邢海輝 ，余年 ，徐輝 ，姚燕 ，林興建

線粒體腦肌病29例臨床特點(diǎn)分析

邢海輝1，余年2，徐輝2，姚燕2，林興建2

目的：分析線粒體腦肌?。∕E）患者各種非特異性臨床表現(xiàn)和輔助檢查結(jié)果，為該病早期診斷提供思路。方法：回顧性分析我院2008年05月至2013年12月收治的29例ME患者臨床表現(xiàn)，尋找ME相對(duì)特異性的癥狀組合，并探索各項(xiàng)輔助檢查結(jié)果（血和腦脊液的乳酸水平、腦電圖、肌電圖、神經(jīng)影像、肌肉活檢和基因檢測(cè)）對(duì)各不同類型ME診斷的意義。結(jié)果：①本組患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)依次為：癲癇（89.70%）、頭痛（75.90%）、發(fā)作性無(wú)力（65.50%）等。②血空腹乳酸或乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性24例（82.8%）；22例患者行腦脊液檢查，其中蛋白升高12例（54.5%），乳酸升高8例（36.4%）。③29例患者的頭顱MRI顯示顳葉受累26例（89.7%），枕葉受累23例（79.3%），頂葉受累23例（79.3%），額葉受累6例（20.7%），小腦受累2例（6.9%）。頭顱磁共振波譜成像檢查16例，病灶區(qū)均見(jiàn)明顯乳酸峰，NAA峰下降。④22例患者行肌肉活檢，有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)14例（63.6%）。9例患者行基因檢查，5例（55.6%）發(fā)現(xiàn)線粒體DNA 3243A＞G點(diǎn)突變，1例（11.1%）發(fā)現(xiàn)線粒體DNA8344A＞G點(diǎn)突變。結(jié)論：ME為一種具有特殊影像學(xué)及病理表現(xiàn)的疾病，臨床表現(xiàn)為多組非特異性癥狀的組合，易誤診，肌肉活檢及基因檢測(cè)可為最終確診提供重要的依據(jù)。

線粒體腦肌??；磁共振成像；肌肉活檢；基因檢測(cè)

線粒體腦肌?。∕itochondrial encephalopathy，ME）是一組由線粒體DNA或核DNA缺陷導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙、ATP合成不足所致的以腦和肌肉受累為主的多系統(tǒng)疾病，其共同特征為輕度活動(dòng)后即感到極度疲乏無(wú)力，休息后好轉(zhuǎn)，肌肉活檢可見(jiàn)破碎紅纖維。1984年P(guān)avlakis等[1]首先報(bào)道6例ME伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrialencephalomyopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes，MELAS）患者，主要表現(xiàn)為卒中樣起病、癲癇發(fā)作、乳酸酸中毒、肌肉無(wú)力等。由于其臨床表現(xiàn)的非特異性，大多數(shù)患者難以早期確診，易誤診為其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如原發(fā)性癲癇、腦梗死、腦炎等，以至于延誤診斷[2]。現(xiàn)回顧性分析我院收治的ME患者29例的臨床資料，以提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，為該病診斷與鑒別診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年5月至2013年12月我院所有出院診斷為ME的患者29例，男17例，女12例；平均年齡28歲，其中10～20歲12例，21～30歲7例，＞30歲10例。所有肌肉活檢和取靜脈血均獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 方法

1.2.1 血乳酸測(cè)定 應(yīng)用氧化酶法測(cè)定運(yùn)動(dòng)前和運(yùn)動(dòng)后10min乳酸量。

1.2.2 腦電圖檢查 根據(jù)國(guó)際10/20系統(tǒng)放置頭皮電極，以雙耳為參考電極。診斷標(biāo)準(zhǔn)分為正常、輕度異常、中度異常及重度異常。

1.2.3 肌電圖檢查 取股四頭肌、腓腸肌、脛前肌、三角肌、肱二頭肌、拇短展肌、小指展肌等處檢測(cè)，觀察安靜狀態(tài)下正相電位、纖顫電位、束顫電位及輕收縮和大力收縮時(shí)肌電圖表現(xiàn)。

1.2.4 影像學(xué)檢查 頭顱MRI檢查，使用GESigna3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀。頭顱MRI增強(qiáng)檢查，采用0.1～0.2mmol/kg的釓噴替酸葡甲銨（Gd-DTPA）造影劑。

1.2.5 肌肉活檢檢查 取股四頭肌組織，一部分經(jīng)液氮-異戊烷速凍處理，冰凍切片，7～8μm薄切，做蘇木素-伊紅（HE）、改良Gomori三色、ATP酶、還原酶輔酶I四唑氮還原酶、糖原、油紅O染色、琥珀酸脫氫酶、細(xì)胞色素氧化酶C染色，普通光鏡觀察；另一部分標(biāo)本經(jīng)4%戊二醛，鋨酸固定，樹脂包埋，半薄切片定位后行超薄切片，鉛-鈾雙染，H-800透射電鏡觀察。

1.2.6 基因檢測(cè) 部分患者及家屬知情同意后留取靜脈血3m L及晨尿400m L送到南京鼓樓醫(yī)院神經(jīng)分子診斷室采用基因測(cè)序法進(jìn)行基因檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

本組29例ME患者，主要臨床表現(xiàn)為以癲癇發(fā)作（26/29）、頭痛（22/29）、發(fā)作性無(wú)力（19/29）、智能障礙（18/29）、發(fā)育異常（13/29）為主，其中部分病例合并視覺(jué)癥狀、眼外肌麻痹、聽(tīng)力下降、共濟(jì)失調(diào)及其他系統(tǒng)受累（除腦和肌肉外）。

2.2 輔助檢查結(jié)果

2.2.1 血乳酸測(cè)定及腦脊液檢查 血空腹乳酸或乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性24例（82.8%）。22例患者行腦脊液檢查，其中蛋白升高12例（54.5%），乳酸升高8例（36.4%）。

2.2.2 腦電圖 29例患者均行腦電圖檢查，其中中重度異常18例（62.1%），輕度異常8例（27.6%），正常3例（10.3%）。

2.2.3 肌電圖 行肌電圖檢查26例，其中神經(jīng)源性損害12例（46.2%），肌源性損害8例（30.8%），混合性損害2例（7.7%），正常4例（15.4%）。

2.2.4 影像學(xué)檢查 29例患者均行頭顱MRI檢查，顳葉受累26例（89.7%），枕葉受累 23例（79.3%），頂葉受累 23例（79.3%），額葉受累 6例（20.7%），小腦受累2例（6.9%）。前3者出現(xiàn)頻率無(wú)明顯差異，常以顳枕葉、頂枕葉或顳頂枕的組合方式同時(shí)受累，見(jiàn)圖1A。頭顱MRI增強(qiáng)檢查22例，僅6例患者出現(xiàn)條索狀強(qiáng)化。29例患者行頭顱MRA檢查，均未見(jiàn)明顯異常。頭顱磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）檢查 16 例，MRS病灶區(qū)均見(jiàn)明顯乳酸峰，NAA峰下降，見(jiàn)圖1B。

2.2.5 肌肉活檢 22例患者行肌肉活檢，發(fā)現(xiàn)破碎紅纖維（RRF）和（或）琥珀酸脫氫酶深染肌纖維（RBF）和（或）電鏡發(fā)現(xiàn)線粒體異常增多伴異常線粒體14例（63.6%），活檢結(jié)果未見(jiàn)明顯異常8例（36.4%）。

2.2.6 基因檢測(cè) 9例患者行基因檢測(cè)，5例（55.6%）發(fā)現(xiàn)線粒體DNA 3243 A＞G點(diǎn)突變，1例（11.1%） 發(fā)現(xiàn)線粒體DNA8344 A＞G點(diǎn)突變，見(jiàn)圖2。3例（33.3%）基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)位點(diǎn)突變。

3 討論

ME的臨床表現(xiàn)復(fù)雜且缺乏特異性，常易誤診為癲癇、腦炎及腦梗死等其他腦病[3]。本組29例患者中，病初有12例誤診為病毒性腦炎，1例誤診為肝豆?fàn)詈俗冃裕?0例擬診為癥狀性癲癇，1例擬診為腦占位性病變，僅5例在初診時(shí)考慮ME。目前ME尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診的金標(biāo)準(zhǔn)是在病理、基因和生化檢查中發(fā)現(xiàn)線粒體有結(jié)構(gòu)、分子和功能異常[4]。因?yàn)镸ELAS綜合征相對(duì)常見(jiàn)，根據(jù)Yatsuga等[5]提出的MELAS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①卒中樣發(fā)作臨床表現(xiàn)：頭痛及嘔吐；癲癇；偏癱；皮質(zhì)盲或偏盲；頭顱CT或MRI顯示相關(guān)的急性病灶。②線粒體功能障礙：血清乳酸升高或腦脊液乳酸升高；肌肉活檢改良Gomori三色法染色可見(jiàn)破碎樣紅纖維（RRF）和（或）琥珀酸脫氫酶染色可見(jiàn)強(qiáng)血管反應(yīng)，電鏡示肌纖維細(xì)胞色素C氧化酶障礙或異常線粒體；MELAS相關(guān)基因突變。符合①項(xiàng)2條及②項(xiàng)2條者為確診病例。在本組病例中，20例患者經(jīng)肌肉活檢病理證實(shí)線粒體結(jié)構(gòu)異常和（或）基因檢查發(fā)現(xiàn)m tDNA A3243G位點(diǎn)突變，證實(shí)線粒體分子水平異常，因此為確診病例。其余9例因各種原因不能完善肌肉活檢或基因檢測(cè)，但是均出現(xiàn)血清乳酸升高或腦脊液乳酸升高，只能為臨床診斷。ME主要包括4型，但臨床上以MELAS型為主，因此筆者主要對(duì)于該型進(jìn)行分析。

MELAS是以腦和骨骼肌癥候?yàn)橹鞯亩嘞到y(tǒng)受累疾病，其中多數(shù)患者以癲癇發(fā)作為其主要的起病形式，比例約為45%[6]，開始多為單純部分性發(fā)作，逐漸進(jìn)展為全身性發(fā)作，以強(qiáng)直-陣攣發(fā)作最常見(jiàn)，常缺乏其他臨床表現(xiàn)。患者一旦出現(xiàn)癲癇癥狀，往往會(huì)選擇就醫(yī)，故大部分患者以癲癇就診。同時(shí)頭痛作為一種潛在的神經(jīng)功能障礙，也是MELAS的一種常見(jiàn)的臨床特點(diǎn)，77%的MELAS患者可有偏頭痛或其他形式的頭痛，15%的患者頭痛是其臨床首發(fā)癥狀[7]。另外也常表現(xiàn)為認(rèn)知障礙，在幼兒可表現(xiàn)為記憶力下降、學(xué)習(xí)能力差。肌病是MELAS患者典型的臨床癥狀之一，而成人患者則多表現(xiàn)為發(fā)作性的肢體無(wú)力和運(yùn)動(dòng)不能耐受等[8]。根據(jù)對(duì)本組患者分析，MELAS患者多以青少年多見(jiàn)，首發(fā)癥狀主要為癲癇及頭痛，也可表現(xiàn)為偏癱、視野缺損、運(yùn)動(dòng)不耐受等，有時(shí)可伴有發(fā)育異常，如身材矮小、神經(jīng)性耳聾等。上述臨床癥狀反復(fù)發(fā)作，可逐漸出現(xiàn)智力下降、癡呆。癲癇發(fā)作包括部分感覺(jué)性發(fā)作、部分運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。一般ME導(dǎo)致的癲癇應(yīng)用丙戊酸鈉后發(fā)作有加重趨勢(shì)，臨床選擇藥物應(yīng)避免選用丙戊酸鈉。針對(duì)患者表現(xiàn)為部分發(fā)作性的特點(diǎn)，可考慮選擇卡馬西平作為首選治療藥物，必要時(shí)加用新型抗癲癇藥物聯(lián)合治療以控制臨床癲癇發(fā)作。頭痛系典型的偏頭痛樣發(fā)作，偏頭痛伴有嘔吐是MELAS典型的臨床表現(xiàn)之一。本組患者中頭痛常反復(fù)發(fā)作，以顳部搏動(dòng)樣疼痛最常見(jiàn)，常同時(shí)伴有發(fā)熱，或癲癇發(fā)作、卒中樣發(fā)作同時(shí)出現(xiàn)。卒中樣發(fā)作是MELAS的重要臨床表現(xiàn)之一，目前認(rèn)為MELAS的卒中樣發(fā)作并非血管源性，而是代謝引起的腦水腫，卒中樣發(fā)作病灶分布范圍常超過(guò)血管供血范圍[9]。本組患者中出現(xiàn)卒中樣發(fā)作最常見(jiàn)的是發(fā)作性偏癱或單癱，而偏盲相對(duì)少見(jiàn)，似乎與頭顱MRI所見(jiàn)枕葉最常受累不相符，可能與偏盲容易被患者忽視有關(guān)。因此在發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)上述癥狀時(shí)要考慮ME的可能。

MELAS的基本病理改變是腦組織海綿狀變性、神經(jīng)元變性或消失、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生及繼發(fā)性脫髓鞘和鐵沉積。這些改變并非特異，MELAS的病變主要累及各腦葉的腦回處，特別是多位于顳、頂和枕葉，但不按血管分布，以灶狀壞死或軟化為主，可見(jiàn)小血管異常增多，增生血管的管腔大小不等，管壁厚薄不均[10]。本組患者的頭顱MRI主要特征為：①大腦、小腦半球皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)病變，多個(gè)腦葉聯(lián)合受累，主要以頂葉、顳葉及枕葉受累為主，少數(shù)累及小腦及額葉。病灶呈斑片狀或楔形的腦梗死樣病灶，邊界欠清，并可同時(shí)累及大腦深部灰質(zhì)和大腦皮質(zhì)。②病變累及范圍較大，不按大腦動(dòng)脈供血區(qū)分布。③MRI信號(hào)欠均勻，T1WI像上多呈等、低信號(hào)，T2W I像為高信號(hào)。④急性期病變區(qū)域腦組織輕度腫脹，可有輕微或無(wú)占位效應(yīng)。⑤頭顱MRI增強(qiáng)無(wú)強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化。⑥頭顱MRA一般無(wú)異常。⑦M(jìn)RS檢查可在有信號(hào)異常的病變區(qū)及無(wú)信號(hào)異常的腦區(qū)（包括腦室系統(tǒng)）檢測(cè)到具有一定特征的乳酸峰。MRS能早于形態(tài)學(xué)的改變提示診斷ME，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為ME代謝變化早于形態(tài)學(xué)的變化。Abe等[11]報(bào)道在對(duì)MELAS患者的研究中發(fā)現(xiàn)，利用MRS檢出乳酸雙峰的時(shí)間比DWI異常高信號(hào)的時(shí)間要早2周左右。因此MRS可能有助于ME的早期診斷和對(duì)病理生理機(jī)制的理解，臨床上如果高度懷疑ME，磁共振常規(guī)和DWI未見(jiàn)明顯異常信號(hào)，MRS如果檢測(cè)到異常的乳酸峰，則有助于ME的診斷。

對(duì)本病的診斷單純依靠臨床表現(xiàn)診斷是不可靠的。本組24例患者首次就診時(shí)誤診，后經(jīng)肌肉活檢或基因檢測(cè)后明確診斷。肌肉活檢是診斷MELAS的重要方法，任何年齡段的肌肉活檢發(fā)現(xiàn)多于2%的肌纖維出現(xiàn)RRF被認(rèn)為是診斷MELAS的病理標(biāo)準(zhǔn)[12]。另外基因突變分析是確診MELAS的重要手段。自1990年確立了MELAS的基因診斷以來(lái)，發(fā)現(xiàn)MELAS主要是m tDNA突變，其突變位點(diǎn)很多，可位于 tRNA、COXIII、NDl和ND5[13]。而發(fā)現(xiàn)最早、最常見(jiàn)的突變是編碼tRNALeu的m tDNA A3243G突變，占80%左右[14]。其次為 tRNALeu3271T＞C，約占7%～15%[15]。鑒于其基因突變異質(zhì)性，對(duì)于A3243G突變檢測(cè)陰性者，臨床并不能排除MELAS，尚需增加基因檢測(cè)位點(diǎn)以防漏診，在本組病例中有3例患者行基因檢測(cè)后未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)突變。因此對(duì)于臨床上高度懷疑ME的患者，應(yīng)積極建議患者完善肌肉活檢及基因檢測(cè)。

對(duì)于ME的治療，目前許多研究提示“雞尾酒”療法對(duì)改善患者癥狀和預(yù)后有一定療效，其中包括維生素B1、維生素B2、維生素 B6、維生素 B12、維生素 C、維生素 E、輔酶 Q10、左卡尼汀、α-硫辛酸等，本文部分患者經(jīng)“雞尾酒”療法對(duì)癥治療后癥狀得到明顯的改善。然而，上述治療方法均缺乏很好的臨床對(duì)照試驗(yàn)，需要更為科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)各種治療措施的確切效果[16]。目前為止僅有l(wèi)項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)證實(shí)肌酸、輔酶Q10、硫辛酸聯(lián)合治療可降低ME患者靜息狀態(tài)下的乳酸水平，減輕氧化應(yīng)急反應(yīng)[17]。最近有研究[18]報(bào)道改良“雞尾酒”療法，即在傳統(tǒng)的“雞尾酒”方案中加入丁苯酞，治療8例ME患者，結(jié)果表明ME患者臨床癥狀獲不同程度的改善；但由于該研究樣本量較少且部分患者依從性較差，其確切療效需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。另外積極控制癲癇發(fā)作，對(duì)癥治療頭痛，控制和預(yù)防發(fā)熱有助于降低腦組織的代謝水平，減少乳酸堆積，對(duì)于改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。

ME作為一種具有特殊影像學(xué)及病理表現(xiàn)的疾病，臨床表現(xiàn)多組非特異性癥狀的組合，易誤診，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。臨床上出現(xiàn)癲癇、頭痛、發(fā)作性無(wú)力，不能耐受疲勞的患者，要警惕ME的可能，需盡早完善乳酸試驗(yàn)、磁共振檢查，有條件的醫(yī)院可行肌肉活檢及基因檢測(cè)進(jìn)一步確診。

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Analysis on the Clinical Characteristics of Twenty-nine Patien ts with Mitochond rial Myopathy

XING Hai-hui,YU Nian,XU Hui,YAO Yan,LIN Xing-jian.Department ofNeurology,Nanjing Gaochun TraditionalChinese Hospital,Nanjing 211300,China

Objective:To analyze a variety of non-specific clinical features and laboratory exam ination results of mitochondrialmyopathy(ME)patients,and to provide information for the early diagnosisof this disease.Methods:A retrospective study was performed to analyze the clinicalmanifestations of 29 patientswith ME atour hospital from May 2008 to December 2013.A combination of relatively specific symptoms was explored and the significance of the results of the laboratory exam inations[lactate levels in plasma and cerebrospinal fluid(CSF),EEG,EMG,MRI/MRS,muscle biopsies and genetic testing]on the diagnosis of different types of ME was analyzed.Results:①The most common clinical manifestations in our patients included epilepsy (89.70%),headache(75.90%),weakness(65.50%)and the others.②Twenty-fourof 29 patients(82.8%)showed high fasting blood lactate levelor positive lactic exercise test.In the CSF exam ination,12 of 22 patients(54.5%)showed elevated CSF protein and 8 of the 22 cases(36.4%)had elevated CSF lactate.③All the patientswere given brain MRIscan and 26 of 29(89.7%)patientsshowed significant temporal lobe involvement.Additionally,therewere 23 cases(79.3%)with occipital lobe involvement,23 cases(79.3%)with parietal lobe involvement,6 cases(20.7%)with frontal lobe involvementand 2 cases(6.9%)with cerebellar involvement.The brainmagnetic resonance spectroscopy(MRS)exam inationwas completed in 16 cases,and allof their lesionswere apparent in lactate peak and NAA peak falling.④Twenty-two patients underwentmuscle biopsy.Therewere 14 cases(63.6%)with positive findings.Nine cases underwentgenetic testing,and five cases(55.6%)were foundMitochondrial DNA 3243 A＞G pointmutation,and one cases(11.1%)was foundwithmitochondria DNA8344A＞G pointmutation.Conclusion:ME had special radiologicaland pathologicalmanifestations,buthad themultiple combinations of clinical featureswithmany non-specific symptoms.ME is often easilym isdiagnosed.Muscle biopsy and genetic testing can provide an importantbasis for the definite diagnosis.

mitochondrialmyopathy;magnetic resonance imaging;muscle biopsy;genetic testing

R741;R741.04;R746

A

DOI10.3870/sjsscj.2015.04.007

1.南京市高淳中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 南京211300

2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 南京210029

南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展資金暨南京市衛(wèi)生青年人才培養(yǎng)工程 （No.QRX11119）南京醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展基金面上項(xiàng)目（No.2013NJMU09 0）

2015-03 -21

林興建

linppmm@126.com

（本文編輯：唐穎馨）