楊　珂，王振興

·綜述與進展·

冠心病支架內(nèi)再狹窄中西醫(yī)研究進展

楊珂1，王振興2

摘要：介入治療是冠心病治療的重要手段，尤其是近年來得到了迅猛的發(fā)展。但支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生成為困擾臨床醫(yī)生的一個重要問題，其發(fā)病的機制正在不斷地被發(fā)現(xiàn)和闡釋。尤其是藥物洗脫支架的產(chǎn)生和廣泛應用，大大降低了再狹窄率，但支架內(nèi)再狹窄仍需要盡快解決。中醫(yī)藥在活血化瘀，改善血管內(nèi)皮功能有著重要的作用，很多臨床和動物實驗研究證實了中醫(yī)藥在支架內(nèi)再狹窄可能存在的作用。本研究就冠心病支架內(nèi)再狹窄的中西醫(yī)發(fā)生發(fā)展機制進行探討，以期進一步為臨床實踐提供思路。

關(guān)鍵詞：冠心?。恢Ъ軆?nèi)再狹窄；中西醫(yī)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)已經(jīng)成為危害人類健康的公敵，自從1977年Gruntzig[1]開展經(jīng)皮冠脈介入治療(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)以來，已取得突飛猛進的發(fā)展和進步，但6個月內(nèi)發(fā)生率高達30%～50%[2]的再狹窄率仍然不盡如人意，而1996年Jaceques[3]開展的經(jīng)皮冠脈內(nèi)支架植入術(shù)(percutaneous Coronary Intervention PCI)更是將冠心病的介入治療提高到新的高度。金屬裸支架(bare metal stent，BMS)植入后使得支架內(nèi)再狹窄(in-stent Restenosis ISR)率降至20%～30%[4]，藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)的問世是冠脈介入發(fā)展的又一里程碑，將支架內(nèi)再狹窄率降至10%左右[5]。支架內(nèi)再狹窄是指支架置入術(shù)后(6～9)個月冠脈造影發(fā)現(xiàn)其管腔凈丟失率大于50%。支架內(nèi)再狹窄嚴重影響患者的生活質(zhì)量，增加心血管不良事件的發(fā)生率，茲將ISR的中西醫(yī)研究進展綜述如下。

1支架內(nèi)再狹窄的機制及發(fā)生機制

ISR的核心還是血管壁的組織增生，是新生內(nèi)膜增生導致的結(jié)果[6]。根據(jù)植入支架后再狹窄發(fā)生的長度與支架長度的關(guān)系，可以將支架內(nèi)再狹窄分成以下四種類型[7]：①局部再狹窄，再狹窄的長度小于10 mm；②擴散型的再狹窄，在支架長度范圍內(nèi)再狹窄的長度大于10 mm；③增殖型的再狹窄，再狹窄的長度超過10 mm并且超出了支架的長度；④閉塞型再狹窄，支架被完全堵塞。

ISR的形成與許多因素形成有關(guān)，ISR形成的過程是植入支架后的第一階段是短時間內(nèi)血小板在支架表面的聚集和激活，分泌出大量的各種細胞因子導致血栓的形成[8]，在這個階段可以在支架表面藥物涂層阻止血栓形成；在接下來數(shù)周內(nèi)，白細胞再損傷部位聚集，產(chǎn)生細胞因子，對組織產(chǎn)生影響；第三個階段就是炎癥反應，這個過程可能持續(xù)幾個月，在這個過程中血管壁將重新組織，平滑肌細胞大量向損傷部位遷移發(fā)生增殖反應，導致新生內(nèi)膜的大量增生，由于新內(nèi)膜的形成導致血管壁的重構(gòu)，從而引起支架內(nèi)再狹窄?？傊甀SR的形成主要為支架植入后的彈性回縮，內(nèi)皮損傷，血小板聚集，炎癥反應的綜合結(jié)果。

2影響ISR的因素

2．1年齡年齡可作為影響ISR的因素。Kasaoko等[9]報道年齡每增加10歲，ISR的風險即增加14%～19%?？梢婋S著年齡的增長，ISR的發(fā)生率會相應的增加。

2．2遺傳因素有研究證實[10]，PTCA和PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)病因素可能包含遺傳因素。如血管緊張素-1轉(zhuǎn)化酶基因I/ D多態(tài)現(xiàn)象、內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因多態(tài)現(xiàn)象、糖蛋白Ⅲa P1A1/ A2基因多態(tài)現(xiàn)象、雌激素基因多態(tài)現(xiàn)象(

2．3代謝因素馬會利等[11]對676例冠心病病人進行PCI治療，其中254例經(jīng)冠狀動脈造影隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后ISR主要因素有血漿纖維蛋白原水平，冠心病合并高血壓，糖尿病。張春曉[12]研究證實，糖尿病、高尿酸血癥為冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的危險因素，血清總膽紅素為ISR的保護因素，較低的膽紅素水平可能會降低ISR發(fā)生率。

2．4手術(shù)方式

2．4．1支架數(shù)量及形態(tài)植入多個支架是ISR發(fā)生的危險因素，支架植入數(shù)量越多，發(fā)生ISR的機會也相應增加[13]。病變處的管腔內(nèi)徑和長度也是影響ISR的因素，韓雅玲等[14]證實支架術(shù)后管腔最小直徑<3．0 mm、靶病變長度≥15 mm是ISR的獨立危險因素。楊蕾等[15]研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)最小管腔< 3．5 mm、長度>40 mm可增加ISR的發(fā)生率。牛杰等[16]研究發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)球囊擴張的時間可影響ISR的發(fā)生率，即球囊擴張時間越長，ISR發(fā)生率較低。

2．4．2支架匹配對ISR影響支架的植入應以覆蓋病變處為宜。支架選擇偏小，支架貼壁不充分，術(shù)后ISR發(fā)生率高；如支架選擇偏大，易造成血管壁的嚴重損傷，也是ISR發(fā)生的重要因素。

2．5病人依從性擅自或過早停用抗血小板類藥物及他汀類降脂類藥物，可顯著增加ISR的發(fā)生率。馬正金等[17]統(tǒng)計研究三聯(lián)(西洛他唑+氯吡格雷+阿司匹林)抗血小板藥物治療與常規(guī)兩聯(lián)抗血小板(氯吡格雷+阿司匹林)相比能減少ISR的發(fā)生率。王曉琳[18]發(fā)現(xiàn)60例非ST段抬高的心肌梗死PCI術(shù)后病人，雙聯(lián)抗血小板用藥組冠脈再狹窄發(fā)生率12．5%，而依從性較差的阿司匹林組冠脈再狹窄發(fā)生率39．3%，顯著增加了ISR的發(fā)生。

2．6炎癥因子和細胞因子球囊擴張可造成血管壁的損傷，促進體內(nèi)炎性因子的釋放。劉章起等[19]研究發(fā)現(xiàn)支架置入后外周血C-反應蛋白、白細胞介素、腫瘤壞死因子α和γ-干擾素等炎癥因子和細胞因子有明顯的表達，能反映血管損傷的程度。與ISR的發(fā)生具有相關(guān)性。

2．7心肌橋冠狀動脈心肌橋可對冠狀動脈血流造成影響。蘇永才等[20]對72例在冠心病PCI術(shù)后病人進行研究，其中合并心肌橋組病人23例，無心肌橋組病人49例。術(shù)后復查造影發(fā)現(xiàn)合并心肌橋組病人支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率為30．4%(7例)，而無心肌橋組發(fā)生率為10．2%(5例)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)，心肌橋可增加支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。

3中醫(yī)對本病的認識

3．1病因病機祖國醫(yī)學將冠心病歸于“胸痹”范疇，中醫(yī)對支架內(nèi)再狹窄認識較少，但在臨床中有了一定的認識和總結(jié)。賈海忠等[21]從中醫(yī)角度分析，ISR形成的機制和特點。主要為內(nèi)傷外感、氣滯血癖，冠脈介入術(shù)后宿癖并未解除，而PTCA機械損傷更致新的癖血形成，損傷局部癖熱互結(jié)是局部再狹窄形成的主要機制。張文高等[22]提出氣陰兩虛、血癖痰阻是ISR發(fā)生的基本病機，治當益氣養(yǎng)陰、活血祛癖。顏德馨教授提出心陽虛是ISR的基本病機，瘀血既是病理產(chǎn)物，又是致病因素[23]。各家對ISR的病機認識不一，但瘀血損絡是其基本共識。

3．2中藥在ISR的作用

3．2．1單味中藥及其提取物①丹參：丹參有活血化瘀之效，現(xiàn)代藥理研究具有抑制血小板聚集、抗凝、抗血栓等功能。李欣等[24]將小鼠左頸總動脈近動脈分叉處結(jié)扎，造成內(nèi)膜增生、頸動脈狹窄模型。丹參酮治療組的管腔相對面積均顯著增大(P<0．01)，內(nèi)膜面積、中膜面積及內(nèi)膜/中膜面積均有減小(P<0．05)。發(fā)現(xiàn)丹參酮可抑制由于血流動力學改變而引起的以平滑肌細胞增殖遷移為主要病理特征的內(nèi)膜增生，提示對經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈血管成形術(shù)術(shù)后血管再狹窄有積極防治作用。②川芎嗪：宋哲民等[25]對首次PTCA或PCI治療的100例病人，與術(shù)前兩天開始口服川芎嗪制劑，術(shù)后連續(xù)應用6個月，經(jīng)(4～18)個月隨訪觀察，再狹窄率僅為10%，明顯低于對照組(22%，P<0．05)。③大黃素：郭丹杰等[26]研究發(fā)現(xiàn)大黃素可抑制SMC增殖，其主要抑制細胞由GO期向S期轉(zhuǎn)化，對動脈硬化并球囊損傷有明顯抑制作用。④水蛭素： 周曉明等[27]研究發(fā)現(xiàn)水蛭素可以抑制PTCA術(shù)后內(nèi)皮細胞損傷及剝脫、血小板黏附、聚集，抑制多種絲裂物質(zhì)向內(nèi)膜移行和過度增殖，防止再狹窄形成。

3．2．2固定成方及其加減①血府逐瘀湯：血府逐瘀湯由桃仁、紅花、當歸、赤芍、柴胡、積殼、牛膝等中藥組成，具有活血化瘀功效，多用于血瘀證的治療。于蓓等[28]將 84例PCI病人隨機分為西藥常規(guī)治療加血府逐瘀濃縮丸組 (治療組，43例)和西藥常規(guī)治療組 (對照組，41例)，療程均為 6個月。84例病人總冠脈造影復查率為61．9%，治療組再狹窄率為 25．8%，對照組再狹窄率為32．1 % (P<0．05)。 ②化癖通脈湯劑：主要成分由當歸、丹參、川芍、雞血藤等組成。王恒和等[29]通過動物試驗研究表明，化癖通脈注射液對大鼠主動脈球囊損傷后內(nèi)膜增殖有明顯抑制作用，這些可能為化癖通脈湯劑防治ISR及MACE事件發(fā)生提供有益的啟示。 ③益心通脈湯：益心通脈湯由黃芪、丹參、川芎、薤白等藥物組成。聶謙等[30]通過入院68例氣虛血瘀，痰濁阻滯PCI病人，復查造影研究結(jié)果示：再狹窄率評定療效，治療組34例，再狹窄率8．82%，對照組34例，再狹窄率17．65%，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。發(fā)現(xiàn)益心通脈湯可降低氣虛血瘀，痰濁阻滯證PCI術(shù)后1年支架內(nèi)的再狹窄率。

3．2．3中成藥①復方丹參滴丸(CDDP)，宋杰麗等[31]對24只雄性新西蘭大白兔隨機平分為A、B、C、D四組，術(shù)后分別給予生理鹽水、雷帕霉素、低濃度CDDP、高濃度CDDP治療，觀察動脈內(nèi)膜增生厚度及兔狹窄段動脈增殖細胞核抗原(PCNA)表達水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸可有效減少PCI后管腔再狹窄程度，減少內(nèi)膜增生。 ②芎芍膠囊，由川芎、赤芍的有效成分組成。史大卓等[32]通過冠脈造影結(jié)果研究芎芍膠囊對豬冠狀動脈球囊后血管重塑的影響，提示芎芍膠囊可明顯抑制豬冠狀動脈球囊損傷后的病理性血管重塑，減少術(shù)后管腔喪失，預防再狹窄的形成。③疏血通，李愛華等[33]對43例PCI病人完成隨訪，疏血通治療組23例，常規(guī)治療組20例。復查冠狀動脈造影結(jié)果顯示，疏血通治療組經(jīng)治血管病變狹窄程度明顯輕于常規(guī)治療組，晚期丟失內(nèi)徑及其指數(shù)[(0．46±0．25)mm，(24．26±8．64)%]顯著小于常規(guī)治療組[(0．75±0．33)mm，(31．25±11．03)%]，P<0．05；而凈獲得內(nèi)徑及其指數(shù)[(1．23±0．30)mm，(58．96±24．68)%]明顯大于常規(guī)治療組[(0．98±0．33)mm，(42．68±29．51)%]，有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。疏血通在ISR的防治中有一定的作用。

4支架內(nèi)再狹窄對策

減少ISR的危險因素，控制血壓、血糖，戒煙。加強病人的宣傳教育，增加病人的依從性。選擇合適匹配的支架，適當延長球囊的擴張時間等都可減少ISR的發(fā)生。

5結(jié)語

IRS的整個過程中，內(nèi)膜損傷是誘因，內(nèi)膜增殖是關(guān)鍵因素，然后細胞生長因子分泌，引起組織增生。合理的手術(shù)操作、支架血管的匹配等都可預防ISR。中醫(yī)藥在保護內(nèi)皮細胞、抗過氧化損傷、抑制血小板聚集、防止血栓形成、減輕血管重塑的作用。通過多途徑、多靶點的整合作用而起效，所以采用中醫(yī)藥預防ISR具有很大優(yōu)勢。中西醫(yī)相結(jié)合的方法或許能為臨床研究提供一條道路。

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(本文編輯王雅潔)

中圖分類號：R541R256

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．03．014

文章編號：1672-1349(2016)03-273-04

(收稿日期：2014-12-09)