楊慧，吳玉芬，黃勇

(1山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院，濟(jì)南250117；2濟(jì)南大學(xué)；3山東省腫瘤防治研究所)

非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析

楊慧1,2，吳玉芬1，黃勇3

(1山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院，濟(jì)南250117；2濟(jì)南大學(xué)；3山東省腫瘤防治研究所)

摘要：目的分析非小細(xì)胞肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。方法回顧性分析272例經(jīng)病理確診的非小細(xì)胞肺癌患者資料，其中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者78例，未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者194例。采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件對發(fā)生腦轉(zhuǎn)移與未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進(jìn)行單因素分析，采用Cox回歸模型進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的多因素分析。采用Kaplan-Meier法計(jì)算發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者的生存率。結(jié)果單因素分析結(jié)果顯示，年齡、行為狀態(tài)ECOG評分、病理類型、癌性淋巴管炎、胸膜牽拉、T分期、N分期是非小細(xì)胞肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的可能危險(xiǎn)因素。多因素分析結(jié)果顯示，年齡、病理類型、T分期、N分期是非小細(xì)胞肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危因素。非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移者總體中位生存期為16 個(gè)月，6、12、24個(gè)月生存率分別為92.3%、63.8%、17.7%。從發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移到死亡的中位生存期為5個(gè)月，6、12個(gè)月生存率分別為32.1%、12.8%。 結(jié)論年齡≤60歲、腺癌、N2~N3期、T4期是非小細(xì)胞肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞：肺腫瘤；非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移；計(jì)算機(jī)體層攝影

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%，而腦轉(zhuǎn)移是其常見并發(fā)癥。盡管目前以手術(shù)、靶向治療及放化療為主的綜合方案廣泛用于臨床，但NSCLC腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后仍不理想。近年來有研究[1]證明，雖然全腦放射性照射可減少或延緩NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提高患者的無病生存率，但總生存率無明顯提高，可能原因是未針對高危病例進(jìn)行照射。因此，篩選出易于出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的NSCLC高危病例，對判斷預(yù)后、指導(dǎo)個(gè)體化治療有重要意義。現(xiàn)對確診的78例NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行分析，旨在探討NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

1資料分析

選擇2010年1月~2012年1月就診于山東省腫瘤醫(yī)院的309例NSCLC患者。患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或者病理學(xué)診斷為NSCLC，且有完整的影像學(xué)資料，腦轉(zhuǎn)移的患者均經(jīng)CT或MRI確診。剔除37例肺癌確診時(shí)即已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者，得到 272 例符合要求病例。最終發(fā)生腦轉(zhuǎn)移78例，未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移194例。男175例(64.3%)、女97例(35.7% )，年齡 31～82歲、中位年齡57歲，年齡≤60歲127例(46.7%)、>60歲145例(53.3%)。行為狀態(tài) ECOG評分≤2 分219例(80.5%)、>2分53例(19.5%)。T分期:T1期49例(18.0%)、T2期112例(41.2%)、T3期67例(24.6%)、T4期44例(16.2%)。N分期:N0期45例(16.5%)、N1期131例(48.2%)、N2期51例(18.8%)、N3期45例(16.5%)。腺癌93例(34.2%)，非腺癌179例(65.8%)。腫塊位置在左肺89例(32.7%)，右肺183例(67.3%)。有癌性淋巴管炎70例(25.7%)，無癌性淋巴管炎202例(74.3%)。有胸膜牽拉86例(31.6%)，無胸膜牽拉186例(68.4%)。NSCLC腦轉(zhuǎn)移后的生存率以經(jīng)影像學(xué)(CT、MRI)、臨床表現(xiàn)及體征等多方證據(jù)確診后開始計(jì)算，調(diào)查日到死亡或調(diào)查截止日期(2014年1月)。腦轉(zhuǎn)移患者隨訪率為100%。NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存率以肺癌確診時(shí)開始計(jì)算至隨訪結(jié)束。30 d為1個(gè)月，滿30 d而未達(dá)2個(gè)月按1個(gè)月計(jì)。采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)分析。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析用Cox回歸模型，生存率計(jì)算用Kaplan-Meier法。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

患者年齡、ECOG評分、病理類型、癌性淋巴管炎、胸膜牽拉、T分期、N分期等對腦轉(zhuǎn)移有影響；而性別、腫塊位置與腦轉(zhuǎn)移無顯著相關(guān)(表1)。多因素回歸分析結(jié)果顯示，年齡≤60歲、腺癌、N2~N3期、T4期是NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危因素(表2)。NSCLC腦轉(zhuǎn)移者總體中位生存期為16 個(gè)月，6、12、24個(gè)月生存率分別為92.3%、63.8%、17.7%。從發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移到死亡的中位生存期為5個(gè)月，6、12個(gè)月生存率分別為32.1%、12.8%。

2討論

近年來 NSCLC 的治療方法和生存期均有了明顯的改善和提高，但腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和病死率仍較高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，25%~38%的NSCLC會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[2]。胸部CT檢查是肺癌診斷及分期的常規(guī)檢查手段，其較高的空間分辨率可提供腫瘤病灶的準(zhǔn)確解剖信息及形態(tài)學(xué)特征，為臨床醫(yī)生制定治療方案提供依據(jù)。Dimitropoulo等[3]研究的161例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的年齡為(60.8±8.9)歲,認(rèn)為年齡<60歲是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危因素。崔麗等[4]對比分析了<60歲患者與≥60歲患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的頻率，兩者比較，P=0.028，認(rèn)為年輕患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。相關(guān)報(bào)道[5]稱年輕患者腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)44%；腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)間在年輕患者中明顯縮短( 13.5個(gè)月vs19.5個(gè)月)。本研究結(jié)果與之一致，年齡≤60歲在單因素及多因素分析中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，≤60歲的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)約為>60歲患者的4.05倍。

肺腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，占腦轉(zhuǎn)移腫瘤的43% ～62%。Mujoomdar等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與鱗狀細(xì)胞癌相比，腺癌與未分化細(xì)胞類型的腦轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)明顯增高，鱗狀細(xì)胞癌、腺癌與未分化細(xì)胞類型的腦轉(zhuǎn)移率分別是13%、41%、43%(P=0.003)。Bajard等[2]在多因素分析中發(fā)現(xiàn)，相對于鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌，腺癌是NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。本研究分析發(fā)現(xiàn)，腺癌是腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，與以往研究結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，癌性淋巴管炎的出現(xiàn)在轉(zhuǎn)移者與非轉(zhuǎn)移者間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。肺癌性淋巴管炎(PLC)是肺內(nèi)、外腫瘤肺轉(zhuǎn)移的一種特殊類型，以轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞在淋巴管內(nèi)彌漫性生長為特征，占肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的6.8%。其病理基礎(chǔ)是肺間質(zhì)內(nèi)淋巴管被癌細(xì)胞堵塞，淋巴回流受阻，淋巴管擴(kuò)張，癌細(xì)胞沿淋巴管、血管及支氣管壁擴(kuò)散，于淋巴系統(tǒng)通道內(nèi)形成癌栓，并進(jìn)一步發(fā)展成癌性結(jié)節(jié)。肺紋理、肺小葉間隔及胸膜不規(guī)則增厚及多發(fā)小結(jié)節(jié)為PLC較有特征性的CT征象[7]。通過高分辨螺旋CT的多種模式、薄層靶重建、MPR及MIP等技術(shù)的應(yīng)用，癌性淋巴管炎的檢出率越來越高。相關(guān)研究[8]報(bào)道稱癌性淋巴管炎多發(fā)生在肺腺癌中，而腺癌易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，因此可以推測癌性淋巴炎患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但本研究僅發(fā)現(xiàn)癌性淋巴管炎的出現(xiàn)在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在多因素分析中無意義，可能是由于樣本量少及 CT分析癌性淋巴管炎存在一定的假陰性，因此還需進(jìn)一步大樣本研究來證實(shí)以上推測。

有學(xué)者認(rèn)為ECGO評分是肺癌腦轉(zhuǎn)移獨(dú)立的預(yù)后因素,也有報(bào)道稱ECGO評分與腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展及預(yù)后無關(guān)[9]。本研究中ECOG評分在NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000)，而多因素分析未見顯著差異(P=0.782)。目前認(rèn)為患者治療的耐受情況及功能狀態(tài)均影響腫瘤的進(jìn)展，耐受情況佳、功能狀態(tài)良好對整個(gè)腫瘤的控制有明顯作用。

研究[10]報(bào)道認(rèn)為，腫瘤體積增大與出現(xiàn)胸膜牽拉等提示局部進(jìn)展期肺癌比T1a期的肺癌更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中出現(xiàn)胸膜牽拉征者發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胸膜未出現(xiàn)皺縮者的3.259倍，但未闡述胸膜牽拉征與腦轉(zhuǎn)移的關(guān)系。本研究將胸膜牽拉征納入危險(xiǎn)因素中，發(fā)現(xiàn)胸膜牽拉征的出現(xiàn)在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在多因素分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。胸膜牽拉征多發(fā)生在肺腺癌，尤其是在低分化腺癌[11]，而腺癌是腦轉(zhuǎn)移的高危因素，但出現(xiàn)胸膜牽拉是否能預(yù)測腦轉(zhuǎn)移還需進(jìn)一步將肺癌分化程度列入研究進(jìn)行驗(yàn)證。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危因素，有研究[2]多因素分析305例Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者發(fā)現(xiàn)，相對于N0~N1期，N2~N3期是NSCLC腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素(RR=2.61，P=0.0057)，與本研究結(jié)果一致。但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對原發(fā)腫塊較大的NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的影響較小，無論分期如何，直徑<6 cm的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移概率為60%~70%[6]。同時(shí)該研究[6]還發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤大小與NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移概率呈正相關(guān)，6 cm與2 cm原發(fā)腫塊的腦轉(zhuǎn)移概率分別是0.47、0.23。Bajard等[2]也曾報(bào)道稱T4期患者的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)比T1~T3期高，與本研究結(jié)果一致。也有研究[12]未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤大小與腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，可能與研究只選取了局部晚期NSCLC患者有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，272例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者總體中位生存期為16 個(gè)月，比以往研究結(jié)果略高[13]，可能與治療方式的選擇及患者異質(zhì)性有關(guān)。以往研究認(rèn)為早、中期肺癌盡量選擇根治性治療，術(shù)后根據(jù)病情輔以放、化療，而晚期或根治性治療困難病例采用放化療為主的綜合治療，此可明顯增加局部控制率，減少局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的發(fā)生[14]。也有報(bào)道顯示肺癌根治性治療后輔以化療或放療能提高腫瘤局部控制率，延遲總生存期[15]。本研究NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者從發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移到死亡的中位生存期為5個(gè)月，6、12個(gè)月生存率分別為32.1%、12.8%，與以往研究[13]結(jié)果相似。

綜上所述，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的總體中位生存期為16 個(gè)月，從發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移到死亡的中位生存期為5個(gè)月。年齡≤60歲、腺癌、N2~N3期、T4期是NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危因素。

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(收稿日期：2014-07-25)

通信作者：吳玉芬，黃勇

中圖分類號：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2015)07-0041-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.015