·臨床藥學(xué)·

一例四月齡嬰兒川崎病的用藥分析

趙華1，郭勝藍(lán)1，羅崇彬1，張揚(yáng)2

(1.廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510800；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢430030)

摘要：目的探討臨床藥師在參與4月齡川崎病患兒治療方案中的思路和方法。方法結(jié)合一例四月齡嬰兒川崎病的用藥分析，臨床藥師從藥物不良反應(yīng)、用藥監(jiān)護(hù)點(diǎn)分析，針對患兒冠脈損傷，給患兒制定出詳細(xì)的監(jiān)護(hù)方案。結(jié)果患兒于發(fā)熱第4天使用丙種球蛋白(1 g·kg-1，每天1次)，第五日患兒無發(fā)熱，繼續(xù)使用丙種球蛋白(1 g·kg-1，每天1次)，患兒未再發(fā)熱，且結(jié)膜充血、咽部充血癥狀明顯緩解，患兒對丙種球蛋白治療有效。結(jié)論通過對治療方案的分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，充分發(fā)揮臨床藥師善于從藥物治療作用中發(fā)現(xiàn)和解決問題的優(yōu)勢，臨床藥師可以融入臨床治療團(tuán)隊(duì)，為患者提供更好的藥學(xué)服務(wù)。

關(guān)鍵詞：川崎??；小嬰兒；臨床藥師；用藥分析

作者簡介：趙華，女，研究方向：骨質(zhì)疏松藥理學(xué)，E-mail：july030405@163.com

通訊作者：張揚(yáng)，女，博士研究生，主管藥師，研究方向：兒科臨床藥學(xué)，Tel:18627959512,E-mail:1972982109@qq.com

中圖分類號：R969.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

Medication analysis of a case of Kawasaki disease in a infant under 4 months

ZHAOHua1,GUOSheng-lan1,LUOChong-bin1,ZHANGYang2

(1.PharmaceuticalDepartment,HuaduDistrict,GuangzhouCityPeople′sHospital,Guangzhou510800,

China;2.DepartmentofPharmacy,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversity

ofScienceandTechnology,Wuhan430030,China)

Abstract：ObjectiveTo analyze ideas and methods of clinical pharmacists involved in treatment programs of a infant aged<4 months suffering from Kawasaki disease(KD).MethodsCombined with a case of drug analysis of Kawasaki disease in a infant under 4 months,clinical pharmacists from adverse drug reactions, medication monitoring point analysis for coronary artery lesion, to develop a detailed monitoring program.ResultsIVIG was used (1 g·kg-1,once a day) after the infant with fever 4 days,and the infant was absence of fever in 5th day. Then IVIG was continuously used.The infant was no further fever,and conjunctival hyperemia,throat congestion symptoms were relieved.The treatment of IVIG was effective for the infant.ConclusionThrough the analysis of therapeutic schedule and pharmaceutical care,clinical pharmacists can integrate in clinical treatment team by educing the advantage of finding and solving problems of drug therapeutic action,and provide preferable pharmaceutical services for patients.

Key words:Kawasaki disease;Infant;Clinical pharmacists;Medication analysis

川崎病(KD)又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種急性自限性的血管炎性綜合征，以冠狀動(dòng)脈病變?yōu)樽顕?yán)重的并發(fā)癥。KD的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、球結(jié)膜充血等[1]。KD的高發(fā)年齡在l歲內(nèi)，6個(gè)月以下嬰兒發(fā)病率低，所占川崎病的比例(9.8%~16.7%)[2，3]，且因小嬰兒KD發(fā)病臨床特征不典型，給早期診斷與治療帶來一定困難。本文通過臨床藥師參與一例小嬰兒的川崎病藥物治療方案分析，以此探討臨床藥師在臨床藥物治療中的切入點(diǎn)和用藥監(jiān)護(hù)策略。

1病例資料

患兒，男性，3個(gè)月28 d，體重7.5 kg，因“發(fā)熱2 d”入院。2 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰達(dá)39 ℃，無明顯咳嗽、嘔吐、腹痛、腹瀉、抽搐等不適，在家給予退熱藥(布洛芬滴劑)3次，熱退后仍反復(fù)。昨日于我院門診輸液治療1次(頭孢噻肟鈉舒巴坦0.75 g 靜滴，利巴韋林注射液0.04 mg 靜滴)，患兒仍有發(fā)熱，并出現(xiàn)雙眼球結(jié)膜充血，左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大如蠶豆大小。

患兒既往無特殊病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核或其他傳染病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。入院查體：T 38.9 ℃,P 142次/分,R 38次/分,雙側(cè)眼球結(jié)膜充血，左側(cè)頸部可觸及一腫大淋巴結(jié)，約蠶豆大小，質(zhì)中皮面無紅腫，咽充血，查血常規(guī)示W(wǎng)BC 14.76 ×109·L-1，NEU 47.1%，LYM 33.5%，M 14%，RBC 3.74×1012·L-1，Hb 102 g·L-1，PLT 450 ×109·L-1；CRP 81 mg·L-1。

2病程記錄

入院第1日，患兒夜間發(fā)熱一次，熱峰38.9 ℃，門診輔檢：血常規(guī)示W(wǎng)BC 14.76 ×109·L-1，NEU 47.1%，LYM 33.5%，M 14 %，RBC 3.74×1012·L-1，PLT 450 ×109·L-1；CRP 81 mg·L-1。患兒診斷：“發(fā)熱原因待查：川崎?。俊?，醫(yī)生給予(布洛芬滴劑1 mL口服)退熱，磷酸肌酸鈉0.5 g 靜滴，每天1次，肌苷0.1 g+還原型谷胱甘肽0.6 g+維生素C 1 g 靜滴，每天1次，護(hù)心護(hù)肝對癥支持治療。給予布洛芬退熱后體溫降至正常。

入院第2日，患兒今晨發(fā)熱38.2 ℃，雙側(cè)眼球結(jié)膜充血，左側(cè)頸部可觸及一腫大淋巴結(jié)，約蠶豆大小，質(zhì)中皮面無紅腫，咽充血?；純狠o檢示：血常規(guī)：WBC 17.05×109·L-1↑，NEU 38.9%↓，LYM 42.1%↑，M 8.4%↑，PCT 613×109·L-1↑；生化全套：谷丙轉(zhuǎn)氨酶41 U·L-1,谷草轉(zhuǎn)氨酶44 U·L-1↑,白蛋白34 g·L-1↓；超敏C反應(yīng)蛋白：136.7 ↑↑↑ mg·L-1；免疫全套：免疫球蛋白A 0.38 g·L-1↓，免疫球蛋白G 4.7 g·L-1↓，免疫球蛋白M 1.02 g·L-1↓，補(bǔ)體C3 1.55 g·L-1↑；血沉：104 mm·H-1↑↑；降鈣素原(PCT)：0.24 ng·mL-1↑。醫(yī)生加用丙種球蛋白(IVIG)7.5g 靜滴，每天1次抗炎治療，呋塞米7 mg 靜推每天1次1次，在使用IVIG后。加用雙嘧達(dá)莫片12.5 mg 口服，每天1次2次抗血小板治療，其余治療方案同前。

入院第3日，患兒無發(fā)熱，雙側(cè)眼球結(jié)膜充血改善，表示患兒對IVIG治療有效，今日繼續(xù)使用丙種球蛋白(IVIG)7.5 g 靜滴抗炎治療1次。治療方案同前。

入院第4日，患兒無發(fā)熱，雙側(cè)眼球結(jié)膜無明顯充血。輔檢：EBV-DNA陽性(1.57×104IU·mL-1)；心臟彩超示右室流出道不增寬(11 mm)，主動(dòng)脈瓣環(huán)內(nèi)徑(10 mm)，主動(dòng)脈瓣回聲正常，開放可。肺動(dòng)脈主干內(nèi)徑(10 mm)。左冠狀動(dòng)脈主干內(nèi)徑2.4 mm，右冠狀動(dòng)脈近端內(nèi)徑1.6 mm。提示左冠狀動(dòng)脈主干增寬。加用阿司匹林腸溶片12.5 mg 口服，每天3次，加強(qiáng)抗血小板治療。其余治療方案同前。

入院第5日，患兒無發(fā)熱，精神可，吃奶睡眠可，雙側(cè)眼球結(jié)膜無充血，左側(cè)頸部仍可觸及一腫大淋巴結(jié)，約蠶豆大小，質(zhì)中，皮面無紅腫。咽充血。輔檢：復(fù)查血常規(guī)示：WBC 8.18×109·L-1，NEU 11.4%↓，LYM 71.5%↑，M 9.5%↑，Hb 87.6 g·L-1↓，PLT 784×109·L-1↑；肝功能示谷丙轉(zhuǎn)氨酶 54↑ U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶 54↑ U·L-1，白蛋白28.6↓ g·L-1，余未見明顯異常；超敏C反應(yīng)蛋白34.7 mg·L-1↑；降鈣素原0.08 ng·mL-1↑；患兒病情好轉(zhuǎn)出院，院外繼續(xù)服藥治療，阿司匹林腸溶片12.5 mg，每天3次，雙嘧達(dá)莫片25 mg，每天3次，阿拓莫蘭半片，每天3次，施保利通半片，每天2次。

3用藥方案分析及藥師藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1丙種球蛋白(IVIG)的使用患兒因發(fā)熱兩天入院，院外用抗菌藥物及抗病毒藥物，不能控制體溫，患兒仍有發(fā)熱，入院后，診斷川崎病，在KD 急性期應(yīng)用IVIG 治療可減輕冠狀動(dòng)脈異常已被廣泛證實(shí)。雖然各種劑量和療程的IVIG 應(yīng)用方法在日本和美國均有應(yīng)用，但由于目前有研究表明KD 發(fā)生冠狀動(dòng)脈異常與患者血漿IgG 水平有關(guān)， IgG 峰濃度越高，發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的可能性越小，因此指南明確推薦IVIG的用法為單劑2 g·kg-1(A級證據(jù))，并同時(shí)使用阿司匹林。該治療方案應(yīng)在起病最初10 d 內(nèi)開始，如有可能7 d 內(nèi)開始[4]。丙種球蛋白強(qiáng)大的抗感染作用，即減少炎性因子的產(chǎn)生、抑制內(nèi)皮細(xì)胞的活化、免疫調(diào)節(jié)、Fc受體阻滯劑、抑制抗體形成、中和細(xì)菌和病毒超抗原等，能迅速退熱和預(yù)防冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生[5,6]。研究顯示6個(gè)月以下患兒從起病至應(yīng)用ⅣIG時(shí)間間隔較高年齡組長。分析這種現(xiàn)象和患兒癥狀不完全，診斷治療不及時(shí)有關(guān)[7]。該患兒為3個(gè)月左右的小嬰兒，醫(yī)生選用1 g·kg-1，每天1次，丙種球蛋白沖擊治療，謝利劍[8]等收集上海地區(qū)1998～2007年50家醫(yī)院的KD住院患兒資料發(fā)現(xiàn)：在病程5～10 d應(yīng)用IVIG治療1 g·kg-1，每天1次的川崎病患兒，其冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率最低，提示用該方案能取得最佳療效；鑒于我國醫(yī)療資源短缺情況，應(yīng)用2 g·kg-1每天1次方案會(huì)增加患兒負(fù)擔(dān)，而且有引起血液黏度增高、栓塞的潛在危險(xiǎn)，似乎不應(yīng)作為首選方案，而選擇在病程10 d內(nèi)應(yīng)用IVIG治療1 g·kg-1，每天1次方案可能更符合我國國情。醫(yī)生考慮患兒年齡較小，暫不考慮大劑量阿司匹林抗炎治療，選擇使用雙嘧達(dá)莫12.5 mg，每天2次口服抗血小板治療?；純狠斪VIG后連續(xù)兩日無發(fā)熱，眼球結(jié)膜充血癥狀明顯改善，說明IVIG對患兒治療有效。

3.2丙種球蛋白使用監(jiān)護(hù)及用藥教育①輸注丙種球蛋白時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密觀察，重點(diǎn)應(yīng)密切觀察有無過敏反應(yīng)(如不適、蕁麻疹、咳嗽、發(fā)熱，嚴(yán)重者出現(xiàn)過敏性休克等)。要求開始滴注速度以0.5~1.0 mL·min-1為佳，持續(xù)5 min后若無反應(yīng)，可逐漸加快滴速以1.0~2.0 mL·min-1適宜，且第一瓶滴注速度應(yīng)大于30 min。注射時(shí)不宜加任何藥物尤其避免與頭抱哌酮鈉、青霉素同一條靜脈輸入。部分患兒在輸入丙種球蛋白時(shí)，若出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，通常可采用減慢滴速，同時(shí)給予退熱藥物口服，并配合物理降溫。②應(yīng)監(jiān)測患兒體溫變化，結(jié)膜充血、淋巴結(jié)腫大等的變化情況，實(shí)驗(yàn)室檢查重點(diǎn)監(jiān)測CRP、ESR、肝功能、血小板數(shù)值及凝血功能變化，以便觀察治療效果，進(jìn)一步調(diào)整治療方案。

3.3抗血小板藥物的使用患兒連續(xù)兩日使用IVIG 1 g·kg-1沖擊治療，患兒無發(fā)熱，患兒心臟彩超顯示：左冠狀動(dòng)脈主干增寬。按照川崎病冠狀動(dòng)脈病變的臨床處理建議[9]，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≤4 mm，或年長兒(≥5歲)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑小于正常1.5倍，川崎病冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度分級屬于II級，在治療上采用阿司匹林3～5 mg·(kg·d)-1，病程3個(gè)月后停阿司匹林，需后期隨訪5年，觀察冠脈病情變化。阿司匹林作為一種非甾體類藥物，它可以抑制血小板環(huán)氧化酶的作用，阻斷血栓素A2TX-A2的生成，進(jìn)而抑制血栓的形成和減少血小板的凝集。單獨(dú)使用阿司匹林起效慢，降低冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率的不明顯，因此推薦與免疫球蛋白聯(lián)合使用。服藥期間需要限制活動(dòng)6～8周。因此醫(yī)生選用阿司匹林5 mg/kg/d聯(lián)合雙嘧達(dá)莫，共同抗血小板治療，降低冠狀動(dòng)脈的損傷?；純?月30日出院時(shí)復(fù)查血常規(guī)：NEU 11.4%↓，LYM 71.5%↑，M 9.5%↑，RBC 3.11×1012·L-1，Hb 87.6 g·L-1↓，PLT 784×109·L-1↑。檢查結(jié)果顯示PLT 784×109·L-1↑明顯高于4月26日613×109·L-1↑，在此并不表示使用阿司匹林和雙嘧達(dá)莫抗血小板沒有起到作用，張清友等[4]報(bào)道，血小板升高是川崎病恢復(fù)期的特征，血小板計(jì)數(shù)一般在(500～1 000)×109·L-1,第2～3周達(dá)峰值，以后逐漸下降，至第4～8周，如無并發(fā)癥可恢復(fù)正常。患兒粒細(xì)胞減少明顯，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，病毒感染是引起粒細(xì)胞減少癥的重要原因，包括流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、EB病毒、B19病毒、腸道病毒和人皰疹病毒6型等[10,11]，病毒感染致中性粒細(xì)胞減少的原因可能是病毒的直接作用或者誘導(dǎo)粒細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體導(dǎo)致粒細(xì)胞破壞，也可能由于粒細(xì)胞在血管壁上附著增多[12]?；純河蠩B病毒感染，因此粒細(xì)胞減少可能與病毒感染有關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)道患兒大多預(yù)后良好，應(yīng)一周復(fù)查一次血常規(guī)，觀察中性粒細(xì)胞恢復(fù)情況。

3.4抗血小板藥物使用的監(jiān)護(hù)和用藥教育由于患兒為嬰兒，指導(dǎo)患兒家長將阿司匹林磨碎后加入奶粉中喂入，長時(shí)間服用該藥對胃腸道有刺激作用，可能引起胃酸增多、反酸、腹痛，嚴(yán)重者導(dǎo)致胃腸道出血(如排柏油樣大便，咖啡渣樣嘔吐物等)，告知患兒家長嚴(yán)密觀察，如有發(fā)生立即告知醫(yī)生，以便醫(yī)生調(diào)整治療方案。告知患兒家長，患兒在服用藥物期間如有發(fā)熱，不應(yīng)使用布洛芬及其類似藥物，如需使用，布洛芬應(yīng)在阿司匹林之后30 min或者之前8 h服用，以避免影響阿司匹林的治療效果。

3.5患兒出院用藥教育①該患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，按照川崎病冠狀動(dòng)脈病變的臨床處理建議，在治療上采用阿司匹林3～5 mg·kg-1，每天1次，病程3個(gè)月后停阿司匹林，需后期隨訪5年，觀察冠脈病情變化。服藥期間需要限制活動(dòng)6~8周；②阿司匹林長期服用易引起胃腸道反應(yīng)、肝功能損害和出血等副作用。應(yīng)在飯后服藥，并注意觀察大便顏色，有無惡心、嘔吐和皮膚黏膜出血等，定期(一周)檢查血常規(guī)、出凝血時(shí)間和肝功能，以便發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理?；純盒柙谖以洪T診隨訪5年，隨訪時(shí)間為病程30 d、60 d、6個(gè)月、1年和5年，隨訪內(nèi)容為超聲心動(dòng)圖、靜息12導(dǎo)心電圖，必要時(shí)做胸片，最后一次隨訪建議做動(dòng)態(tài)心電圖；③該患兒使用過丙種球蛋白，在11個(gè)月內(nèi)不宜進(jìn)行麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎等疫苗預(yù)防接種。

4結(jié)論

小嬰兒川崎病起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，該例患兒診斷及時(shí)，治療有效。由于川崎病所致的冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥嚴(yán)重，可能成為成年人后天缺血性心臟病的危險(xiǎn)因素，及早行丙種球蛋白和阿司匹林聯(lián)合治療對疾病的預(yù)后尤其重要。本文通過對1例小嬰兒川崎病治療過程的用藥分析，培養(yǎng)藥師發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題的能力，更好地為患者提供藥學(xué)服務(wù)。

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