孫艷，宋晨，李曼，趙金波，孫利敏

(1大連市中心醫(yī)院，遼寧大連 116033；2大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)

·臨床研究·

?？商婺崤c厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效比較

孫艷1，宋晨2，李曼2，趙金波2，孫利敏2

(1大連市中心醫(yī)院，遼寧大連 116033；2大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)

摘要：目的比較?？商婺崤c厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效。方法84例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，均接受EGFR-TKIS靶向治療，其中接受埃可替尼治療43例(?？商婺峤M)，接受厄洛替尼治療41例(厄洛替尼組)。?？商婺峤M口服?？商婺?25 mg，3次/d；厄洛替尼組口服厄洛替尼150 mg，1次/d，兩組均治療4周(第1次復(fù)查時(shí))后評(píng)價(jià)療效，并按臨床特征如性別、吸煙狀態(tài)、病理類型、是否曾化療各亞群進(jìn)行分層分析。結(jié)果 埃可替尼組中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為6.0個(gè)月(95%CI：2.35～9.65)，厄洛替尼組中位PFS為4.0個(gè)月(95%CI：1.65～6.35)，兩組比較，P>0.05。?？商婺峤M、厄洛替尼組有效率分別為27.9%、19.5%，疾病控制率分別為62.8%、48.8%，兩組比較，P均>0.05。性別、吸煙狀態(tài)、病理類型、是否曾化療各亞群中位PFS比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。?？商婺峤M、厄洛替尼組發(fā)生Ⅲ級(jí)以上腹瀉分別為1、3例，間質(zhì)性肺疾患分別為0、1例，Ⅱ級(jí)肝功能損傷分別為0、2例，Ⅰ級(jí)骨髓抑制分別為1、0例，兩組比較，P均<0.05。結(jié)論 埃可替尼與厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效相當(dāng)，厄洛替尼在腹瀉、肝功能損傷和間質(zhì)性肺疾患發(fā)生率上高于?？商婺幔挥邪？商婺峤M患者發(fā)生了骨髓抑制。

關(guān)鍵詞：肺腫瘤；非小細(xì)胞肺癌；?？商婺?；厄洛替尼

在全世界大部分地區(qū)，肺癌均是發(fā)病率第一的惡性腫瘤，并且癌癥相關(guān)病死率居首位[1]。在靶向治療用于臨床治療之前，全身化療是治療晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段，但其不良反應(yīng)重，而且療效也進(jìn)入了一個(gè)平臺(tái)期。隨著分子生物學(xué)研究的發(fā)展及腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)研究的進(jìn)一步深入，靶向治療已經(jīng)成為晚期非小細(xì)胞肺癌的一種重要的治療方法[2]。厄洛替尼作為治療晚期非小細(xì)胞肺癌第一代的EGFR-TKIs藥物，顯示出良好的療效及安全性[3]。?？商婺崾俏覈?guó)自主研發(fā)的第一代EGFR-TKIs藥物，是一種口服制劑，在體內(nèi)及體外試驗(yàn)中均顯示出良好的活性，有良好的療效[4]。2011年1月～2014年6月，本研究觀察了?？商婺?、厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效，并進(jìn)行比較。

1資料與方法

1.1臨床資料84例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，記錄所需要的臨床資料。對(duì)資料不完整的病例進(jìn)行電話隨訪，隨訪截止日期至2014年9月8日?；颊呔?jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)為晚期非小細(xì)胞肺癌。入選標(biāo)準(zhǔn)：按RECIST標(biāo)準(zhǔn)至少有一個(gè)可測(cè)量或可評(píng)估的腫瘤病灶；預(yù)期生存時(shí)間≥1個(gè)月，年齡18歲以上；無(wú)嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，心、肝、腎、骨髓功能正常，無(wú)其他惡性腫瘤病史，無(wú)吞咽功能障礙及消化道梗阻，所有患者均接受EGFR-TKIs靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：為避免化療藥物影響無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)結(jié)果，排除化療結(jié)束時(shí)立即接受EGFR-TKIs治療的患者，所有二線用藥的患者均為一線化療失敗后有影像學(xué)證明病情進(jìn)展的患者；存在腦轉(zhuǎn)移的患者；無(wú)可評(píng)價(jià)指標(biāo)的患者；同時(shí)使用其他靶向治療藥物如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑的患者。84例患者中用?？商婺?3例(?？商婺峤M)，用厄洛替尼41例(厄洛替尼組)。?？商婺峤M男33例、女10例，年齡44～84(68.14±11.63)歲，有吸煙史患者23例，腺癌30例、鱗癌13例，一線用藥29例、二線用藥14例。厄洛替尼組41例，其中男26例、女15例，年齡38～87(63.46±11.95)歲，有吸煙史患者23例，腺癌29例、鱗癌12例，一線用藥26例、二線用藥15例。兩組一般資料具有可比性。

1.2治療及評(píng)價(jià)方法?？商婺峤M口服埃可替尼125 mg，3次/d；厄洛替尼組口服厄洛替尼150 mg，1次/d。兩組均治療4周(第1次復(fù)查時(shí))后評(píng)價(jià)療效，并按臨床特征如性別、吸煙狀態(tài)、病理類型、是否曾化療進(jìn)行分層分析。評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要觀察患者接受EGFR-TKIs治療的療效及PFS，所有患者均有可評(píng)價(jià)指標(biāo)，療效評(píng)價(jià)采用RECIST實(shí)體腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，有效病例數(shù)為CR+PR，有效率(ORR)定義為CR+PR/全部患者，疾病控制率(DCR)定義為CR+PR+SD/全部患者。用藥期間的不良反應(yīng)依據(jù)WHO抗腫瘤治療不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級(jí)。PFS定義為治療開始日期至患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或死亡或失訪的日期。

2結(jié)果

2014年9月8日所有患者均發(fā)生疾病進(jìn)展。?？商婺峤M中位PFS為6.0個(gè)月(95%CI：2.35～9.65)，厄洛替尼組中位PFS為4.0個(gè)月(95%CI：1.65～6.35)，兩組比較，HR=1.005，95%CI：0.652~1.550，P=0.98。兩組Kaplan-Meier曲線見(jiàn)圖1。兩組不同性別、吸煙狀態(tài)、組織學(xué)類型、治療方式患者中位PFS比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。埃可替尼組、厄洛替尼組CR+PR的患者分別為12、8例，SD的患者分別為15、13例，PD的患者分別為16、20例，ORR分別為27.9%、19.5%，DCR分別為62.8%、48.8%。兩組比較，P均>0.05。?？商婺峤MCR+PR病例的中位PFS為8.0個(gè)月(95%CI：2.91～13.09)，厄洛替尼組為10.0個(gè)月(95%CI：8.48～26.63)；?？商婺峤MSD病例的中位PFS為7.0個(gè)月(95%CI：3.97～10.03)，厄洛替尼組為11.0個(gè)月(95%CI：7.43～14.57)，厄洛替尼組有效及穩(wěn)定的病例中位PFS長(zhǎng)于?？商婺峤M，但比較有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組PD的病例中位PFS均為1.0個(gè)月。

埃可替尼組、厄洛替尼組發(fā)生Ⅲ級(jí)以上腹瀉分別為1、3例，兩組比較，P=0.03；Ⅰ～Ⅱ級(jí)皮疹分別為15、12例，兩組比較，P=0.23；Ⅲ～Ⅳ級(jí)皮疹埃分別為2、1例，兩組比較，P=0.06；Ⅱ級(jí)肝功能損傷分別為0、2例，兩組比較，P=0.01；間質(zhì)性肺疾患分別為0、1例，兩組比較，P=0.00；Ⅰ級(jí)骨髓抑制分別為1、0例，兩組比較，P=0.01。發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺疾患后患者及時(shí)停藥，未危及生命。

3討論

?？商婺嵊?011年上市以來(lái)取得了良好的療效；厄洛替尼上市較早，在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療取得了良好的療效。馬曉麗等[5]對(duì)應(yīng)用厄洛替尼的3 046例晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果證實(shí)厄洛替尼維持治療能延長(zhǎng)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位PFS和總生存期，且女性、腺癌、不吸煙和免疫組化EGFR表達(dá)陽(yáng)性患者是選擇的優(yōu)勢(shì)人群，最主要的不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉，但可耐受。

Shi等[6]研究顯示，?？商婺崤c吉非替尼的療效相當(dāng)。國(guó)內(nèi)曾有多個(gè)小樣本的臨床試驗(yàn)對(duì)比?？商婺?、厄洛替尼的療效及不良反應(yīng)差異。黃英[7]對(duì)化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌用埃可替尼及厄洛替尼各13例進(jìn)行療效及不良反應(yīng)分析，結(jié)果顯示?？商婺岬腛RR為23.1%，DCR為61.6%，厄洛替尼分別為15.4%、69.2%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；且皮疹及惡心嘔吐腹瀉等不良反應(yīng)無(wú)差異。本研究對(duì)?？商婺崤c厄洛替尼的中位PFS進(jìn)行比較，并且將兩種藥物按性別、是否曾吸煙、病理類型、是否一線用藥等分亞群進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示兩組無(wú)論是全部患者的中位PFS，還是按亞群分組分別比較中位PFS均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在療效評(píng)價(jià)上，雖然?？商婺峤M患者的療效似乎略優(yōu)于厄洛替尼組患者，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示兩組ORR、DCR比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩種藥物的中位PFS均與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相當(dāng)。

在不良反應(yīng)觀察上，兩種藥物總的不良事件發(fā)生例數(shù)相同，均為19例。但厄洛替尼在肝功能損傷和間質(zhì)性肺疾患發(fā)生率上高于?？商婺幔挥邪？商婺峤M患者發(fā)生了骨髓抑制。李翔等[8]對(duì)國(guó)外進(jìn)行的厄洛替尼的臨床試驗(yàn)研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行總結(jié)和綜述，結(jié)果按不良反應(yīng)發(fā)生率排序，厄洛替尼不良反應(yīng)發(fā)生率最高為皮疹，其次為胃腸道反應(yīng)如腹瀉和惡心嘔吐，之后為肝功能損傷，少見(jiàn)的不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺疾患和骨髓抑制，其不良反應(yīng)發(fā)生率與本研究結(jié)果近似。?？商婺岬幕熃Y(jié)構(gòu)與厄洛替尼非常相似，主要結(jié)構(gòu)均為喹唑啉母環(huán)，埃可替尼的分子式為C22H21N3O4HCl，厄洛替尼的分子式為C22H23N3O4HCl。兩者細(xì)微差別為埃可替尼側(cè)鏈上為閉環(huán)，厄洛替尼側(cè)鏈上為開環(huán)[9]。這也可能是其不良反應(yīng)發(fā)生少于厄洛替尼的原因，但無(wú)藥理學(xué)相關(guān)證據(jù)。

多個(gè)臨床研究證實(shí)在EGFR基因突變的人群中應(yīng)用EGFR-TKI療效優(yōu)于野生型患者。但本研究中EGFR檢測(cè)率較低，在厄洛替尼組的埃可替尼組均各有1例患者進(jìn)行了EGFR檢測(cè)，占全組檢測(cè)人數(shù)的2.4%，所以無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，也無(wú)法得出相應(yīng)的結(jié)論。

總之，埃可替尼與厄洛替尼均是有效的治療晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療藥物，療效相當(dāng)，厄洛替尼不良反應(yīng)發(fā)生率略高于?？商婺幔勺鳛槭走x靶向治療藥物。

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(收稿日期：2014-11-09)

通信作者：孫利敏

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2015)07-0034-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.012