黃芩苷防治腦缺血作用機制

王龍梓

(山東淄博職業(yè)學院，山東　淄博　255314)

黃芩苷防治腦缺血作用機制

王龍梓

(山東淄博職業(yè)學院，山東淄博255314)

〔關鍵詞〕黃芩苷；黃芩素；腦缺血；抗氧化；炎癥反應；信號通路

缺血性腦血管病主要病理生理表現(xiàn)為腦缺血和再灌注損傷，氧化損傷、炎癥反應、鈣離子超載、血腦屏障損害、細胞凋亡等均是腦缺血損傷的重要病理生理機制。黃芩苷(BA)具有腦缺血保護作用。黃酮類化合物BA為常用中藥黃芩的主要活性成分，也是中藥清開靈注射液中的主要活性成分。BA屬葡萄糖醛酸苷類，水解后產(chǎn)生黃芩素(BAE)和葡萄糖醛酸。BA具有抑菌、抗病毒、抗癌、抗感染、抗氧化等作用〔1，2〕。且BA可透過血腦屏障分布于腦組織〔3〕。大鼠行大腦中動脈阻斷(MCAO)導致腦缺血后，BA在腦組織中的分布明顯增多〔4〕。BA可通過多種機制防治腦缺血再灌注損傷。

1BA的抗氧化作用

氧化應激在腦缺血再灌注損傷中起核心作用。氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時,體內(nèi)活性氧(ROS)自由基等產(chǎn)生過多，超出機體清除氧化物的能力，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導致組織損傷〔5〕。BA和BAE的神經(jīng)保護作用與其抗氧化作用密切相關。

BA通過抑制過氧化物的產(chǎn)生，增強抗氧化酶活性保護腦缺血再灌注損傷。Cao等〔6〕應用沙鼠制備短暫性腦缺血再灌注損傷模型，腹腔注射50、100和200 mg/kg的BA。再灌注損傷7 d后檢測結果顯示，100和200 mg/kg BA明顯減輕腦缺血再灌注損傷的病理學變化，明顯增強超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、GSH過氧化物酶(GSH-PX)的活性，降低脂質(zhì)過氧化物丙二醛(MDA)水平。結果提示，BA可通過增強抗氧化酶活性，降低過氧化物產(chǎn)生發(fā)揮腦缺血保護作用。Xu等〔7〕發(fā)現(xiàn)BA通過清除超氧化物和與過氧化物反應產(chǎn)生強大的抗氧化作用。BA在體外可通過抑制外源性和內(nèi)源性過氧亞硝基陰離子誘導的神經(jīng)毒性保護SH-SY5Y神經(jīng)細胞系；在大鼠MCAO模型，BA抑制缺血再灌注損傷腦組織中3-硝基酪氨酸的形成，減小腦梗死體積，這與過氧亞硝基陰離子分解催化劑FeTMPyP作用相似。BA通過強大的抗氧化活性產(chǎn)生腦保護作用，但有其作用時間窗。Cheng等〔2〕將BA用于MCAO小鼠，可通過降低ROS的產(chǎn)生，抑制MDA的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的活性等產(chǎn)生強大的抗氧化作用。BA抑制過氧化氫(H2O2)中介的新生SD大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)細胞損傷，改進神經(jīng)細胞中的SOD活性，劑量依賴性強大的羥自由基(OH-)和二苯基苦基苯肼(DPPH)自由基清除作用是重要的神經(jīng)保護機制。同時制備大鼠 MCAO模型，缺血1.5 h后實現(xiàn)再灌注。MCAO后0，2，4和6 h注射15 mg/kg BA。發(fā)現(xiàn)BA 4 h以內(nèi)應用能改善MCAO大鼠神經(jīng)功能，減小腦梗死體積，降低細胞凋亡，而MCAO后6 h應用則無明顯效果。提示BA治療腦缺血作用有時間限制，其保護大鼠腦缺血再灌注損傷的時間窗為MCAO后4 h內(nèi)。

BAE同樣通過抗氧化產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。Liu等〔8〕發(fā)現(xiàn)，在氧糖剝奪(OGD)導致缺血損傷的培養(yǎng)皮質(zhì)神經(jīng)元模型中，黃芩素通過抑制ROS的產(chǎn)生減輕神經(jīng)元細胞損傷。但BAE腦保護作用效果可能與BA不同。研究顯示，BA和BAE對可逆性大鼠腦缺血均有明顯保護作用，但對于不可逆大鼠腦缺血，BA而不是BAE可明顯減小腦梗死體積和抑制細胞凋亡，產(chǎn)生腦保護作用〔8，9〕。

清除體內(nèi)產(chǎn)生的ROS需要抗氧化酶的參與。人體內(nèi)主要的抗氧化酶有SOD、過氧化氫酶(CAT)、GSH-PX、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)、醌還原氧化酶(NQOs)和血紅素加氧酶(HOs)等。上述抗氧化酶有共同的啟動子，叫作抗氧化元件(ARE)。核因子E2相關因子2(Nrf2)/ARE的表達可以激活處于下游的上述抗氧化酶〔10〕。Johnson等〔11〕提出激活在氧化應激細胞中的Nrf2-ARE信號通路是一種新的神經(jīng)保護途徑，可以抵御一系列的氧化、壓力相關的神經(jīng)病變。Lee等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)BAE通過活化Nrf2，進而活化其中介的錳SOD(MnSOD)，抑制H2O2誘導的線粒體氧化損傷。Zhang等〔13〕發(fā)現(xiàn)，BAE預防性應用明顯抑制6羥基多巴胺誘導的PC12細胞損傷。BAE增加Nrf2/HO-1 蛋白表達，抑制kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白(Keap)1表達，具有時間和濃度依賴性。此外，BAE誘導Nrf2核易位，促進ARE轉錄活化，保護6羥基多巴胺誘導的氧化損傷。BAE的這種作用可被Nrf2小干擾RNA(siRNA)轉染，被HO-1抑制劑鋅卟啉(Znpp)及蛋白酶體抑制劑 MG132減弱。

2BA的抗感染作用

炎癥反應是腦缺血損傷的關鍵因素之一。涂獻坤等〔14〕制備SD大鼠MCAO模型，腦缺血后2 h給予BA治療，缺血24 h后進行指標檢測。結果顯示，BA治療明顯降低腦梗死體積?？寡讬C制研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦缺血損傷可誘導髓過氧化物酶(MPO)的升高，BA 100 mg/kg可抑制缺血腦組織MPO的活性。提示炎癥反應介導缺血性腦損傷的病理過程，BA具有抗感染作用。已知腫瘤壞死因子(TNF)-α是誘導腦缺血損傷的主要炎性細胞因子之一〔15〕，研究同時發(fā)現(xiàn)缺血腦組織TNF-α含量明顯升高，BA 100 mg/kg和200 mg/kg可減輕缺血腦組織TNF-α的分泌，進一步說明BA可通過抑制炎癥性因子TNF-α減輕炎癥反應，從而減輕缺血性腦損傷。核因子(NF)-κB是與炎癥反應密切相關信號傳導通路的一個關鍵因素〔16〕。Xue等〔17〕應用雄性Wistar大鼠制備MCAO模型，50、100 和200 mg/kg的BA于缺血后靜脈注射。缺血2 h再灌注24 h后檢測結果顯示，應用BA后，大鼠神經(jīng)功能明顯改善，腦梗死體積縮小，缺血腦損傷病理變化減輕，缺血再灌注大腦皮質(zhì)中高表達的NF-κB p65明顯降低。結果提示BA的腦保護作用與抑制NF-κB p65的表達有關。

腦缺血再灌注損傷能導致炎癥反應也與具有免疫激活功能的受體相關。NOD2是一種初始免疫反應受體，與幾種炎癥反應相關。Li等〔18〕將BA應用于OGD神經(jīng)元細胞模型和腦缺血再灌注損傷模型，發(fā)現(xiàn)在OGD模型中的NOD2 和TNF-α的表達在BV2細胞，PC12細胞和神經(jīng)元細胞均上調(diào)，而10 μg/ml的BA明顯下調(diào)NOD2、TNF-α蛋白和mRNA的表達。同樣，50 μg/ml的BA也明顯下調(diào)腦缺血再灌注損傷動物模型NOD2、TNF-α蛋白和mRNA的表達。結果提示NOD2可作為BA通過抗炎發(fā)揮神經(jīng)保護作用的重要靶點。

Toll樣受體(TLR)是炎癥反應的初始因素〔19〕。TLR4是腦內(nèi)重要的免疫分子。腦內(nèi)TLR4被其相應配體激活后，促使前炎癥因子產(chǎn)物釋放和其后的免疫應答〔20〕。TLR2/4及其下游的NF-κB信號通路中介炎癥反應，這是腦缺血損傷重要病理生理機制。Tu等〔21〕應用成年SD大鼠制備不可逆MCAO模型，在MCAO后2 h和12 h兩次腹腔注射BA。MCAO后24 h檢測結果顯示，BA治療明顯降低MCAO后大鼠腦梗死體積，降低大鼠腦組織TLR2/4和NF-κB的表達，降低誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和環(huán)氧酶(COX)-2的表達和活性。減少血清中TNF-α和白細胞介素(IL)-1β的含量。侯金才等〔22〕應用原代培養(yǎng)小膠質(zhì)細胞，采用缺氧/復氧的方式制備體外缺氧再灌注實驗模型，用BA 25、50、100 μmol/L 3個濃度梯度進行干預，結果顯示缺氧/復氧激活TLR4通路，并通過髓樣分化因子(MyD88)依賴途徑激活TLR4和下游蛋白MyD88、NF-κB、細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、NF-κB抑制蛋白(I-κB)和p38；BA高劑量組明顯抑制了通路中TLR4、MyD88、NF-κB、ERK與p38蛋白的活性和I-κB蛋白的降解。Li等〔23〕考察了TLR2/4的體內(nèi)體外表達實驗，成功建立小鼠全腦缺血再灌注損傷模型和OGD初級神經(jīng)元和PC12細胞損傷模型，檢測結果顯示，腦缺血動物模型海馬組織和OGD細胞損傷模型TLR2/4和TNF-α表達均明顯升高，而BA的治療則能明顯下調(diào)動物模型和細胞模型的TLR2/4和TNF-α表達。上述研究表明，BA能抑制腦缺血后TLR2/4信號通路，抑制神經(jīng)損傷后炎癥反應，TLR可能是BA的治療靶點。

3BA修復血腦屏障，抑制腦水腫

水通道蛋白(AQP)是新近發(fā)現(xiàn)的一組與水跨膜轉運有關的蛋白質(zhì)，AQP4在腦組織中表達最豐富,它是一種雙向水轉運通道蛋白,與腦水腫的發(fā)生發(fā)展關系密切。且AQP-4在血腦屏障破壞中起著重要的作用〔24〕。BA可抑制缺血性腦損傷大鼠腦組織AQP-4的表達，修復損傷的血腦屏障，抑制腦水腫，保護大鼠缺血性腦損傷〔14〕。Zhu等〔25〕應用培養(yǎng)小鼠微血管內(nèi)皮細胞建立體外血腦屏障模型，在此基礎上通過OGD建立體外缺血模型。發(fā)現(xiàn)OGD導致體外血腦屏障模型不穩(wěn)定性明顯增加。BA有效改善血腦屏障模型不穩(wěn)定性，促進緊密連接蛋白(TJ)：閉合蛋白-5和胞質(zhì)緊密連接蛋白-1的轉錄和表達。結果提示BA可恢復缺血條件下的血腦屏障功能，這與其促進TJ蛋白的表達有關。

局灶性腦缺血損傷導致基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9表達的增加，誘導血管源性的腦水腫，破壞血腦屏障的完整性。Tu等〔26〕應用SD大鼠制備不可逆MCAO模型，在MCAO后2 h和12 h腹腔注射BA。MCAO后24 h檢測結果顯示，BA治療明顯降低MMP-9蛋白和 mRNA的表達。在MCAO后被抑制的緊密連接蛋白occludin的表達，在BA治療后表達上調(diào)。BA的上述作用機制使腦水腫和血腦屏障不完整性得到明顯抑制。

4BA抑制細胞凋亡，促進神經(jīng)發(fā)生

研究顯示，BA用于腦缺血動物模型，在明顯改善實驗動物認知和記憶能力，減小腦梗死體積的同時，下調(diào)促凋亡基因Bax的表達，下調(diào)Bax/Bcl-2比值，降低COX-2的表達，抑制神經(jīng)細胞凋亡〔27，28〕。Cao等〔6〕發(fā)現(xiàn)BA可通過促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達，抑制沙鼠缺血海馬組織促凋亡蛋白半胱氨酸蛋白激酶(Caspase)-3的活性，抑制Caspase-3蛋白和mRNA的表達保護沙鼠全腦缺血再灌注損傷。由于BDNF可促進海馬神經(jīng)細胞再生〔29〕，因此BA對沙鼠全腦缺血的保護作用既與其抗細胞凋亡作用相關，也與其促進神經(jīng)再生相關。

Li等〔30〕發(fā)現(xiàn)BA能誘導多能C17.2神經(jīng)干細胞分化，這種作用是由活化ERK1/2中介的，提示BA可能具有促進神經(jīng)再生的作用。Zhuang等〔31〕研究顯示，在內(nèi)源性神經(jīng)干/祖細胞(NSPCs)增殖過程中，BA活化Mash1基因改變細胞分化，增加神經(jīng)元細胞標記的表達。并行的動物實驗結果顯示，BA治療短暫性腦缺血大鼠3 w即改進大鼠認知功能，增加海馬新生細胞數(shù)量，促進腦缺血后新的神經(jīng)元產(chǎn)生。

5BA與腦缺血損傷信號通路

許多基因、蛋白質(zhì)和信號通路，如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌酸-3-激酶(PI3K)/蛋白質(zhì)絲氨酸-蘇氨酸激酶(Akt)、NF-κB、Janus激酶-信號轉導和轉錄激活子(JAK-STAT)等都與腦缺血再灌注損傷有關。有學者〔32〕提出網(wǎng)絡藥理學的概念。網(wǎng)絡藥理學認為，復雜疾病的治療應該瞄準整個疾病網(wǎng)絡，只有同時調(diào)節(jié)疾病網(wǎng)絡中的多個靶點才能有效干擾疾病表型。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以BA為代表的具有腦保護作用的天然化合物恰恰具有多靶點作用的特點。周才秀等〔33〕研究發(fā)現(xiàn)作為中藥清開靈注射液中的主要活性成分BA對小鼠缺血海馬組織基因表達的影響復雜，具有多樣性：可影響調(diào)節(jié)轉錄、信號轉導、蛋白氨基酸磷酸化、鈣調(diào)控、細胞骨架、細胞變異、細胞增殖和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等多方面功能基因表達。 Zhang等〔34〕考察BA對MCAO小鼠腦組織不同蛋白質(zhì)表達模式的影響，發(fā)現(xiàn)與假手術組相比，MCAO模型組檢測部位24種蛋白質(zhì)發(fā)生3倍量的改變，而BA治療MCAO組則沒有明顯的變化。蛋白相關基因分析顯示，這24種蛋白質(zhì)與15種生物學過程相關，包括細胞發(fā)生發(fā)展過程和生物調(diào)節(jié)。發(fā)現(xiàn)BA主要調(diào)節(jié)能量代謝相關蛋白，而調(diào)節(jié)壞死和凋亡蛋白作用相對較弱。Chen等〔32,35〕從信號通路水平和神經(jīng)網(wǎng)絡水平考察包括BA在內(nèi)的多種化合物對小鼠腦缺血再灌注損傷海馬組織基因表達和相應信號通路的影響。發(fā)現(xiàn)BA使缺血損傷小鼠梗死體積明顯減小，明顯影響的靶基因達181個。

分析多種信號通路的相互作用是網(wǎng)絡藥理學領域的重要挑戰(zhàn)。為揭示缺血過程中不平衡的信號通路和藥理學機制，Liu等〔36〕應用BA或BA聯(lián)合梔子苷治療MCAO小鼠。結果顯示缺血活化的Wnt信號通路和NF-κB信號通路中關鍵蛋白的表達被BA治療或BA聯(lián)合梔子苷治療明顯改變。Dai等〔37〕制備沙鼠全腦缺血再灌注損傷模型，沙鼠全腦缺血后立即腹腔注射200 mg/kg BA，再灌注7 d后檢測結果顯示BA治療明顯改善神經(jīng)功能，抑制缺血誘導的神經(jīng)損傷，明顯促進沙鼠全腦缺血后海馬組織 GABA(A)R α1、GABA(A)R γ2 和KCC2 等GABA信號分子蛋白和mRNA的表達，明顯增強熱休克蛋白(HSP)70和磷酸化(p)-ERK的表達，顯著減少磷酸化JNK(p-JNK)和磷酸化(p)-p38的表達。結果提示，BA活化全腦缺血后GABA信號通路，激活HSP70 和 MAPKs級聯(lián)反應，這可能是BA神經(jīng)保護作用的機制。

6BA防治腦缺血作用研究展望

天然化合物BA具有多靶點作用特點，可通過有效的抗氧化和抗炎作用，抑制腦水腫，促進神經(jīng)細胞存活，調(diào)節(jié)腦缺血損傷信號傳導通路等多種作用機制保護腦缺血再灌注損傷。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BA的治療腦缺血再灌注損傷的作用有其時間窗〔2〕，這對指導臨床天然腦保護藥物的合理應用有重要意義。

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〔2014-03-19修回〕

(編輯王一涵)

〔中圖分類號〕R742

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)11-2787-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.106

第一作者：王龍梓(1976-)，男，碩士，講師，主要從事心腦血管藥理學研究。