王群，林文華

(泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院，天津 300457)

替格瑞洛在急性冠脈綜合征治療中的應(yīng)用觀察

王群，林文華

(泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院，天津 300457)

摘要：目的觀察急性冠脈綜合征患者應(yīng)用替格瑞洛抗血小板治療的近期療效和安全性。方法300例急性冠脈綜合征患者，隨機(jī)分為替格瑞洛組和氯吡咯雷組，各150例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，替格瑞洛組首次負(fù)荷劑量180 mg，然后以90 mg、2次/d維持劑量1 a，PCI前可再應(yīng)用90 mg；氯吡格雷組中已服用者不給予負(fù)荷劑量，初次服用者給予300 mg負(fù)荷劑量，然后以75 mg、1次/d維持劑量1 a，PCI前可再應(yīng)用300 mg。對兩組治療7 d、1個月時心因性死亡、頑固性心絞痛、心肌梗死發(fā)生例數(shù)及治療7 d出血情況進(jìn)行比較。結(jié)果 替格瑞洛組治療7 d時發(fā)生主要不良心血管事件和出血事件與氯吡格雷組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療1個月時，替格瑞洛組發(fā)生心因性死亡5例、心肌梗死5例、頑固性心絞痛11例，氯吡格雷組分別為12、14、22例，兩組比較，P均<0.05。結(jié)論替格瑞洛治療急性冠脈綜合征患者的近期療效優(yōu)于氯吡咯雷，而且不增加出血風(fēng)險。

關(guān)鍵詞：急性冠脈綜合征；替格瑞洛；氯吡咯雷；抗血小板治療；主要不良心血管病事件

急性冠脈綜合征(ACS)是臨床心血管危重癥，也是目前患者主要死亡原因之一。多國多中心的全球急性冠狀動脈事件注冊研究(GRACE)顯示，ACS患者1年病死率約為15%，3年病死率高至25%，4年病死率可達(dá)39%[1]?？寡“逯委熓茿CS的治療基石，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合是ACS患者抗血小板治療主要方案[2,3]，氯吡格雷為噻吩吡啶類P2Y12受體拮抗劑，但其有起效不夠迅速、血小板聚集抑制達(dá)標(biāo)不一致、停藥后血小板功能恢復(fù)時間較長的局限性。替格瑞洛是一種非噻吩吡啶類抗血小板藥物，是第一個應(yīng)用于臨床的可逆性P2Y12受體拮抗劑。本研究旨在對比觀察替格瑞洛和氯吡咯雷在ACS患者中應(yīng)用的臨床療效和安全性。

1資料與方法

1.1臨床資料根據(jù)ACC/AHA關(guān)于ST段抬高型心肌梗死-ACS及非ST段抬高型-ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，選取2013年12月～2014年8月以ACS在泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院住院患者300例。300例患者中合并高血壓197例，糖尿病104例。將所有患者隨機(jī)分為替格瑞洛組和氯吡咯雷組，各150例。替格瑞洛組男86例、女64例，年齡(73.83±7.11)歲，其中不穩(wěn)定性心絞痛(UA)32例，非ST段抬高型心肌梗死42例，ST段抬高型心肌梗死76例，既往有心血管病病史51例，充血性心衰40例，采用PCI治療82例，擇期冠狀動脈搭橋術(shù)(CABG)治療17例，未行血運重建51例，用欣維寧50例，用靜脈硝酸酯類135例；氯吡格雷組男82例、女68例，年齡(72.66±6.94)歲，其中UA 32例、非ST段抬高型心肌梗死43例、ST段抬高型心肌梗死75例，既往有心血管病病史44例，充血性心衰36例，采用PCI治療79例，擇期CABG治療14例，未行血運重建57例，用欣維寧52例，用靜脈硝酸酯類134例。排除以下患者：阿司匹林過敏者；具有抗血小板治療禁忌證者或近期應(yīng)用過糖蛋白抑制劑者；嚴(yán)重感染；心功能Ⅳ級；伴有血液疾病或伴有惡性腫瘤者；心動過緩。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。2組患者性別、年齡、高血壓、血脂、血糖、既往心血管病事件、吸煙、飲酒、是否應(yīng)用欣維寧、PCI、擇期CABG等一般資料具有可比性。

1．2治療及替格瑞洛應(yīng)用方法入院后患者均按指南推薦使用阿司匹林、他汀類及硝酸酯、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、B受體阻斷劑等藥物治療。在以上治療基礎(chǔ)上，替格瑞洛組首次負(fù)荷劑量180 mg，然后以90 mg、2次/d維持劑量1 a，PCI前可再應(yīng)用90 mg；氯吡格雷組之前已服用者不需要負(fù)荷劑量，初次服用者給予300 mg負(fù)荷劑量，然后以75 mg、1次/d維持劑量1 a，PCI前可再應(yīng)用300 mg。

1．3觀察方法①兩組治療7 d心因性死亡、頑固性心絞痛、心肌梗死發(fā)生例數(shù)比較:進(jìn)行出院至發(fā)病1個月隨訪，隨訪方式包括門診、住院或電話，隨訪內(nèi)容包括心因性死亡、心肌梗死、頑固心絞痛。主要不良心血管事件(MACE)包括心因性死亡、心肌梗死(或院內(nèi)新發(fā)心肌梗死)或頑固心絞痛。新發(fā)心肌梗死定義符合3項中的2項：a.新出現(xiàn)的胸痛持續(xù)30 min以上；b.在相鄰2個或2個以上導(dǎo)聯(lián)新出現(xiàn)ST段抬高>2 mm，或出現(xiàn)新的Q波；c.肌酸激酶同工酶或肌鈣蛋白升高超過正常上限2倍，或在原有基礎(chǔ)上升高超過50%。②兩組出血情況比較：根據(jù)TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)[3]：Ⅰ級為TIMI重度出血：血紅蛋白下降>50 g/L或壓積下降>15%(已知或未知出血部位，CABG圍手術(shù)期者除外)；顱內(nèi)出血；心臟壓塞；大器官自發(fā)出血(消化道或泌尿道)或非自發(fā)出血(血管穿刺或消化道插管引起)。Ⅱ級為TIMI輕度出血：自發(fā)肉眼血尿、嘔血或咯血、血紅蛋白下降<30 g/L；已知出血部位，血紅蛋白下降>30 g/L，但≤50 g/L或壓積>10%；未知出血部位，血紅蛋白下降>40 g/L，但≤50 g/L或壓積下降>12%，但<15%。Ⅲ級為無顯著意義出血并發(fā)癥。

2結(jié)果

替格瑞洛組治療7 d時發(fā)生心因性死亡3例、心肌梗死4例、頑固性心絞痛9例，氯吡咯雷組分別為6、7、15例，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。隨訪1個月時，替格瑞洛組發(fā)生心因性死亡5例、心肌梗死5例、頑固性心絞痛11例，氯吡格雷組分別為12、14、22例，替格瑞洛組發(fā)生心因性死亡、心肌梗死、頑固性心絞痛均低于氯吡格雷組(P均<0.05)。

治療7 d時替格瑞洛組發(fā)生輕度出血10例，重度出血3例，氯吡格雷組分別為9、2例，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

3討論

全球每年因心血管疾病致死人數(shù)約占總死亡人數(shù)的1/3，其中又有40%～50%為急性心肌梗死(AMI)致死，因此，及時有效地治療ACS對降低AMI的病死率意義重大。ACS是由于冠狀動脈粥樣斑塊表面纖維帽糜爛或破裂后，血小板黏附和聚集在破潰表面，與纖維蛋白原相結(jié)合產(chǎn)生纖維蛋白，進(jìn)而激活了凝血系統(tǒng)導(dǎo)致血栓形成。根據(jù)冠脈堵塞程度不同，包括UA、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。AMI是嚴(yán)重的心血管急癥，早期臨床干預(yù)對患者死亡及預(yù)后的影響非常顯著?？顾ㄖ委熆蓸O大改善ACS患者的預(yù)后，但出血的風(fēng)險也相應(yīng)增加。氯吡格雷是目前臨床應(yīng)用的主要抗血小板藥物，但是它有許多不足。氯吡格雷口服后需要通過肝細(xì)胞色素P450同工酶的生物轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化率不一致，受伴隨疾病治療時藥物之間相互作用變異性制約，血小板抑制作用差異大，不同的患者對其反應(yīng)性差異較大，藥物轉(zhuǎn)化率低的患者支架內(nèi)血栓和心肌梗死的風(fēng)險增加。研究表明，應(yīng)用替格瑞洛替代氯吡格雷對冠心病患者進(jìn)行抗血小板治療可明顯提高對血小板凝集的抑制作用，并且在停藥后能更快地恢復(fù)機(jī)體的正常凝血功能，降低出血的進(jìn)展。據(jù)文獻(xiàn)[4]報道，氯吡格雷進(jìn)入機(jī)體后在肝臟經(jīng)過細(xì)胞色素的轉(zhuǎn)化生成活性物質(zhì)，通過不可逆作用血小板表面的二磷酸腺苷受體，抑制血小板表面纖維蛋白原結(jié)合位點的暴露，并阻止血小板的級聯(lián)放大式連鎖激活反應(yīng)，從而抑制機(jī)體血小板的凝血作用。替格瑞洛于2011年7月被美國FDA批準(zhǔn)上市，它不同于氯吡格雷等噻吩吡啶類藥物，是第一種可逆性結(jié)合的二磷酸腺苷受體拮抗劑，它可選擇性地抑制P2Y1。一方面，其本身已是活性形態(tài)，無需經(jīng)過肝臟生物轉(zhuǎn)化作用，因此起效更快，療效穩(wěn)定；另一方面，替格瑞洛與P2Y12為可逆結(jié)合，從而降低了出血風(fēng)險[5~7]。

PLATO研究在43個國家862個中心進(jìn)行的氯吡格雷與替格瑞洛的平行對照臨床試驗共入選了1.86萬例ACS患者。結(jié)果顯示，在預(yù)防主要終點事件方面，替格瑞洛組比氯吡格雷組更具有優(yōu)越性(9.8%vs11.7%)；次要療效終點在血管死亡事件和心肌梗死發(fā)生率方面，替格瑞洛組比氯吡格雷組更低。在ACS患者有創(chuàng)介入治療亞組中均可觀察到替格瑞洛比氯吡格雷能更有效且持續(xù)性預(yù)防缺血事件，減少心肌梗死和支架內(nèi)血栓，減少心血管事件和總病死率，不增加總體嚴(yán)重出血風(fēng)險[8～13]。美國心臟病學(xué)基金會/美國心臟協(xié)會(ACCF/AHA)，治療指南推薦替格瑞洛可作為行PCI治療患者的抗血小板治療選擇(推薦級別ⅠB)[14]，2012年ACCF/AHA不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死治療指南認(rèn)為替格瑞洛可作為氯吡格雷的替代藥物(推薦級別ⅠB)[15~17]。本研究結(jié)果表明，與氯吡咯雷組相比，替格瑞洛組7 d內(nèi)主要不良心血管病事件及出血事件無明顯差異，1個月內(nèi)再發(fā)心肌梗死、心因性死亡、頑固性心絞痛均減少，這與國外研究機(jī)構(gòu)所進(jìn)行的PLATO試驗結(jié)果大體一致。

總之，對于ACS的抗血小板治療，替格瑞洛較氯吡咯雷能顯著降低心臟事件發(fā)生率，改善近期預(yù)后，并且不增加出血風(fēng)險。由于本試驗為單中心試驗，樣本量較少，未進(jìn)行長期隨訪，有待于以后擴(kuò)大樣本、延長隨訪期限繼續(xù)觀察。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease[J]. N Engl J Med, 1999,340(2):115-126.

[2] 沈洪.心血管急癥早期目標(biāo)性救治[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2010,22(2):69-70.

[3] Rao AK, Pratt C, Berke A, et al. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial--phase Ⅰ: hemorrhagic manifestations and changes in plasmafibrinogen and the fibrinolytic system in patients treated with recombinant tissue plasminogen activator andstreptokinase[J]. J Am Coll Cardiol, 1988,11(1):1-11.

[4] Wallentin L, Richard BC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2009,361(11):1045-1057.

[5] Teng R， Mitchell PD， Butler K． Lack of significant food effect on the pharmacokinetics of ticagrelor in healthy volunteers[J]. J Clin Pharm Ther, 2012,37(4)：464-468．

[6] 蒲春華,周鵬,王沛堅.急性心肌梗死患者急診PCI術(shù)前使用負(fù)荷劑量替格瑞洛的安全性及有效性[J].山東醫(yī)藥,2014,54(36):1-3.

[7] Butler K， Teng R． Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of multiple ascending doses of ticagrelor in healthy volunteers[J]. Br J Clin Pharmacol, 2010,70(1)：65-77．

[8] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2009,361(11):1045-1057.

[9] Cannon CP, Harrington RA, James S, et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study[J]. Lancet, 2010,375(9711):283-293.

[10] James SK, Roe MT, Cannon CP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial[J]. BMJ, 2011,(342):d3527.

[11] Held C, Asenblad N, Bassand JP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2011,57(6):672-684.

[12] Scirica BM, Cannon CP, Emanuelsson H, et al. The incidence of bradyarrhythmias and clinical bradyarrhythmic events in patients with acute coronary syndromes treated with ticagrelor or clopidogrel in the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial: results of the continuous electrocardiographic assessment substudy[J]. J Am Coll Cardiol, 2011,57(19):1908-1916.

[13] Ari H, Ozkan H, Karacinar A, et al. The EFFect of hIgh-dose ClopIdogrel treatmENT in patients with clopidogrel resistance (the EFFICIENT trial)[J]. Int J Cardiol, 2012,157(3):374-380.

[14] Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions[J]. J Am Coll Cardiol, 2011,58(24):e44-122.

[15] 艾國華，丁巖．拓?fù)涮婵到Y(jié)合替卡格雷治療晚期卵巢癌伴血小板增多癥療效觀察[J]．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22(11)：1212-1213．

[16] Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. 2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol, 2013,61(23):e179-347.

[17] 李紅宇.ACS患者PCI術(shù)后不同劑量氯吡格雷應(yīng)用效果觀察[J].山東醫(yī)藥,2013,53(35):46-48.

(收稿日期：2014-10-27)

中圖分類號：R541

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2015)07-0077-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.07.030