長期口服小劑量糖皮質(zhì)激素有效預(yù)防多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃 鑫，劉建國，戚曉昆

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長期口服小劑量糖皮質(zhì)激素有效預(yù)防多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃 鑫，劉建國，戚曉昆

[摘要]目的 研究長期口服小劑量糖皮質(zhì)激素治療多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)的安全性和有效性，為指導(dǎo)MS緩解期治療提供參考依據(jù)。方法 回顧性分析1例確診MS患者緩解期經(jīng)口服醋酸潑尼松龍片25 mg/d、治療12年的臨床資料，分析患者病例特點及診治經(jīng)驗，并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果 患者≥4次臨床發(fā)作(1996年、2002年、2003年、2015年)，≥2個客觀臨床證據(jù)(首次發(fā)病頸椎MRI示第4頸椎水平脊髓內(nèi)長T1、長T2異常信號且呈斑片狀強(qiáng)化，第3次復(fù)發(fā)頭顱MRI示腦室周圍、近皮質(zhì)、頸髓多發(fā)斑片狀病灶)，診斷復(fù)發(fā)-緩解型MS(relapsing-remittingmultiple sclerosis，RRMS)明確。于第2次發(fā)作后緩解期內(nèi)長期口服醋酸潑尼松龍片25 mg/d，病情無進(jìn)展或惡化(除2015年感冒后復(fù)發(fā)外)，未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 長期口服小劑量糖皮質(zhì)激素可作為RRMS緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)的安全、簡易治療方法之一，這為RRMS緩解期的臨床治療提供了新的治療思路。

[關(guān)鍵詞]多發(fā)性硬化；糖皮質(zhì)激素；治療；復(fù)發(fā)；預(yù)防

[作者單位]510515廣東廣州，南方醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院(黃鑫)；100048北京，海軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(黃 鑫，劉建國，戚曉昆)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，病程多呈緩解、復(fù)發(fā)或進(jìn)展。MS患者隨著復(fù)發(fā)與緩解的反復(fù)發(fā)生，神經(jīng)功能缺損癥狀逐漸加重，預(yù)防復(fù)發(fā)顯得尤為重要；而對于因經(jīng)濟(jì)困難等因素?zé)o法堅持β-干擾素治療的復(fù)發(fā)-緩解型MS(relapsing-remittingmultiple sclerosis，RRMS)，如何尋找一種安全、簡易的免疫干預(yù)治療方法，成為RRMS緩解期的臨床治療難點。超長時間口服小劑量糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)是否有助于降低MS發(fā)作頻率、延緩殘障進(jìn)展，是否能避免股骨頭壞死呢?作者回顧1例RRMS患者緩解期堅持口服醋酸潑尼松龍片(25 mg/d)長達(dá)12年，并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1　臨床資料

1.1一般資料 患者，女性，51歲，主因“反復(fù)肢體麻木、力弱19年，右眼視物不清13年，加重10 d”于2015年3月10日入院?；颊哂?996年12月23日感冒后出現(xiàn)雙上肢麻木、右側(cè)肢體力弱，伴右側(cè)胸背部束帶感；頸椎MRI(1996年12月23日)示第4頸椎水平脊髓右側(cè)局限性增粗，呈長T1、長T2異常信號，可見斑片狀強(qiáng)化。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷MS，Kurtzke擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale，EDSS) 6.5分(錐體功能3分、感覺功能3分，輔助行走≤20 m)；予地塞米松30 mg靜脈滴注7 d，EDSS 1分(錐體功能1分)；癥狀緩解后出院，院外口服醋酸潑尼松龍片(30 mg/d，每月遞減2.5 mg/d，1997年底停藥)?；颊?002年2月感冒后突發(fā)頭后枕部、頂部脹痛，右側(cè)肢體力弱，伴右側(cè)胸背部束帶感、右上肢痛性痙攣發(fā)作、右眼視物不清(視力右眼0.3、左眼0.9)、伴飲水嗆咳；頭顱MRI(2002年2月10 日)示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁、皮質(zhì)下多發(fā)點片狀稍長T1、長T2信號；當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷MS，EDSS 6.0分(視覺功能6分、腦干功能2分、錐體功能3分、感覺功能2分，輔助行走≤100m)；予地塞米松30mg靜脈滴注7 d，仍有右眼輕度視物模糊(視力右眼0.8、左眼0.9)，余癥狀緩解，EDSS 1.5分(視覺功能1分、錐體功能1分)?；颊?003年1月醋酸潑尼松龍片減量至20 mg/d，1周后逐漸出現(xiàn)右側(cè)肢體力弱，EDSS 3.5分(視覺功能1分、錐體功能3分)；自行加量至25 mg/d，右側(cè)肢體力弱逐漸緩解(EDSS 1.5分，視覺功能1分、錐體功能1分)，維持25 mg/d 至2015年3月1日。2015年3月1日感冒后再次出現(xiàn)頭后枕部脹痛，伴右側(cè)肢體力弱，伴右眼視物不清?；颊咦园l(fā)病以來體質(zhì)量無明顯減輕或加重，飲食正常，睡眠稍差，小便正常，大便干燥。

既往史、個人史、婚育史、家族史無特殊。

1.2檢查

1.2.1入院查體 患者神志清楚，言語流利，高級皮質(zhì)功能正常；視力右眼0.3、左眼1.0，雙眼視野正常，余顱神經(jīng)查體未見異常；右下肢肌力Ⅴ-級，余肢體肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常；雙側(cè)共濟(jì)運動及深淺感覺正常；雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陽性。EDSS 4.5分(視覺功能3分、錐體系統(tǒng)2分、腦干功能1分、直腸功能1分)。

1.2.2輔助檢查 血清免疫檢驗，IgG 5.25 g/L(正常值7.51～15.6 g/L)、IgA 0.64 g/L(正常值0.82～4.53 g/L)，寡克隆區(qū)帶(oligoclonal bands，OCB)、抗水通道蛋白4抗體、自身免疫抗體、免疫四項、腫瘤標(biāo)志物均為陰性。腦脊液檢驗，紅細(xì)胞數(shù)2×106/L、白細(xì)胞數(shù)0、蛋白565 mg/L(正常值150～450 mg/ L)、OCB陰性、IgG合成指數(shù)1.48(正常值＜0.7)。頭顱MRI(2015年3月12日)示雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)下、半卵圓中心及雙側(cè)腦室旁多發(fā)斑片狀稍長T1、長T2信號(圖1A、圖1D)，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列呈高信號(圖1B)，部分垂直腦室分布(圖1E)、彌散加權(quán)成像呈高信號(圖1C)、未見強(qiáng)化(圖1D)。視神經(jīng)MRI未見明顯異常。首次頸椎MRI示第4頸椎水平脊髓內(nèi)長T1、長T2異常信號，脊髓局限性萎縮，未見強(qiáng)化(圖1F、圖1G)。診斷為RRMS。

結(jié)合患者病史、體征、血清及腦脊液檢查和頭顱、頸椎MRI最終診斷RRMS。

圖1　患者頭顱MRI(2015年3月12日)

1.3治療 患者繼續(xù)口服醋酸潑尼松龍片25 mg/ d(每2個月減5 mg、維持劑量10～15 mg/d)，加用環(huán)磷酰胺(環(huán)磷酰胺注射液靜脈滴注、間隔3 d治療1次，劑量分別為0.2、0.4、0.4 g，后口服50 mg、2/d，2015年6月18日停藥，治療總量11 g)，并以阿司匹林、阿托伐他汀鈣片輔助免疫調(diào)節(jié)，補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀及維生素等神經(jīng)修復(fù)治療。

1.4隨訪 2015年6月25日隨訪:患者口服醋酸潑尼松龍片，單日15 mg/d、雙日20 mg/d，右眼視力較前好轉(zhuǎn)(視力右眼0.7、左眼0.9)，無其他不適癥狀；EDSS 1.5分(視覺功能1分、錐體功能1分、直腸功能1分)。多次隨訪患者服用醋酸潑尼松龍片治療前后EDSS評分見圖2。

圖2　多次隨訪患者服用醋酸潑尼松龍片治療前后EDSS評分

2　討論

MS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病，85%～90%的患者有不同程度的復(fù)發(fā)-緩解。本例存在≥2次臨床發(fā)作(1996年、2002年、2003年、2015年)，有≥2個客觀臨床證據(jù)(首次發(fā)病MRI示第4頸椎水平脊髓內(nèi)長T1、長T2異常信號且呈斑片狀強(qiáng)化，第3次發(fā)作MRI示腦室周圍、近皮質(zhì)、頸髓多發(fā)斑片狀病灶)，腦脊液及血清水通道蛋白4抗體陰性、脊髓MRI病灶僅累及1個脊髓節(jié)段，不符合視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡管患者腦脊液OCB陰性，但是腦脊液IgG合成指數(shù)升高，符合2005年及2010年McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]，屬于復(fù)發(fā)-緩解型。

MS與NMO同屬于神經(jīng)系統(tǒng)免疫介導(dǎo)性炎性脫髓鞘疾病，盡管兩者在臨床、影像學(xué)及免疫病理方面存在自身特點，但在激素和免疫調(diào)節(jié)治療方面存在相近之處。GCs在MS、NMO中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫介導(dǎo)性脫髓鞘疾病急性發(fā)作期治療中應(yīng)用廣泛，RRMS緩解期的長期治療多采用β-干擾素皮下注射或反復(fù)大劑量靜脈甲潑尼龍沖擊治療，但長期皮下注射β-干擾素帶來的諸多不便或價格昂貴，或因反復(fù)大劑量靜脈甲潑尼龍沖擊治療造成的股骨頭壞死，成為目前RRMS的治療難點。NMO在復(fù)發(fā)或進(jìn)展病程中表現(xiàn)出明顯的GCs敏感性和依賴性，其治療管理中也十分重視急性發(fā)作和長期維持治療。歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會聯(lián)盟指南指出[3]，緩解期口服潑尼松劑量遞減為5～15 mg/d易復(fù)發(fā)。Palace等[4]研究發(fā)現(xiàn)，NMO緩解期口服潑尼松龍10～20 mg/d長期維持治療，可有效預(yù)防NMO復(fù)發(fā)，倡導(dǎo)長期維持口服最合適的最小劑量GCs成為預(yù)防NMO復(fù)發(fā)的治療新思路。近年來，海軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科對大量RRMS患者緩解期潑尼松治療效果進(jìn)行觀察，初步統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)55%～70%的RRMS患者均在潑尼松減停后癥狀加重或復(fù)發(fā)。由此，可否將小劑量GCs應(yīng)用于MS緩解期復(fù)發(fā)的預(yù)防，值得神經(jīng)科醫(yī)師進(jìn)一步思考和探索。

本例堅持口服小劑量醋酸潑尼松龍片維持治療長達(dá)12年，對于緩解期復(fù)發(fā)的預(yù)防取得了較好的療效，2003年3月—2015年3月規(guī)律口服醋酸潑尼松龍片(25 mg/d)，臨床癥狀未見進(jìn)一步加重；2015年3月感冒后復(fù)發(fā)，聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后癥狀顯著改善；2015年6月8日環(huán)磷酰胺已減停，繼續(xù)口服醋酸潑尼松龍片(單日15 mg/d、雙日20 mg/d)，查骨密度未見骨質(zhì)疏松，近5年來復(fù)查空腹血糖稍高(波動于7.0～8.5 mmol/L之間)，無其他藥物不良反應(yīng)，治療安全性較好。分析其原因:①長期維持最合適的最小劑量GCs，RRMS緩解期GCs治療應(yīng)重視緩慢逐漸減量，長期維持用藥需要尋找針對患者治療效果最合適的最小劑量[1]。成人每日氫化可的松(即皮質(zhì)醇)分泌量5～25 mg(即每日激素生理需要量)，醋酸潑尼松龍片5 mg與氫化可的松20 mg效價等同，小劑量GCs(以潑尼松為例)是指＜0.5 mg/(kg·d)。本例醋酸潑尼松龍片維持劑量為20～25 mg/d，屬于GCs最合適的最小劑量，神經(jīng)功能缺失無顯著進(jìn)展或加重，安全性較好(EDSS評分見圖2)。②其他免疫輔助療法，他汀類藥物聯(lián)合GCs治療RRMS 3個月以上有助于減少病灶數(shù)量，降低RRMS復(fù)發(fā)率，延緩腦萎縮[5]。本例堅持服用阿托伐他汀(20 mg/d)，近10余年考慮病情無顯著進(jìn)展可能與他汀類藥物的免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)髓鞘再生作用存在一定的相關(guān)性。③年齡、性別相關(guān)性，女性在40歲(2003年以后)后雌激素水平易波動或下調(diào)，易誘發(fā)MS進(jìn)展或復(fù)發(fā)，體外補(bǔ)充小劑量潑尼松可能有助于維持或穩(wěn)定下丘腦-垂體-腎上腺軸的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能，具有調(diào)節(jié)和穩(wěn)定機(jī)體神經(jīng)免疫作用。但是，也有研究認(rèn)為，輔助應(yīng)用小劑量潑尼松(10 mg/d)對于RRMS緩解期復(fù)發(fā)預(yù)防療效不佳[6]。作者認(rèn)為該研究結(jié)果可能與GCs試驗劑量不足有關(guān)。

本例RRMS患者長達(dá)12年的臨床觀察，口服小劑量醋酸潑尼松龍片維持治療對于RRMS緩解期復(fù)發(fā)的預(yù)防有效；2015年3月10日感冒后復(fù)發(fā)入院，短期內(nèi)聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療有效。該方法作為RRMS緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)的治療僅僅是個個案，而對其長期維持治療的有效性及安全性，尚缺乏大樣本隨機(jī)對照研究，有待進(jìn)一步探索。

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Long term oral adm inistration of low-dose glucocorticoids for prevention of multiple sclerosis recurrence:a case report and literature review

HUANG Xin1，2，LIU Jianguo2，QIXiaokun2
(1.The Third Clinical Medical College，Southern Medical University，Guangzhou Guangdong 510515，China；2.Department of Neurology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

[Abstract]Objective To analyze the safety and effectiveness of long-term oral administration of low-dose glucocorticoids therapy onmultiple sclerosis(MS)and provide reference for therapy in remission stage of MS.M ethods A retrospective analysis was performed evaluating one MS patient in our hospital，whowas given oral prednisolone acetate of 25mg/d for 12 years.Clinical characteristics and treatment detailswere analyzed and related literaturewas reviewed and discussed.Results The patient had≥4 times of clinical recurrence(1996，2002，2003，2015)and≥2 objective clinical evidence(periventricular，juxta cortical，and cervical spinal cord)，corresponding to RRMS diagnosis criteria.In remission period after the second attack long-term oral prednisolone acetate of 25mg/d were taken without progression or deterioration(except for recurrence after a cold in 2015).No obvious adverse reaction happened.Conclusion Long term oral administration of lowdose glucocorticoids can be used as a safe and simplemethod for the prevention of recurrence of relapsing-remitting MS recurrence.

[Key words]Multiple sclerosis(MS)；Glucocorticoids；Therapy；Recurrence；Prevention

(收稿日期:2015-12-21 本文編輯:徐海琴)

[通訊作者]戚曉昆，E-mail:bjqxk@sina.com

[基金項目]首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金(2009-2054)；海軍總醫(yī)院歸國人員創(chuàng)新技術(shù)項目(GGCX201205)

doi:10.3969/j.issn.2095-3097.2016.01.010

[中圖分類號]R744.5+1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

[文章編號]2095-3097(2016)01-0038-04