張磊，梁迎春，寧方波，李洪軍，王濤

氯吡格雷反應性與神經介入手術血管事件相關性研究

張磊，梁迎春，寧方波，李洪軍，王濤

目的：探討擇期神經介入手術患者術前氯吡格雷反應性與血管事件關系。方法：選擇行神經介入手術患者53例，以VerifyNow-P2Y12系統(tǒng)檢測患者術前血小板抑制率，隨訪患者術后30 d內血管事件的發(fā)生率。結果：所有患者均順利完成手術和隨訪，無血管事件31例（58.49%）為無并發(fā)癥組，缺血事件13例（24.53%）為缺血組，出血事件9例（16.98%）為出血組，無1例同時合并缺血和出血并發(fā)癥。各組年齡、性別、病情、疾病等基礎資料組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但血小板抑制率出血組明顯高于無并發(fā)癥組，缺血組則低于無并發(fā)癥組（P＜0.01）。血小板抑制率預測缺血事件ROC曲線下面積（AUC）為0.951（P＜0.01），對應的血小板抑制率為27%，敏感性為92.31%，特異性為90.00%；血小板抑制率預測出血事件AUC為0.845（P=0.004），對應的血小板抑制率為72%，此時敏感性為77.78%，特異性為95.45%。結論：VerifyNow-P2Y12系統(tǒng)能有效預測神經介入手術患者術后血管事件的發(fā)生，理想治療范圍為27%～72%。

神經介入；氯吡格雷；血小板抑制率；血管事件

抗血小板治療是降低神經介入手術血栓風險的重要措施，其中應用最廣泛的是阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷。相關研究表明，阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療能有效減少血管缺血性事件發(fā)生[1]，然而此類藥物的反應存在明顯的個體差異[2]，介入術后出血事件時有報道[3]。降低缺血事件的絕對風險，同時不增加出血事件的風險成為新的研究熱點[4]。本研究選擇部分神經介入手術患者進行血小板抑制率和血管事件相關性分析，為臨床規(guī)避風險提供更充分的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年12月至2014年10月在我院行血管內神經介入治療的患者53例，入選標準：①年齡＞ 18歲，性別不限；②既往無心腦血管事件病史（包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦卒中、顱內出血、心肌梗死等）；③了解研究內容并自愿簽署同意書。排除標準：出凝血功能障礙，血小板計數＞600×109/L或＜100×109/L；正在服用其他抗血小板類藥物或存在氯吡格雷、阿司匹林禁忌；嚴重心肝腎等臟器功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 抗血小板治療 硫酸氯吡格雷片75mg/d（賽諾菲制藥有限公司生產，國藥準字H20056410）、阿司匹林腸溶片100mg/d（沈陽康芝制藥有限公司生產，國藥準字H20103712），術前至少服用14 d，術后以相同劑量繼續(xù)服用30 d[5]；1.2.2神經介入治療 常規(guī)選擇股動脈徑路，手術操作由3位高年資神經內科醫(yī)生完成，術中全身肝素化使凝血活酶時間維持在基礎值的2倍。

1.3 評價方法

1.3.1 血小板聚集功能 采用VerifyNow-P2Y12抗血小板治療監(jiān)測系統(tǒng)，術前48 h采集靜脈血2 m L，于24～28℃穩(wěn)定10m in，上下顛倒混勻10次，倒插入分析儀中3m in后即可讀取結果。該系統(tǒng)采用凝血酶受體激動肽（thrombin receptoractivators）促進血小板聚集，可檢測到患者血小板聚集功能的基線（此技術不受P2Y12拮抗劑影響），反映了血小板最大的活性程度。系統(tǒng)共提供3個血小板活性基本參數：①血小板殘余活性，以P2Y12反應單位 （P2Y12 reaction unit，PRU）表示；②血小板基線活性（BASE），反映了血小板最大的活性程度；③血小板抑制率，即血小板活性被有效抑制的程度，以公式[1-（PRU/BASE）]/100計算[6]。

1.3.2 血管事件 以MRI和臨床檢查評價術后30 d內患者發(fā)生的缺血或出血事件，如腦梗死、TIA、顱內出血、腹股溝血腫（直徑＞10 cm）、腹膜后血腫等。

1.4 統(tǒng)計學處理

以SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料以（均值±標準差）描述，組間比較采用單因素方差分析，計數資料以百分率描述，組間比較采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用Med-Calc軟件（Mariakerke，比利時）生成受試者工作特征（receiveroperating characteristic，ROC）曲線，以判斷血小板抑制率對血管事件的預測能力。

2 結果

2.1 一般情況

符合入選標準的患者53例，均順利完成手術和隨訪，無死亡病例。隨訪期間無血管事件31例（58.49%）為無并發(fā)癥組；缺血事件13例（24.53%，其中TIA6例，腦卒中4例，心肌梗死3例）為缺血組；出血事件9例（16.98%，其中視乳頭出血1例，腹股溝血腫4例，鼻出血1例，牙齦出血1例，鞏膜出血2例）為出血組；無同時合并缺血和出血病例。①無并發(fā)癥組，男14例，女17例；年齡（60.27±10.74）歲；收縮壓（136.17±24.33）mmHg（1mmHg=0.133 kPa），舒張壓（76.24±13.21）mmHg；原發(fā)性高血壓7例，糖尿病5例；吸煙史14例；血小板（206.21±29.38）×109/L， 血 紅 蛋 白 （120.47±10.64）g/L；動脈狹窄 7例，腦動 -靜脈畸形12例，顱內血管瘤12例；血小板抑制率（48.03±16.66）%；②缺血組，男 10例，女3例；年齡（64.38±9.76）歲；收縮壓（128.36±21.07）mmHg，舒張壓（75.41±12.38）mmHg；原發(fā)性高血壓3例，糖尿病2例；吸煙史6例；血小板（221.04±32.17）×109/L， 血 紅 蛋 白 （131.25±13.32）g/L；動脈狹窄 3例，腦動 -靜脈畸形6例，顱內血管瘤4例；血小板抑制率（18.00±8.83）%；③出血組，男4例，女5例；年齡（61.19±11.44）歲；收縮壓（130.38±19.67）mmHg，舒張壓（73.24±10.77）mmHg；原發(fā)性高血壓1例，糖尿病2例；吸煙史3例；血小板（214.38±33.59）×109/L， 血 紅 蛋 白 （125.65±11.94）g/L；動脈狹窄 1例，腦動 -靜脈畸形4例，顱內血管瘤4例；血小板抑制率（73.67±25.92）%。各組年齡、性別、病情、疾病類型等基礎資料組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但血小板抑制率出血組明顯高于無并發(fā)癥組，缺血組則低于無并發(fā)癥組（P＜0.01）。

2.2 血小板抑制率預測缺血事件的意義

ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）=0.951（95%CI為 0.854～0.991，標準誤 =0.0277，P＜0.0001），所對應的血小板抑制率為27%，即為缺血事件的最佳診斷界點。此時敏感性為92.31%，特異性為90.00%，陽性預測值為74.99%，陰性預測值為97.30%，陽性似然比為9.23，陰性似然比為0.085，正確診斷指數（Youden’s index）為－0.823，見圖 1A。

2.3 血小板抑制率預測出血事件的意義

AUC=0.845（95%CI為 0.719～0.929，標準誤=0.0967，P=0.004），確定出血事件的最佳診斷界點為72%。此時敏感性為77.78%，特異性為95.45%，陽性預測值為77.78%，陰性預測值為95.45%，陽性似然比為17.11，陰性似然比為0.23，

Youden’s指數為 0.732，見圖 1B。

3 討論

國內外大量研究已經證明氯吡格雷低反應明顯增加缺血性事件的發(fā)生概率[7,8]，科學而準確地評估抗血小板藥物應用后血小板殘余的活性對臨床事件具有一定的預測價值，甚或是決定性作用。目前研究聚焦在低反應和缺血事件的關系，出血事件的報道相對較少，已有的研究表明神經介入術后缺血和出血事件發(fā)生率分別為0%～14%和0%～11%，而因血管事件導致永久性神經功能缺損可達10.4%[9]，探究氯吡格雷高反應與臨床出血事件的相關性有重要意義。

VerifyNow血小板監(jiān)測系統(tǒng)是由美國FDA認可的是一種新型床邊檢查快速分析儀，工作原理與測定血小板聚集度相似，通過用花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）或TRAP分別評估血小板對阿司匹林、氯吡格雷或GPIIb/IIIa受體阻滯劑的反應性[10]。它簡易快速，適宜床旁應用，需要的血樣量少，而且血小板抑制率可較好體現氯吡格雷作用效率[6]。有研究認為，VerifyNow測量的阿司匹林和氯吡格雷抵抗與PCI圍手術期心肌梗死的發(fā)生增多相關[11,12]，但P2Y12抑制率預測血管事件的界值受多種因素影響，而且該方法在我國上市不久，適合國人的參考值范圍尚未確定。

氯吡格雷本體無藥物活性，腸道吸收后經多次生物轉換成為具有活性的血小板ADP-P2Y12受體拮抗劑，與P2Y12受體不可逆結合，最后在肝臟經細胞色素酶P-450代謝。導致氯吡格雷高反應的機制目前尚不明確，林少沂等[6]認為女性是血小板基線活性升高的獨立預測因素，而CYP2C19基因多態(tài)性（CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因變異）與ADP誘導的血小板聚集率異常明顯相關。研究表明亞洲人群中30%會出現此基因變異，非洲裔美國人和高加索人群則分別為18%和13%[10]，有學者認為這與西方國家對十字花科蔬菜（包括白菜、甘藍、芥菜類）和烤肉等細胞色素酶P450 1A2誘導劑食用量較大有關，其他如藥物吸收及活性代謝物清除的個體差異、血小板高反應性等均可能與氯吡格雷反應性相關，因此理想的抗血小板藥物劑量應個性化[13]。

近年來國外的研究表明氯吡格雷反應性與神經介入術后不良反應明顯相關。Goh等[14]以血小板聚集率≥72%為高反應值預測出血事件，有7例患者（14.9%）判定為高反應性，其中42.8%發(fā)生出血事件。Delgado等[9]認為腦動脈瘤介入治療術中PRU＜60或＞240是出血或栓塞事件的獨立危險因素，而且預測出血事件的效能遠高于栓塞事件。鑒于國內尚未有氯吡格雷反應性與出血事件的研究，本研究對本院53例患者進行了初步的探索性分析，結果表明血小板抑制率組間呈明顯的遞增關系，與血管事件明顯相關；ROC曲線分析表明血小板抑制率對血管事件有較高的預測能力，缺血和出血事件AUC可達到0.951和0.845。ROC曲線是反映敏感性和特異性連續(xù)變量的綜合指標，ROC曲線及AUC可作為某一診斷方法準確性評價的指標，當AUC為0.5～0.7表示診斷準確性較低，0.7～0.9表示診斷準確性中等，＞0.9表示診斷準確性較高[15]。根據循證醫(yī)學原理和ROC曲線分析，本研究中血小板抑制率對血管事件有中高度準確性，當血小板聚集率＞72%或＜27%時臨床診斷價值最大。日本的學者Kashiwazaki等[16]認為氯吡格雷理想的治療窗是26%～74%，與本研究相似。

本研究不足之處同樣明顯，①樣本量偏少，代表性較差；②患者病種較多，血管事件發(fā)生概率差異較大；③對高?；颊哌M行的血小板抑制率調整至安全范圍是否能降低血管事件的發(fā)生率，將有待更多的研究，不能依據本研究數據進行逆向推理。

綜上所述，術前血小板抑制率檢測有助于快速辨別高危患者，及時進行氯吡格雷劑量的調整或更換藥物，理想的治療窗為27%～72%，但準確的診斷折點目前尚未有明確的研究，不同藥物調整方式的效果同樣需要研究確認。

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Correlation betw een Clop idogrel Response and Vascu lar Event in Neuroin terven tion Surgery

ZAHNG Lei,LIANG Ying-chun,NING Fang-bo,LIHong-jun,WANG Tao.Tai’an Central Hospital,Shandong 271000,China

Objective:To investigate the correlation between clopidogrel response and vascular events in neurointervention surgery.Methods:The preoperative platelet inhibition rate of 53 patientswho were

neurointervention surgery was detected by VerifyNow-P2Y12 system.The incidence of vascular events was followed-up within 30 dayspost-operation.Results:All the patientshad completed surgery and been follow-up successfully.The numberof caseswithoutvasculareventswas 31(58.49%,normalgroup),13 patients(24.53%,ischemia group)experienced ischemic events,9 patients(16.98%,bleeding group)had bleeding events.Therewasno significantdifference in age,sex,and otherbasic data between three groups(P＞0.05),but the platelet inhibition rate of bleeding group was significantly higher than that in the normal group while the rate in the ischemia group were lower than thosewithout complications(P＜0.01).The ROC curve AUC of platelet inhibition rate in the ischemic group was 0.951(P＜0.01),plateletinhibition rate,sensitivity and specificitywere 27%,92.31%and 90.00%accordingly.The AUC of platelet inhibition rate in the bleeding group was0.845(P=0.004).Accordingly,the platelet inhibition rate,sensitivity and specificity were 72%,77.78%and 95.45%respectively.Conclusion:VerifyNow-P2Y12 system could predictvascularevents in neurointervention surgery patientsand the ideal therapeutic rangewas27%to 72%.

neurointervention;clopidogrel;platelet inhibition rate;vascularevents

R741;R741.05

A

DOI10.3870/sjsscj.2015.04.008

泰安市中心醫(yī)院 山東泰安271000

2015-02 -27

張磊

zhangl8103@163.com

（本文編輯：王晶）