郭剛 蔡偉 張帆 張旭

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科100853北京

結(jié)節(jié)性硬化（tuberous sclerosis）又稱Bourneville-Pringle病，是一組常染色體顯性遺傳并累及三個胚層多種器官的綜合征，故亦名為結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體（tuberous sclerosis complex，TSC）。特征性臨床表現(xiàn)為面部血管纖維瘤、癲癇、智力低下三聯(lián)征，病變隨年齡增長逐漸進(jìn)展。此外可見皮膚、腦、腎、肝、肺、眼、骨及心臟等多發(fā)腫瘤性損害，合并腎臟損害者占48%～80%，主要表現(xiàn)為腎血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML），也可有良性囊腫及腎細(xì)胞癌。該病的主要治療辦法包括：手術(shù)切除、栓塞及藥物治療[1，2]。近年來，國外學(xué)者應(yīng)用依維莫司（everolimus）等mTOR抑制劑治療該病取得良好的臨床效果，并被國內(nèi)外指南推薦為一線治療選擇。我們吸取既往應(yīng)用依維莫司治療TSC合并AML患者的成功經(jīng)驗(yàn)，以及分子靶向治療在腎癌術(shù)前新輔助治療中的應(yīng)用[3]，嘗試應(yīng)用依維莫司進(jìn)行手術(shù)前的新輔助治療，取得良好臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

患者，女，31歲。主因查體發(fā)現(xiàn)雙腎多發(fā)占位于2013年10月來院就診?；颊甙l(fā)育良好，智力正常，無腰痛、血尿等泌尿系統(tǒng)癥狀，既往無癲癇發(fā)作病史。查體：神清合作，指甲周邊可見小結(jié)節(jié)，兩面頰及鼻唇區(qū)對稱分布紅色丘疹樣結(jié)節(jié)，右前臂可見色素脫失斑，大小約2cm×1cm（圖1，2）。彩色超聲提示：雙腎探及不規(guī)則強(qiáng)回聲團(tuán)塊，后方無聲影，右腎腫瘤最大直徑約10cm×8cm×6cm，其內(nèi)可見少量血流，左腎腫瘤最大直徑8cm×3cm×2cm，雙側(cè)輸尿管及膀胱未見異常，擬診雙腎AML；雙腎CT平掃加增強(qiáng)見左腎下極直徑約8.5cm類圓形混和密度影，右腎可見直徑約12 cm×10cm×6cm混雜密度影，內(nèi)可見脂肪密度影，呈輕度強(qiáng)化，擬診雙腎AML，肝內(nèi)可見錯構(gòu)瘤影像。初步診斷為結(jié)節(jié)性硬化合并雙腎AML。術(shù)前檢查未見明確手術(shù)禁忌證。

2 方法與結(jié)果

患者于2013年10月22日行右腎腫瘤高選擇性血管栓塞術(shù)（圖3），過程順利。栓塞術(shù)后1天在全身麻醉下行經(jīng)腹右腎腫瘤切除術(shù)，患者平臥位，取右肋下“L”型切口，完整切除右腎腫瘤，切除標(biāo)本大小為14cm×10cm×8cm，手術(shù)時間280 min，術(shù)中出血1 300ml，輸血800ml。術(shù)后患者恢復(fù)順利，術(shù)后8d痊愈出院。術(shù)后病理結(jié)果為右腎AML。術(shù)后1個月開始給予患者依維莫司10 mg口服1次／d治療。服藥1個月復(fù)查左腎腫瘤最大徑縮小57.6%（4.9cm），服藥2個月時復(fù)查腫瘤最大徑較治療前縮小60%（5.1cm）（圖4，5）。治療期間僅出現(xiàn)輕度口腔黏膜炎，無其他藥物相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)。停止依維莫司治療3個月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤體積無明顯變化?；颊哂?014年5月10日在全身麻醉下行左腎腫瘤切除術(shù)，手術(shù)順利，痊愈出院。術(shù)后病理結(jié)果為左腎AML，與第一次病理切片對比，其組織病理學(xué)改變無特征性差異。目前隨訪12個月，未見腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展。

3 討論

大部分TSC合并腎AML的患者并沒有腎臟相關(guān)的臨床癥狀，其癥狀出現(xiàn)與病變瘤體大小相關(guān)，腫瘤體積較小時少有臨床不適癥狀。文獻(xiàn)報道瘤體直徑＜4cm者增長較緩慢，也較少需要手術(shù)或選擇性介入動脈栓塞等有創(chuàng)治療；而瘤體直徑＞4cm者則易出現(xiàn)腰痛、血尿及腹部腫塊等不適。腰痛主要由于AML增大后壓迫周圍組織或形成血管瘤樣改變后出血導(dǎo)致[4]。有文獻(xiàn)提示＞4cm者82%～94%可出現(xiàn)臨床不適癥狀，而50%～60%可以自發(fā)性出血，如果腫瘤中的動脈瘤直徑＞5mm 以 上 也 容易增加出血 風(fēng) 險[5～7]。腎AML如壓迫正常的腎組織可出現(xiàn)腎素依賴的高血壓病及腎功能不全，同時，由于抗癲癇及非甾體抗炎等藥物可在原本腎功能代償狀態(tài)下誘發(fā)急性腎功能衰竭，故治療結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)病變時應(yīng)注意監(jiān)測腎功能變化，避免加重腎臟負(fù)擔(dān)。

圖5 服藥2個月復(fù)查腫瘤最大直徑較治療前縮小60%

目前TSC合并AML尚缺乏規(guī)范的治療指南，基本治療原則是盡可能地保留腎單位，保護(hù)腎功能。對于瘤徑＜4cm且無癥狀者可選擇等待觀察，定期行腹部超聲復(fù)查。當(dāng)出現(xiàn)進(jìn)展性增長、瘤徑＞4cm或出現(xiàn)腰痛、血尿、腹部可觸及腫塊時，首選保留腎單位的腫瘤切除術(shù)。選擇行介入動脈栓塞術(shù)使用于AML急性出血、無法手術(shù)的有癥狀的AML患者及預(yù)防性治療無癥狀的AML病變。腎根治性切除術(shù)僅有在無功能腎、腫瘤浸潤周圍組織、腎靜脈瘤栓、強(qiáng)烈證據(jù)提示惡性腫瘤情況下才進(jìn)行。在終末腎衰竭時應(yīng)選擇腎臟移植，但此前應(yīng)先行雙側(cè)患腎切除術(shù)，否則存在移植后免疫抑制劑誘發(fā)原患腎腫瘤快速生長的風(fēng)險[8]。上述侵入性治療仍存在很多局限性，任何侵入性干預(yù)手段都可能導(dǎo)致腎功能損傷，手術(shù)或栓塞并未干預(yù)腫瘤的發(fā)病機(jī)制，無法延緩腫瘤的進(jìn)展，一些TSC合并AML病灶無法手術(shù)切除或栓塞。

近年來對結(jié)節(jié)性硬化癥的遺傳及分子生物學(xué)層面的研究進(jìn)展使雷帕霉素或依維莫司成為可選的藥物治療方法，TSC相關(guān)腎AML的發(fā)病機(jī)制是由于TSC基因失活導(dǎo)致moTOR信號傳導(dǎo)通路上游的抑制性蛋白失活，mTOR蛋白異?；罨?xì)胞過度增殖和大量血管新生，在腎臟形成AML[9]。而雷帕霉素或依維莫司可直接抑制TOR活性，使腎AML停止增長或體積縮小。在EXIST2研究中，依維莫司組有42%的患者AML病灶體積縮?。?0%[10]。另有研究表明，應(yīng)用雷帕霉素后使腎AML體積縮小38%～95%，可作為保留腎單位切除術(shù)的新輔助治療[11]。本例患者依維莫司治療1個月后瘤體縮小57.6%，2個月時縮小達(dá)60%，并成功實(shí)施保留腎單位手術(shù)。研究顯示，依維莫司最常見的治療相關(guān)不良事件為口腔炎、口腔潰瘍和鼻咽炎，無須治療或經(jīng)暫時性減量或停藥后緩解，本例患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。對于無癥狀但腫瘤連續(xù)生長且＞3cm的患者，新的診療指南推薦一線選擇mTOR抑制劑治療，選擇性栓塞或腎部分切除術(shù)作為二線治療選擇[12]。使用mTOR抑制劑可在TSC疾病早期控制腎AML生長，降低出血或腎衰竭風(fēng)險。對于較大的腫瘤，mTOR抑制劑治療可以縮小腫瘤體積、減少腫瘤血供，或可爭取到手術(shù)機(jī)會、降低手術(shù)風(fēng)險、保留腎功能。針對TSC發(fā)病機(jī)制的對因治療方式mTOR抑制劑的出現(xiàn)，為疾病的治療提供了新的選擇。

總之，對于TSC合并AML的治療，應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、生長和并發(fā)癥情況的不同，選擇腎部分切除術(shù)、高選擇性動脈栓塞或者依維莫司單獨(dú)或聯(lián)合治療。其治療模式正在從過去被動等待和手術(shù)干預(yù)，向mTOR抑制劑及手術(shù)介入干預(yù)聯(lián)合的治療方式轉(zhuǎn)變。mTOR抑制劑已成為手術(shù)等常規(guī)治療之外的重要選擇，其在TSC合并AML以及散發(fā)性AML術(shù)前新輔助治療中的應(yīng)用價值，也值得臨床醫(yī)生的關(guān)注。

[1]Curatolo P，Bombardieri R，Jozwiak S.Tuberous sclerosis.Lancet，2008，372（9639）：657-668.

[2]Baskin HJ Jr.The pathogenesis and imaging of the tuberous sclerosis complex.Pediatr Radiol，2008，38（9）：936-952.

[3]郭剛，蔡偉，高江平，等.新輔助分子靶向治療在腎細(xì)胞癌患者治療中的臨床應(yīng)用研究.微創(chuàng)泌尿外科雜志，2013，2（5）：347-350.

[4]Halpenny D，Snow A，McNeill G，et al.The radiological diagnosis and treatment of renal angiomyolipoma-current status.Clin Radiol，2010，65（2）：99-108.

[5]Nelson CP，Sanda MG.Contemporary diagnosis and management of renal angiomyolipoma.J Urol，2002，168（4Pt 1）：1315-1325.

[6]Soulen MC，F(xiàn)aykus MH Jr，Shlansky-Goldberg RD，et al.Elective embolization for prevention of hemorrhage from renal angiomyolipomas.J Vasc Interv Radiol，1994，5（4）：587-591.

[7]Yamakado K，Tanaka N，Nakagawa T，et al.Renal angiomyolipoma：relationships between tumor size，aneurysm formation，and rupture.Radiology，2002，225（1）：78-82.

[8]Siroky BJ，Yin H，Bissler JJ.Clinical and molecular insights into tuberous sclerosis complex renal disease.Pediatr Nephrol，2011，26（6）：839-852.

[9]Huang J，Manning BD.The TSC1-TSC2complex：a molecular switchboard controlling cell growth.Biochem J，2008，412（2）：179-190.

[10]Bissler JJ，Kingswood JC，Radzikowska E，et al.Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis（EXIST-2）：a multicentre，randomised，double-blind，placebo-controlled trial.Lancet，2013，381（9869）：817-824

[11]Staehler M，Sauter M，Helck A，et al.Nephronsparing resection of angiomyolipoma after sirolimus pretreatment in patients with tuberous sclerosis.Int Urol Nephrol，2012，44（6）：1657-1661.

[12]Krueger DA，Northrup H；International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group.Tuberous sclerosis complex surveillance and management：recommendations of the 2012International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference.Pediatr Neurol，2013，49（4）：255-226.