陳 浩，張春陽

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·臨床研究·

瑞舒伐他汀對早期糖尿病腎病作用的meta分析

陳 浩，張春陽

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200065)

目的 評價瑞舒伐他汀對早期糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)時尿白蛋白排泄的影響。方法 計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、萬方、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial, RCT)。評價質(zhì)量及提取資料后，采用RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析。結(jié)果 最終納入11篇文獻(xiàn)共11個RCT，包括881例患者。納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，均為C級。meta分析結(jié)果顯示，試驗組C反應(yīng)蛋白(CRP)(WMD=-2.41，95%CI：-4.50～-0.32，P<0.01)和尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)(SMD=-1.32，95%CI：-1.75～-0.88，P<0.01)較對照組均明顯降低，血肌酐(Scr)(SMD=-0.33，95%CI：-0.70～0.04，P>0.05)較對照組無明顯變化。納入的文章均未報到嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。結(jié)論 瑞舒伐他汀能降低早期DN患者UAER及CRP，對腎臟有保護(hù)作用，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

糖尿病腎病；瑞舒伐他汀；meta分析

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是1型和2型糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致終末期腎臟疾病最常見的獨(dú)立危險因素[1]。對于早期DN應(yīng)及時治療，減緩腎臟的損傷和腎病的進(jìn)展。目前，DN的治療主要是控制血壓、血糖以及應(yīng)用ACEI和ARB類藥物，但這些措施僅能延緩卻不能阻斷DN的進(jìn)展。瑞舒伐他汀作為一個新的強(qiáng)效降血脂藥物，在臨床上得到廣泛的應(yīng)用，但其對早期DN患者的腎臟是否具有保護(hù)作用尚有爭議。本研究對瑞舒伐他汀治療DN的療效進(jìn)行meta分析，旨在獲得瑞舒伐他汀保護(hù)DN患者腎功能的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗設(shè)計 隨機(jī)對照試驗，文種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 符合WHO 1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病患者；(2) 早期DN符合Mogenson診斷標(biāo)準(zhǔn)，即尿白蛋白排泄率(UAER)為20～200μg/min。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 有嚴(yán)重心腦血管疾病者，有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病者，肝、腎器官功能障礙者；(2) 由于腫瘤、妊娠、心力衰竭、急慢性腎炎、泌尿系感染、酮癥酸中毒及腎毒性藥物等引起的蛋白尿者。

1.1.3 干預(yù)措施 (1) 瑞舒伐他汀聯(lián)合應(yīng)用ACEI/ARB與單用ACEI/ARB比較；(2) 瑞舒伐他汀與基礎(chǔ)治療(不含有ACEI或ARB)比較。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) C反應(yīng)蛋白(CRP)、尿蛋白排泄率(UAER)、血肌酐(Scr)

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索Cochrane圖書館(建庫至2014年10月)、PubMed(建庫至2014年10月)、EMbase(建庫至2014年10月)、中國知網(wǎng)(建庫至2014年10月)、萬方數(shù)據(jù)庫(建庫至2014年10月)，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對獲得的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行回溯性檢索，并請教本專業(yè)相關(guān)專家了解該領(lǐng)域的最新研究動態(tài)。英文檢索詞主要包括diabetic nephropathy、diabetes、rosuvastatin，中文檢索詞包括：糖尿病腎病、瑞舒伐他汀、可定。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入研究的質(zhì)量。評價內(nèi)容包括：隨機(jī)分配方法、隨機(jī)方案隱藏、盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源。由兩名研究者根據(jù)統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立評估，如意見不一致，討論解決，如果商量不能解決分歧，則請第三者來裁定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

首先以Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的計算方法，兩名研究者獨(dú)立計算試驗組與對照組各結(jié)局指標(biāo)治療前后的變化差值，并用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.1；用I2評估異質(zhì)性大小，I2≤25%表明異質(zhì)性較小，25%50%表明研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。若研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若存在異質(zhì)性，則應(yīng)考察異質(zhì)性的來源，如異質(zhì)性仍存在，而這些研究具有臨床同質(zhì)性，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。利用RevMan 5.3軟件繪制倒漏斗圖，若散點分布呈現(xiàn)左右對稱，認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚，否則，視為可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的一般特征和質(zhì)量評價

共檢出84篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入11篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)1篇，中文文獻(xiàn)10篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入的11個研究者中，研究對象最多124例，最少50例，共881例，質(zhì)量評價均為C級。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Process of screening documents

2.2 療效分析結(jié)果

2.2.1 CRP水平 有5篇文獻(xiàn)比較了試驗組與對照組干預(yù)措施對早期DN患者CRP的影響。共納入365例患者，試驗組183例，對照組182例。各研究間異質(zhì)性檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02，I2=99%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，入組的數(shù)值單位相同，采用均數(shù)差(MD)合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，在降低早期DN患者CRP方面，試驗組優(yōu)于對照組(WMD=-2.41，95%CI：-4.50～-0.32，P<0.01)，見圖2。仔細(xì)分析各納入文獻(xiàn)后，發(fā)現(xiàn)李克拉等[2]研究中入組的患者CRP數(shù)值都較高，超過正常值，剔除該文獻(xiàn)后異質(zhì)性檢測P=0.83，I2=0%，異質(zhì)性消失，差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.7，95%CI：-0.86～-0.55，P=0.83)。

圖2 瑞舒伐他汀對CRP的影響Fig.2 Effect of rosuvastatin on CRP

2.2.2 UAER水平 有5篇文獻(xiàn)比較了試驗組與對照組干預(yù)措施對早期DN患者UAER的影響。共納入603例患者，試驗組313例，對照組260例。各研究間異質(zhì)性檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，I2=82%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，入組的數(shù)值單位不一樣，采用SMD合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示：在降低早期DN患者UAER方面，試驗組優(yōu)于對照組(SMD=-1.32，95%CI：-1.75～-0.88，P<0.01)，見圖3。通過閱讀文獻(xiàn)，考慮患者異質(zhì)性主要來自藥物劑量、研究質(zhì)量、病程長短等因素。

圖3 瑞舒伐他汀對UAER的影響Fig.3 Effect of rosuvastatin on UAER

2.2.3 Scr水平 有8篇文獻(xiàn)比較了試驗組與對照組干預(yù)措施對早期DN患者Scr的影響。共納入708例患者，試驗組365例，對照組343例。各研究間異質(zhì)性檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，I2=90%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，入組的數(shù)值單位不一樣，采用SMD合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示：在降低早期DN患者Scr方面，實驗組跟對照組無明顯變化(SMD=-0.33，95%CI：-0.70～0.04，P=0.08)，見圖4。通過閱讀文獻(xiàn)，考慮患者異質(zhì)性主要來自藥物劑量、研究質(zhì)量、病程長短等因素。

2.3 發(fā)表偏倚評估

由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，未制作漏斗圖。

2.4 不良反應(yīng)

有1篇文章[3]提到了服藥后1例出現(xiàn)乏力，2例出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀，停藥后癥狀消失，未做特殊處理;另一篇文章[4]提到服用藥物后出現(xiàn)肌肉疼痛，停藥后癥狀消失，其余未見嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的報道。

圖4 瑞舒伐他汀對Scr的影響Fig.4 Effect of rosuvastatin on Scr

3 討 論

高血脂和炎癥反應(yīng)是DN發(fā)生及持續(xù)進(jìn)展的重要危險因素[5]。目前他汀類藥物對糖尿病腎病患者的腎臟的保護(hù)作用機(jī)制尚不明確，其可能的機(jī)制除了降脂相關(guān)的腎臟保護(hù)作用機(jī)制外，越來越多的研究表明他汀類藥物具有抗炎、保護(hù)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞及抗氧化等作用[6]。瑞舒伐他汀是他汀家族中一個新的強(qiáng)效降血脂藥物，其在治療早期DN方面，目前已經(jīng)做了一些臨床研究[5-15]，但研究結(jié)論不一致，無法確定瑞舒伐他汀是否具有減輕糖尿病患者的腎臟損傷、減緩DN發(fā)生發(fā)展的作用。因此，本研究對這些臨床研究進(jìn)行了meta分析，希望得出更有循證依據(jù)的結(jié)論，指導(dǎo)臨床治療。

尿微量白蛋白是早期DN的主要表現(xiàn)，同時也是診斷早期DN的標(biāo)志物，CRP能反映人體內(nèi)的炎癥程度[7]。本研究結(jié)果表明治療組較對照組可以顯著降低UAER及CRP，表明瑞舒伐他汀能減輕腎臟損傷，對早期DN患者的腎臟具有一定的保護(hù)作用，盡管其對血肌酐無明顯降低作用。所有入組的文獻(xiàn)都未報告該藥物的嚴(yán)重不良副作用。

本文總共納入11篇文獻(xiàn)，其中只有1篇英文文獻(xiàn)，所有納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，都未明確提及隨機(jī)分組及隨機(jī)分配方案的隱藏和盲法的具體過程，納入的患者數(shù)量也偏少，且均采用中間指標(biāo)作為實驗結(jié)果，未報告終點指標(biāo)。所以本研究所得出的結(jié)論應(yīng)該慎重解讀，今后需要更多的高質(zhì)量RCT文獻(xiàn)評估瑞舒伐他汀對DN的腎臟保護(hù)作用。

[1] Harvey JN.Trends in the prevalence of diabetic nephropathy in type 1 and type 2 diabetes[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2003，12(3)：317-322.

[2] 李拉克，張少利，白立煒，等.瑞舒伐他汀治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2013，30：1287-1288.

[3] 曹清清.瑞舒伐他汀調(diào)節(jié)早期糖尿病腎病血清脂蛋白a 25例[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2012，10(3)：33-34.

[4] Abe M，Maruyama N，Okada K，et al.Effects of lipid-lowering therapy with rosuvastatin on kidney function and oxidative stress in patients with diabetic nephropathy[J].Atheroscler Thromb，2011，18(11)：1018- 1028.

[5] Navarro JF，Mora C，Maca M，et al.Inflammatory parameters are independently associated with urinary albumin in type 2 diabetes mellitus[J].Am J Kidney Dis，2003，42(1)：53-61.

[6] Yokota N，O’Donnell M，Daniels F，et al.Protective effect of HMG-CoA reductase inhibitor on experimental renal ischemia-reperfusion injury[J].Am J Nephrol，2003，23(1)：13-17.

[7] 李小明，陳麗達(dá)，胡漢寧.尿微量白蛋白與尿肌酐比值對糖尿病性腎病的診斷價值[J].湖北預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2001，12(3)：10-11.

[8] 王曉東，李紅濤，包春艷，等.瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病療效觀察[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14：3787-3789.

[9] 周燕，芮廣躍，王安貴.瑞舒伐他汀對血脂正常的早期糖尿病腎病患者腎臟保護(hù)作用觀察[J].中國醫(yī)藥，2011，6(11)：1358-1360.

[10] 宋艷.瑞舒伐他汀對2型糖尿病早期腎病患者血清炎性因子水平的影響[J].中國醫(yī)藥，2011，6(9)：1079-1081.

[11] 周紅堅，周雪堅，雷嬌楊.瑞舒伐他汀對老年糖尿病腎病血清脂蛋白a水平的影響[J].中國臨床醫(yī)生，2010，38(10)：30-32.

[12] 于麗，徐智曄，馬俐華，等.瑞舒伐他汀聯(lián)合貝那普利治療早期糖尿病腎病的療效[J].西南國防醫(yī)藥，2013，23(12)：1311-1313.

[13] 張豐姣.貝那普利聯(lián)合瑞舒伐他汀治療糖尿病腎病療效觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2014，21(6)：907-909.

[14] 胡志娟，任路平，劉冰，等.瑞舒伐他汀對早期2型糖尿病腎病患者載脂蛋白CIII的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(7)：764-766.

[15] 羅岳登.瑞舒伐他汀對2型糖尿病早期腎病患者腎功能的影響[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)，2013，25(3)：280-282.

Efficacy of rosuvastatin for early diabetic nephropathy：A meta-analysis

CHENHao，ZHANGChun-yang

(Dept.of Endocrinology，Tongji Hospital，Tongji University，Shanghai 200065，China)

Objective To assess the efficacy of rosuvastatin for early diabetic nephropathy(DN).Methods Clinical trials of rosuvastatin in treatment of early diabetic nephropathy were searched in the Cochrane Central Register of Controlled Trials，PubMed，EMbase，Wanfang and CNKI.We also searched relevant journals and conference proceedings.Randomized controlled trials(RCTs) in which rosuvastatin were used for patients with early DN were collected.We performed meta-analysis with RevMan 5.3 software.Results A total of 11 articles involving 881 patients were finally included.The evidence provided by these articles were regarded as grade C.Meta-analysis showed that CRP (WMD=-2.41，95%CI：-4.50--0.32，P<0.01) and urinary albumin excretion rate(UAER)(SMD=-1.32，95%CI：-1.75--0.88，P<0.01) in rosuvastatin group were lower than those in control group，but there were no significant difference in serum creatinine(Scr) (SMD=-0.33，95%CI：-0.70-0.04，P>0.05) between rosuvastatin group and control group.No severe adverse effects were found in these trials.Conclusion Our study showed that rosuvastatin may reduce CRP and UAER levels in patients with early DN.However，due to lack of high quality articles，more studies should be conducted to reveal the efficacy of rosuvastatin for early DN.

diabetic nephropathy；rosuvastatin；meta-analysis

10.16118/j.1008-0392.2015.05.015

2015-01-30

陳 浩(1987—)，男，碩士研究生.E-mail：ch0633@qq.com

張春陽.E-mail：zhangchunyanghug@163.com

R 587.1

A

1008-0392(2015)05-0070-04