趙苗苗，張 杰，李 覺

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·調(diào)查研究·

ASCVD患者HUA與CKD的交互作用對(duì)全因死亡及心血管死亡的影響

趙苗苗，張 杰，李 覺

(同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院心肺血管中心，上海 200092)

目的 研究動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)患者中高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)與慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)的關(guān)系，同時(shí)探討兩者的交互作用對(duì)全因死亡及心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)死亡的影響。方法 選取北京和上海8所大學(xué)附屬醫(yī)院年齡≥35歲且具有完整基線資料的ASCVD患者2810例，經(jīng)過(57.6±23.2)個(gè)月的隨訪，2429例具有完整的隨訪資料，進(jìn)入最終統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)研究對(duì)象基線的HUA及CKD水平，將其分為4組：非HUA/非CKD組、HUA組、CKD組和HUA/CKD組。結(jié)果 根據(jù)血清尿酸(serum uric acid，SUA)四分位分組，第1～4組CKD的患病率分別為9.72%、20.59%、26.55%、44.52%(P<0.001)；正常組、輕、中、重度CKD組HUA的患病率分別為15.82%、34.99%、58.90%、64.62%(P<0.001)。以非HUA/非CKD組為對(duì)照，經(jīng)Cox回歸分析調(diào)整相關(guān)協(xié)變量，HUA組、CKD組及HUA/CKD組發(fā)生全因死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為1.389(95%CI：1.046～1.845)、1.476(95%CI：1.165～1.870)、2.026(95%CI：1.595～2.573)；發(fā)生CVD死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為1.440(95%CI：1.003～2.067)、1.611(95%CI：1.198～2.166)、2.206(95%CI：1.634～2.978)。結(jié)論 在ASCVD患者中，CKD患病率隨著SUA水平的升高有增加的趨勢(shì)；隨著CKD病情的加重，HUA的患病率逐漸升高。HUA與CKD的交互作用可以增加ASCVD患者全因死亡及心血管死亡發(fā)生的可能。

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾??；高尿酸血癥；慢性腎?。蝗蛩劳?；心血管死亡

高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)是痛風(fēng)的病理生理基礎(chǔ)。隨著人們生活水平的提高，高嘌呤及高蛋白飲食增加，HUA的患病率也逐漸升高。研究表明升高的血清尿酸(serum uric acid, SUA)水平是心血管事件的危險(xiǎn)因素[1-4]，也是心血管死亡及全因死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)[5-8]。

近年來，全球慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)的發(fā)生逐年上升，其已成為嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問題。2012年，我國(guó)成年人群中CKD的患病率為10.8%，據(jù)此估計(jì)我國(guó)現(xiàn)有成年CKD患者大約1.2億人[9]。國(guó)內(nèi)外臨床及流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，CKD 與心血管事件、心血管死亡及全因死亡的發(fā)生有關(guān)[10-12]。

HUA與CKD常相伴存在，且均具有如高血壓、血脂異常、肥胖、胰島素抵抗等危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是目前人類致殘和致死的首要原因。本研究分析ASCVD患者HUA與CKD的關(guān)系，同時(shí)探討二者的交互作用對(duì)全因死亡及心血管死亡的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2004年7月至2005年1月，上海和北京地區(qū)8所大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)科住院患者2912例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1) 動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者；(2) 年齡≥35歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎功能衰竭者。在2912例入選的研究對(duì)象中，排除55例無基線SUA及血清肌酐(serum creatinine, Scr)資料的患者，47例終末腎衰竭的患者腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)<15ml·min-1，共2810例患者具有完整的基線資料。經(jīng)過(57.6±23.2)個(gè)月的隨訪，381例失訪。最終2429例患者進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析，隨訪率為86.4%。根據(jù)患者的基線HUA及CKD情況，將其分為4組：非HUA/非CKD組、HUA組、CKD組和HUA/CKD組。本次研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，每位研究對(duì)象在被調(diào)查前均經(jīng)知情同意。

1.2 調(diào)查方法

基線資料的收集采用問卷調(diào)查的方法，每位患者由專業(yè)人員通過問卷調(diào)查表收集其一般情況、相關(guān)行為生活方式影響因素、個(gè)人現(xiàn)病史和既往史、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查資料。隨訪調(diào)查采用電話隨訪的方式，并通過醫(yī)院病史、家屬聯(lián)系等方式對(duì)死亡及心血管事件的發(fā)生進(jìn)行確認(rèn)，其中全因死亡是指隨訪期間由于任何一種原因引起的死亡，CVD死亡是指根據(jù)國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)確定的由于心血管疾病造成的死亡。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

至少有下列中的l項(xiàng)為臨床確診的ASCVD：急性冠脈綜合征；心肌梗死的病史；穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛；冠狀動(dòng)脈或其他血管重建術(shù)；動(dòng)脈粥樣硬化源性的卒中或短暫性腦缺血發(fā)作；動(dòng)脈粥樣硬化源性周圍動(dòng)脈疾病[13]。

正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹SUA水平男性≥416μmol/L(7mg/dl)，女性≥357μmol/L(6mg/dl)，即可診斷為HUA。

根據(jù)美國(guó)臨床實(shí)踐指南(K/DOQI)，腎臟損傷或腎功能下降持續(xù)≥3個(gè)月診斷為CKD[14]。腎臟損傷表現(xiàn)為病理性異常、影像學(xué)異?；蚰I臟損傷指標(biāo)異常(血或尿成分異常)。應(yīng)用簡(jiǎn)化MDRD公式估算GFR，即GFR(ml·min-1)=186×Scr(mg/d1)-1.154×(年齡，歲)-0.203×0.742(女性)。以GFR<60ml·min-1定義為腎功能下降。根據(jù)GFR水平，將其分為：GFR≥60ml·min-1(無CKD組)，45～59.9ml·min-1(輕度CKD組)，30～44.9ml·min-1(中度CKD組)和15～29.9ml·min-1(重度CKD組)，排除GFR<15ml·min-1的患者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

2429例ASCVD患者，平均年齡為(68.2±10.5)歲，男性1318例(54.3%)。其中非HUA/非CKD組1525例，單純HUA組286例，單純CKD組348例，HUA/CKD組270例。

2.2 基線特征

4組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、三酰甘油(triglyceride，TG)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)及糖尿病差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 基線特征的比較Tab.1 Baseline characteristics for different HUA/CKD groups

2.3 CKD與HUA的關(guān)系

SUA四分位4組的CKD患病率及不同程度CKD組的HUA患病率見圖1。在全人群、男性、女性中，CKD患病率隨著SUA水平的升高有增加的趨勢(shì)；同樣，隨著CKD病情的加重，HUA的患病率逐漸升高，各組間患病率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

圖1 ASCVD患者中HUA與CKD的關(guān)系Fig.1 The relationship between HUA and CKD among ASCVD patients

2.4 五年隨訪全因死亡及心血管疾病死亡情況

經(jīng)過(57.6±23.2)個(gè)月的隨訪，共有671例ASCVD患者死亡。352例死于心血管疾病，其中209(31.1%)例死于冠心病，57(8.5%)例死于缺血性腦卒中，46(6.9%)例死于出血性腦卒中，死于其他心血管疾病的有40(6.0%)例。非HUA/非CKD組、單純HUA組、單純CKD組、HUA/CKD組的全因死亡率分別為22.6%、27.3%、34.8%、47.4%；CVD死亡率分別為11.1%、12.9%、20.7%、27.0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

2.5 不同HUA/CKD組5年隨訪的死亡風(fēng)險(xiǎn)

以非HUA/非CKD組為對(duì)照，調(diào)整年齡、性別、BMI、TG、SBP及糖尿病，經(jīng)Cox回歸分析不同HUA/CKD組全因死亡和CVD死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度。結(jié)果表明：與對(duì)照組相比,HUA組、CKD組及HUA/CKD組發(fā)生全因死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為1.389(95%CI：1.046～1.845)、1.476(95%CI：1.165～1.870)、2.026(95%CI：1.595～2.573)；發(fā)生CVD死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為1.440(95%CI：1.003～2.067)、1.611(95%CI：1.198～2.166)、2.206(95%CI：1.634～2.978)。

3 討 論

心血管疾病是目前影響人類健康最重要的慢性疾病，動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病最主要的病因。如何抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)展，降低ASCVD的發(fā)生率和病死率成為醫(yī)務(wù)工作者所面臨的重大課題。本研究選取ASCVD患者這一高危人群為研究對(duì)象，分析ASCVD患者中HUA與CKD的關(guān)系，并探討二者的交互作用對(duì)全因死亡及心血管死亡的影響。

本研究表明，在ASCVD患者中，CKD患病率隨著SUA水平的升高有增加的趨勢(shì)；隨著CKD病情的加重，HUA的患病率也逐漸升高。與以往研究不同的是，本研究按照研究對(duì)象基線的HUA及CKD水平，將其分為4組：非HUA/非CKD組、HUA組、CKD組和HUA/CKD組。Cox回歸分析顯示，調(diào)整年齡、性別、BMI、TG、SBP及糖尿病后，以非HUA/非CKD組為對(duì)照，HUA組、CKD組及HUA/CKD組發(fā)生全因死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.389(95%CI：1.046～1.845)、1.476(95%CI：1.165～1.870)、2.026(95%CI：1.595～2.573)；發(fā)生CVD死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.440(95%CI：1.003～2.067)、1.611(95%CI：1.198～2.166)、2.206(95%CI：1.634～2.978)。即如果ASCVD患者同時(shí)患有HUA和CKD，其發(fā)生全因死亡的相對(duì)危險(xiǎn)是單純ASCVD患者的2.026倍，發(fā)生CVD死亡的相對(duì)危險(xiǎn)是單純ASCVD患者的2.206倍。HUA 與CKD對(duì)ASCVD患者全因死亡及心血管死亡具有交互作用。這種交互作用產(chǎn)生的機(jī)制可能是：(1) SUA水平的升高加重了CKD的發(fā)生發(fā)展，從而增加了患者死亡發(fā)生的可能性；(2) 反之，CKD的存在對(duì)HUA產(chǎn)生影響，加快了ASCVD患者全因死亡及心血管死亡；(3) HUA和CKD共同存在所產(chǎn)生的某種作用增加了死亡發(fā)生的可能性。

研究[15]顯示，HUA是CKD的重要危險(xiǎn)因素。也有學(xué)者[16]認(rèn)為，由于HUA患者同時(shí)患有CKD的其他危險(xiǎn)因素，如高血壓、血脂異常、肥胖、胰島素抵抗等，SUA水平升高并非真正的危險(xiǎn)因素。此研究中分析HUA與CKD的關(guān)系屬于橫斷面研究，并不能得到HUA與CKD的因果關(guān)系，前瞻性研究有待于開展加以證實(shí)。此外研究中發(fā)現(xiàn)，在女性ASCVD患者中重度CKD組HUA的發(fā)生率為61.11%，小于中度CKD組的發(fā)生率63.86%，而在全人群及男性患者中均為隨著CKD病情的加重，HUA的患病率逐漸升高。這種性別間的差異有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，在ASCVD患者中，CKD患病率隨著SUA水平的升高逐漸增加；隨著CKD病情的加重，HUA的患病率也逐漸升高。HUA與CKD對(duì)ASCVD患者全因死亡及心血管死亡具有交互作用。因此對(duì)于ASCVD患者，應(yīng)重視血清尿酸及血清肌酐水平，及時(shí)給予系統(tǒng)干預(yù)措施，以降低全因死亡及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

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Interactive effects of hyperuricemia and chronic kidney disease on all-cause and cardiovascular disease mortality in patients with arteriosclerotic cardiovascular disease

ZHAOMiao-miao，ZHANGJie，LIJue

(Heart，Lung and Blood Vessel Center，Medical College, Tongji University, Shanghai 200092，China)

Objective To investigate the interactive effects of hyperuricemia(HUA)and chronic kidney disease(CKD)on all-cause and cardiovascular disease(CVD)mortality in patients with arteriosclerotic cardiovascular disease(ASCVD).Methods A total of 2810 inpatients with ASCVD aged 35 y or older were enrolled from 8 university-affiliated hospitals in Beijing and Shanghai.During the follow-up time of(57.6±23.2)months, complete follow-up data were obtained from 2429 of them.Patients were divided into four groups based on their HUA and CKD status in baseline：no HUA/no CKD, HUA alone, CKD alone and HUA/CKD.Results The prevalence of CKD in patients with the first, second, third and fourth quartile of serum uric acid(SUA)were 9.72%, 20.59%, 26.55% and 44.52%(P<0.001).The prevalence of HUA were 15.82%, 34.99%, 58.90% and 64.62% among patients with no, mild, moderate and severe CKD(P<0.001).The multiple Cox regression analysis with adjustment for related covariates indicated that compared with the no HUA/no CKD group, the relative risks(RR)for all-cause mortality in groups of HUA alone, CKD alone and HUA/CKD were 1.389(95%CI：1.046-1.845), 1.476(95%CI：1.165-1.870)and 2.026(95%CI：1.595-2.573).TheRRsfor CVD mortality were 1.440(95%CI：1.003-2.067), 1.611(95%CI：1.198-2.166)and 2.206(95%CI：1.634-2.978).Conclusion A high risk of CKD is independently associated with a high SUA level.The prevalence of HUA increases gradually with the aggravation of CKD.HUA and CKD interactively affects all-cause and CVD mortality among patients with ASCVD.

arteriosclerotic cardiovascular disease; hyperuricemia; chronic kidney disease; all-cause mortality; cardiovascular disease mortality

10.16118/j.1008-0392.2015.05.024

2015-04-29

上海市氣象與健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金(QXJK201404)

趙苗苗(1989—)，女，碩士研究生.E-mail：mmz_1989@163.com

李 覺.E-mail：Jueli@#edu.cn

R 541

A

1008-0392(2015)05-0111-05