲，因“左下肢關節(jié)酸痛6個月，加重1 d”于2014-05入我院。6個月前患者左膝關節(jié)、踝關節(jié)酸痛不適，局部略腫脹，無發(fā)熱、皮疹、無游走性關節(jié)疼痛，無晨僵，無消瘦等癥狀。曾于多家醫(yī)院骨科就診無好轉。1周前左下肢關節(jié)酸痛明顯加重，影響行走及睡眠。為進一步診治入我院。2008年住院查血常規(guī)：白細胞2.5×109/L，中性粒細胞15×109/L，紅細胞3.0×1012/L，血紅蛋白105 g/L，血小板35×109/L；肝功能：谷丙轉氨酶110 U/L，谷草轉氨酶89 U/L；乙肝兩對半HbsAg+、HbsAb-、HbeAg-、HbeAb+、HbcAb+；HBV-DNA定量2.5×105Copy/ml；腹部彩超、上腹部64排CT提示肝硬化、脾大。診斷：乙肝肝硬化，活動性，代償期。服用拉米夫定(賀普丁)100 mg，口服，1次/d治療，因2011-01出現“耐藥變異”加用阿德福韋酯(代丁)10 mg，1次/d聯合治療。2013-08至2013-11開始監(jiān)測腎功能，CR波動于120～140 μmol/ L，停用拉米夫定，調整替比夫定0.6 g，1次/d，聯合阿德福韋酯(代丁)10 mg，1次/d治療。治療期間監(jiān)測腎功能，CR波動為110 μmol/l左右，尿微量白蛋白正常。

查體：慢性肝病病容，體溫36 ℃，脈搏65次/min，呼吸18次/min，血壓120/70 mmHg，可見肝掌，頸胸前可見數枚蜘蛛痣，全身皮膚、鞏膜輕度黃染，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音。心率65次/min，律齊，各瓣膜未聞及明顯病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，左下肢活動稍受限，踝關節(jié)輕度凹陷性水腫，四肢肌力肌張力正常。輔助檢查：白細胞2.3×109/L，中性粒細胞1.39×109/L，紅細胞2.73×1012/L，血紅蛋白95 g/L，血小板30×109/L；肝功能：谷丙轉氨酶28 U/L，谷草轉氨酶71 U/L，總膽紅素58.7 μmol/L，直接膽紅素19.7 μmol/L， 間接膽紅素39 μmol/L，白蛋白31 g/L，球蛋白31 g/L，白球比1.00，總膽汁酸49.2 μmol/L，堿性磷酸酶138 U/L，谷氨酰氨基轉移酶19 U/L。電解質：血鈣1.90 mmol/ L，血磷0.29 mmol/L，血鉀3.20 mmol/L。腎功能：尿素氮8.40 mmol/L，尿酸130 μmol/L，肌酐113 μmol/L，葡萄糖5.19 mmol/L。血凝分析：血凝血酶時間19.40 s，PT百分比活動度49%，部分凝血酶時間46.70 s，凝血酶時間16.40 s；D-二聚體2.10 μg/ml。HBV-DNA<500.00 U/ml。尿液分析：蛋白質(+)，葡萄糖+++，隱血+++；人類白細胞抗原B27、類風濕因子、甲狀旁腺功能、肌電圖、免疫球蛋白、血尿蛋白電泳、血尿免疫電泳正常?？怪行粤＜毎麧{抗體均陰性；AFP、CEA、CA19-9、PSA正常；全段甲狀旁腺激素正常；ESR 18 mm/h；一日三餐后2 h血糖分別為5.6、5.8、5.9 mmol/L；25-羥維生素D35.38 ng/ml (正常參考值11.1～42.9 ng/ml)。尿微量白蛋白50 mg/L(參考值0～30 mg/L)；24 h尿量2300 ml，24 h尿蛋白165.6 mg/L(參考值28～141 ng/ml)。尿鈣5.9 mmol/L，尿鎂3.0 mmol/L，尿磷15.8 mmo/L。雙腎及腎上腺彩超未見異常；左膝關節(jié)及左踝關節(jié)X線平片提示：退行性改變，骨質疏松明顯。因患者血小板低，出血風險大，未進一步骨穿明確病變?；颊叻冒⒌赂ｍf酯治療乙肝肝硬化3年后出現左下肢關節(jié)酸痛，輔助檢查提示患者存在低血鉀、低血磷、低血鈣、低尿酸、堿性磷酸酶升高、蛋白尿、腎性糖尿、尿蛋白，考慮診斷阿德福韋酯引起范可尼綜合征可能性大。停阿德福韋酯(代丁)，單用替比夫定0.6 g，1/d治療，并囑患者高磷飲食；給予枸櫞酸鉀溶液98 g，1次/ d；鈣爾奇D 0.75 g，口服，2次/d，骨化三醇膠丸0.25 g，口服，2次/ d。治療1個月，患者左下肢關節(jié)酸痛不適好轉，治療2個月左下肢關節(jié)酸痛不適消失。2014-08復查血鈣、血磷恢復正常。

2 討 論

范可尼綜合征是腎臟近端小管非選擇性功能缺陷性疾病，為遺傳性疾病，多見于兒童。后來研究提示，其病因多為獲得性，且成人發(fā)病率高，可繼發(fā)于慢性間質血腎炎、干燥綜合征、重金屬中毒、四環(huán)素、阿德福韋酯、替諾福韋、中草藥、化學劑所致的腎損害。有研究認為，由于腎小管上皮細胞中ATP生成和轉運障礙，因而無足夠能量來維持鈉共同轉運通路，造成近端小管對多種物質(如氨基酸、糖、磷酸鹽、碳酸氫鹽、尿酸及低分子蛋白)轉運異常，導致腎性糖尿、氨基酸尿、低磷血癥、低尿酸血癥及高氯性代謝性酸中毒。臨床表現：全身骨痛、肌肉無力，骨骼發(fā)育畸形。實驗室表現：低鉀、低鈉、低磷、腎性糖尿、腎性氨基酸尿、腎性貧血、24 h尿酸升高等，同時可多伴有骨代謝異常、骨質疏松癥。阿德福韋酯(ADV)，多用于慢性乙型肝炎的長期治療，其很少經肝臟代謝，主要以原型從尿中排出，部分自腎小管分泌，主要作用于近曲小管。盡管曾經大量研究認為10 mg/ d阿德福韋酯應用安全性好，不會引起明顯的臨床腎臟毒性，而現有研究表明，腎小管上皮細胞膜陰離子轉運蛋白-1(HOAT-1)可主動攝取阿德福韋酯發(fā)揮其腎毒性，抑制近曲小管細胞的mtDNA聚合酶，造成腎小管線粒體DNA合成障礙，線粒體數量、結構、功能異常，嚴重時可致腎小管上皮細胞空泡變性、凋亡、壞死，近曲腎小管功能障礙，從而發(fā)生范可尼綜合征[1,2]。研究發(fā)現，阿德福韋酯10 mg/d治療慢性乙型肝炎1年其腎毒性發(fā)生率為0，治療5年后為3%～8%， 且Girgis等[3]報道，應用10 mg/d阿德福韋酯治療的2例慢性乙肝患者分別在服藥27、64周后發(fā)生范可尼綜合征。因此，阿德福韋酯的腎臟毒性并不少見，且與藥物劑量和療程相關。Delaney等[4,5]認為，SCr較基線水平升高≥44.2 μmol/l和(或)血磷下降≤0.65 mmol/l是診斷阿德福韋酯腎損害的敏感指標。停用阿德福韋酯或減量后，受損的腎功能常逐漸恢復正常。

本例為老年患者，CK值正常排除肌纖維溶解，患者無長期特殊用藥史，退休，無長期接觸農藥，未發(fā)現腫瘤，可排除腫瘤誘發(fā)骨軟化癥，于外院多家骨科門診就醫(yī)誤診原發(fā)性骨質疏松癥，風濕免疫性疾病等，治療效果欠佳?；颊呖共《局委熤盁o骨痛表現，自從因耐藥變異加用阿德福韋酯10 mg/ d治療后，出現腎性骨痛表現，屬于繼發(fā)型范可尼綜合征?；颊吲R床癥狀出現時間與口服阿德福韋酯時間平行，在停用阿德福韋酯并補充中性磷、鈣等治療后，患者臨床癥狀明顯緩解。因此，對于使用核苷酸類似物治療慢性乙肝患者，醫(yī)師需充分了解并告知患者阿德福韋酯的不良反應，需加強管理，定期監(jiān)測血清肌酐、血磷、血鉀，尤其對老年患者，既往曾有腎功能不全或潛在腎功能損害的患者更需要密切監(jiān)測，以實現早發(fā)現，早治療，且阿德福韋酯早期引起腎小管功能損害往往時可逆的。

[1] Tamori A,Enomoto M,Kobayashi S,etal.Add-on combination eherapy with adefovir dipivoxil induces renal impairment in patients with lamivudine-refractory hepatitis B virus[J].J Viral Hepat,2010,17(2):123-129.

[2] Izzedine H,Launay-Vacher V,Deray G,etal.Antiviral drug-induced nephrotoxicity[J].Am J Kidney Dis,2005,45(5):804-817.

[3] Girgis C M,Wong T,Ngu M C，etal.Hypophosphataemic osteoma-lacia in patients on adefovir dipivoxil[J].J Viral Hepat,2011,45(5):468-473.

[4] 白 浩.阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎致范可尼綜合征1例[J].肝臟,2011,16(5):33-34.

[5] 李 玲,董光富,張 曉,等.阿德福韋酯致Fanconi綜合征和低磷性骨軟化癥并進行性肌無力1例[J].南方醫(yī)科大學學報,2011,31(11):162-163.

(2015-03-24收稿 2015-08-20修回)

(責任編輯 岳建華)

尹淑芬，本科學歷，主治醫(yī)師，E-mail:dengdoudou1702@126.com

430061 武漢，武警湖北總隊醫(yī)院：1.感染科，2.體控中心，3.三內科

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